Способ получения производных 1,1л-трихлорэтана

Способ получения производных 1,1л-трихлорэтана

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОПИСАНИЕ 3534I2

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ

Зависимый от патента №

М, Кл. С 07с 103/30

С 07d 49/00

С 07с 87/02

С 07d 29/00

С 07d 95/00

Заявлено 09.1Х.1970 (№ 1482991/23-4) Приоритет 11.IX.1969, № P 1946112.2, ФРГ

Государственный комитет

Совета Министров СССР ло делам изобретений и открытий

УДК 547.233.07(088.8) Опубликовано 29ЛХ.1972. Бюллетень № 29

Дата опубликования описания 29.XI.1973

Авторы изобретения

° «.%.%Ъ

Г (; !

Иностранцы

Вальтер Ост, Клаус Томас и Дитрих Ерхель (Федеративная Республика Германии) Иностранная фирма

«К. Х. Берингер Зон> (Федеративная Республика Германии) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

ПРОИЗВОДНЫХ 1, 1, 1- ТРИХЛОРЭТАНА а) 25

Изобретение относится к способу получения производных 1,1,1-тр ихлорэтана, которые обладают физиологической активностью и могут найти применение в медицине.

Известен способ получения ацилированных

P, P, P-трихлорацетальдегидов аминаля общей формулы

R, — СΠ— NH — СН вЂ” NHR, t

СС1з где R — незамещенный или замещенный атом галогена, циангруппа, алкил, циклоалкил, аралкил, арил, особенно фенил, нафтильная группа, которые могут быть замещены атомом галогена, низшим алкилом или алкоксигруппой;

R> — алкил, арил, алкокси-, арокси, алкиламино-, ариламино или алкил, или арилфосфорил, а также тиофосфорил-, (фосфонил-, фосфинил-) алкилгруппа, заключающийся во взаимодействии N-(а - окси - P, P - трихлорэтил) — ациламида общей формулы

R, — C0 — NH — CH — ОН, 1

СIз где Ri имеет вышеуказанное значение, с алифатическим, циклоалифатпческпм, аралифатическпм или ароматическим изоцианатом общей формулы

0= — C=N — R, где R имеет вышеуказанные значения.

Однако в литературе отсутствуют сведения о способах получения производных 1, 1, 1-трихлорэтана общей формулы

R, — СΠ— NH — СН вЂ” R„ !

CCI3

15 где R> — водород алкил с 1 — 17 атомами уг7 лерода, которые могут быть замещены 1 — 3 атомами галогена; алкенил с 1 — 17 атомами углерода; метоксп- илп этокснрадикал; фенил; 2.4 - дпхлорфеноксиметпльный радикал; я-2,4-дихлорфенокси;

Rg — дизамещенная аминогруппа структуры

iR:

/ — М, R, где R, — алкил; циклогексил, 2-пропинил, 1-метил-2-пропинил, 2-цпанэтнл;

353412 К5 — Х з) В

1в

Где Rg

К, ) т" !

--м Р" р (:.:l

Ii

° ф к) В} л) 35 где n — 2,4 или б, r) И, —,!. Н

СР2 Clh;

Т Т

СЬ C1-12

C .H2 — СН

К!9 — водород, 45

Cl л) К 19,б — — — (ф

l б

0 (К!, С1 метил

2-оксиэтил, 55

Rig — водород, xJIOp;

В5

R4 — алкил с 1 — 4 атомами углерода, аллил, 2-цианэтил;

Rq — алкил с 1 — 4 атомами углерода, который может быть за !ец!с:i оксиили цианогруппой, аллил, 2-пропп- 15 нил, бснзил, IIHBHD! руГ!пя;

R7 — водооод, галогеп, ролан, алкил с

1 — 4 атомами углерода, алкоксирадикал с 1 — 4 атомами углерода, алкилтиорадикал с 1 — 4 атомами 2р углерода, алкилсульфоксирадикал с 1 — 4 атомами углерода, алкилсульфо !иловый радикал с 1 — 4 атомами углерода, COORip,.

Rs — водород, галоген, алкил с 1 — 4 ато- 25 мами углерода, алкокси с 1 — 4 атомами углерода;

R9 — водород, алкил с 1 — 4 атомами углерода, галоген;

К!Π— водород, алкил с 1 — 4 атомами углерода;

Rii — метил или фенил; е) К!2 — водород, алкил с 1 — 3 атомами углерода, нитрогр уппа, бензил, фенил, галоген;

К!г — водород, алкил с 1 — 3 атомами углерода, фенил;

К!4, К!ь К! — водород, алкил с 1 — 3 атомами углерода (одинаковые или различные);

Кд — водород, алкил с 1 — 17 атомами углерода;, КН

- ylO, CA, — с"

1 1г

S О О (! !! !! — С вЂ” SR,„— С вЂ” R„, — С вЂ” OR„

О,R,;; К„ — С вЂ” 11, — (CH,)„— К (n=2m 3), Rг4 Rг6

353412

В о — водород, эквивалент катиона натрия, калия, аммония, цинка, меди (II) и марганца (11);

R2t — водород, алкил с 1 — 10 атомамтт углерода (в случае надооности замещен 1 — 3 атомами галогена), алкенил с 2 — 3 атомами углерода, фенил, 2, 4-дихлорфеноксиметил;

Rn — водород, алкил с 1 — 12 атомами углерода (в случае надобности за- 10 мещен 1 — 3 атомами галогена или метокси), циклогексил, на или диметилформамида, или используя низшие алифатические спирты.

П р им ер 1. К смеси из 1,13 г Х-метилциклогексиламина, 1.2 г трпэтилампна и 25 лт.т тетрагидрофурана, paa tåøtt»aÿ, п:.т капывают раствор 2,5 г N-(1,?,2,2-тетрах.".орэтил) - метакриламида. После размешивания в течение

1 «ас пртт комнатной температуре отсасывают от гидрохлорттда трпэтиламина, фп7bTpBT выпаривают в вакууме, а остающийся жидкий остаток растворяют в гексане. Затем обрабатывают активным углем. фильтруют и упаривают в вакууме. Маслянистый, слабожелтоватый продукт высушивают при 50 С (0,5 лтлт рт. ст.).

Вычислено, %: С 47,7; Н 6.5; N 8,6.

Найдено, %: С 47,5; Н 6,5; М 8,3.

Пример 2. К раствору из 3 г N-фенилпианамида в 50 ттл тетрагидрофурана при комнатной температуре прикапьтлают раствор из 6.7 г амида N- (1, 2, 2. 2 - тетр ахлорэтпл) пивалиновой кислоты, затем, размешттвая, прибавляют 3 г трттэтиламина. После пазмептивания в течение 1 «ас при комнатной температуре отсасывают от выпавптего гидрохлорида триметила тина, фпльтрат лыпариватот л ваку. ме, а по."утлердый остаток тли раза экстрагируют теплым гексаном. Соединение остается в лиде бесцветных крттсталлов: т. пл.

121 †1 С.

П п и т е л 3. К растволу 7.44," N- тетттл-4бломанттлттт а и 4,2 2 тлттэтттла тт ла л 60 лтл тЕтраГтт?OOAVna»a. паа тЕПт»Лая. ПгттКЛ тЫЛаЮт раствол 8 4 г N- (1. 2. 2. 2 - тетттах. орэтттл т

AonvB tttzB л 40 .тт.т тетлаг.т.тлоттт natura. Пос. с оазмешиланпя л те тел1те 2 «ào ллп т<о ат ой

ТЕМПЕ BIVne ОтСаСЬ ЛатОт От ОСадт«»тCГОСя Гттлрохлоои ta твиэтиламила, т1 ттлт.трат льтпалттлают л лак1 уме. а остаток клттстатлттз . от т1астаиваттттем с гек аноiт. Cttno:" »noz"êò пелеклисталлизольтлатот ..тз тетанола: т. пл. 130—

131 С

Пл и т en 4 .2 " N-(1.2.2.2 - тетпахaonэтпл) - бенза т. да naoтлоляют в 50»; тетлат идрот1т пана. Размешттлая. пт и т омнлтной темпелатуле пликапылатот растлол 5 г N-nnottBnntn-3, 4 — дттх тола".илина и 2.6 г тпиэтплаътина в 30 .tt.. тетпаг тдрофуратта. Раз тептивают дальше л течение 1 «ас, затем отдистиллилстот тетрагттд офуплн л вак»уме, а твердый остаток от выпал»валия перекристаллизолыватот из бе. зс 7а. Беспветные крттста7; ы: т. пл. 122 — 124 С.

П р им еn 5. К смеси пз 3,4 г имилазола, 5 г трттэтиламт на и 50 ттл уксусного эФила. пазмептивая. пттикапылатот р аствор 10.5 г

N-(1,2. 2,2 - тетрлхлорэтттл) - формамида л

30 л л уксусного эсЬттра. После ра .метттиваттия в течение ? «ас при комнатно. . темпегатуре

ОтфИЛЬтРОЛЬтватОт OCB t" ЛнтИЙСЯ Гtt IOOX Iontt;I тлиэтиламила. а фпльтпат выпаривают л вакууме. Маслянистыг о таток ênòt<.т лиз лот смешиванием с теплым бензолом. Сыро"; продукт переклисталл»зовьтлают из бензола; т. пл, 101 — 103 С.

Г 1

Ст-;; — ал л ил, ф е лил; 15 т т

Rq> — водород, бензил, фенил (в случае надобности замещен 1 — 2 атомами галогена), аллил, алкил с 1 — 4 атомами углерода;

R 4 — водород, метил, этил;

R>q — метил или этил;

R t; — метил или этил, н)

30 о) Ъ

СН

40 или их солей.

С целью синтеза указанных соединений в соответствии с изобретением описывается способ, согласно которому соединение общей формулы 45

R, — СΠ— NH — СН вЂ” R„, l

СС1, где R„— хлор, бром; 50

Rt, R,èìåþò вышеуказанное значение, подвергают взаимодействию со вторичным амином R2 — Н, где R> .имеет вышеуказанные значения, с последующим выделением целевого продукта известным способом. 55

Реакцию целесообразно проводить в присутствии акцептора кислоты, предпочтительно третичного алифалического амина, наприм" 1 триэтиламина.

Так как вторичный амик R2 — Н обладает 60 большой основностью, то избыток этого амина может служить как акцептор кислоты. 5Келательно реакцию проводить в присутствии растворителя, например ацетона, простого эфира, тетралидрофурана, хлористого метиле- 65

353412

Гидр охлорид. К, раствору из 3,4 г имидазола в 50 мл метилэтилкетона прикапывают раствор 10,5 г N-(1,2,2,2 - тетрахлорэтил) — формамида в 50 лл метилэтилкстона.

Сейчас же образуется кристаллический осадок, который отсасывают и извлекают теплым ацетонитрилом. После высушивания при 40 С получают гидрохлорид,N-((1-формамидо-2,2, 2трихлор) - этил) - имидазола в виде мелкокристаллического, бесцветного, легкорастворимого в воде вещества; т, пл. 210 С (разложение).

Пример 6. К смеси из 3 г бензотриазола, 2,6 г триэтиламина и 25 мл тетрагидрофурана, размешивая, при комнатной температуре прикапывают раствор 6,5 г N-(1,2,2,2-тетрахлорэтил) - хлорацетамида в 25 л л тетрагидрофурана. После перемешивания в течение

2 час .i, »; комнатной температурс отсасывают осадившийся гидрохлорид триэтиламина. а фильтрат упаривают в вакууме. жидкий остаток медленно кристаллизуется. Сырой продукт перекристаллизовывают из изопропанола; т. пл. 195 — 197 С.

Пример 7. К раствору 34,4 г пиперазпна в 2200 л л воды прибавляют 2 и. соляной кислоты до значения рН 4,0 (требуется около

500 л л соляной кислоты). Одновременно, энергично перемешивая, прикапывают раствор 84 г N-(1, 2, 2, 2 - тетрахлорэтил) - формамида в 200 л л ацетона и концентрированный водный раствор 80 г ацетата натрия. Лцетат натрия прибавляют дозами до значения рН 4,0+-0,1. Затем смесь перемешивают в течен ие 15 лшн при комнатной температуре.

После отфильтровывания небольшого количества выпавшего N,N -бис-(1-формамидо - 2,2, 2-трихлорэтил) - пиперазина, охлаждая до

5 С, к раствору прибавляют 200 .чл 20О О-ного раствора едкого натра. Затем прибавляют

200 мл хлористого метилена, отделяют водную фазу и насыщают ее карбонатом калия.

Выделяется бесцветный кристаллический осадок, который отсасывают и перекр исталлизовывают из ацетона. Соединение растворимо в воде; т. пл. 122 — 123 С.

Из основания Х - (1,2,2,2 — тетрахлорэтил)пиперазш|а осторожным выпариванием в вакууме с вычисленным количеством соляной кислоты получают гидрохлорид; т. пл. 182 С (разложение) .

Пример 8. 5,6 г порошкообразного моногидрата моногпдрохлорида N-(2-хлорфенил)пипера"-; па суспендируют в смеси из 50 лл тетраги;.рофуран" и 5,1 г триэтиламипа.

Размешивая, при комнатной температуре прикапывают раствор 5,3 г N-(1,2,2,2 - тетрахлорэтил) - формамида. Смесь размешивают дальше в течение 2 час при комнатной темпера.уре и в течение 1 час при 65 С. Образовавшиися гидрохлорид триэтиламина отсасывают. фильтрат упаривают в вакууме, а остаток кристаллизуют смешиванием с этаполом.

Сырой продукт перекристаллизовывают пз этансла -- воды; т. пл, 153 — 155 С, 5

15 го

25 зо

60 б5

Пример 9. К хорошо размешанной смеси из 3,2 г брома и 40 л1л воды прикапывают раствор из 1,4 г цианида калия и 15 л л воды.

После исчезновения вызванной бромом окраски, к раствору бромциана, размешивая, несколькими небольшими порциями приоавляют

5,2 г N-((1-фоpмaмидо-2,2,2-трихлор) - этпл) пиперазина. Затем прибавляют 2,06 г карбоната натрия и в течение 2 час размешивают при комнатной температуре. Выпавший осадок отсасывают и высушивают при комнатной температуре. Для очищения сырой продукт растворяют в хлороформе; раствор, в случае надобности, фильтруют, после чего каплями прибавляют эфир. Получают бесцветные кристаллы; т. пл. 109 — 110 С.

Пример 10. К раствору 2,6 г N-((1-формамидо-2,2.2-трихлор) -этил) - пиперази *a в

20 мл тетрагидрофурана при 50 С, интенсивно размешивая, прикапывают 0,76 г сероуглерода в 10 мл тетрагидрофурана, а затем 5 л л

2 н. раствора едкого натра. В течение 1 час размешивают прп комнатной температуре, затем при температуре ванны в 40 С тетрагидрофуран отгоняют в вакууме, остаток растирают с изопропиловым эфиром, отсасывают и высушивают IIpH комнатной температуре. Получают дитиокарбамат натрия в виде желтоватых кристаллов.

К раствору 3,6 г натриевой соли в 60 мл этанола, размешивая, прикапывают раствор

0,7 г хлористого пинка в 50 лл этапол». В течечие 30 мик размешивают при комнатной температуре, затем прибавляют 150 л л воды.

Осадок отсасывают, промывают водой и высушивают при 50 С; т. пл. 250 С (разложение) .

Пример 11. К раствору 3,4 г N-формилпиперазина и 6,3 г N- (1, 2, 2,2-тетрахлорэтил)формамида в 75 мл тетрагидрофурана, размешивая, прпкапывают раствор 3,2 г трпэтиламина в 25 мл тетрагидрофурана. B течение

2 час размешивают дальше при комнатной температуре, затем отсасывают образовавшийся гидрохлорид триэтиламина и отгоняют тетрагидрофуран в вакууме. Остающийся сырой продукт перекристаллизовывают из этанола; т. пл. 98 — 101 C.

Пример 12. К раствору 3,9 г N-(1-формамидо-2,2,2-трихлорэтил) -пиперазина в 10 лл тетрагидрофурана прибавляют 1,22 г уксусного ангидрида, затем в течение 2 час нагревают до кипения. Охладившийся раствор наливают на лед, а выпавший при этом полутвердый продукт извлекают пять|о порциями по 15 мл хлористого метплена. Экстракт высушивают H3ä сульфатом натрия и выпаривают. Сырой продукт перекристаллизовь.вают из изопропанола — гексана: т. пл, 149 — 150 С.

Пример 13. 17,2 г пиперазина растворя|от в воде. При помощи 2 н. соляной кислоты в растворе устанавливают значение рН, равное 2,0. Интеноивно размешивая, прпоавляют одновременно 42 г порошкообразного Х-(1, 2, 2, 2 тетрахлорэтил) - формамида небольши353412

9 ..10 ми порциями и концентрированный водный раствор ацетата натрия таким образом, чтобы значение рН составило 2,0+ -0,1. Затем осторожно насыщают раствор карбонатом калия. Выделяющееся масло поглощают в этаноле. После отстаивания в течение 12 час получен небольшой осадок из N,N -бис-((1-формамидо-2, 2, 2-трихлор) -этил)-пипер азина. Отфильтровывают, отдистиллируют этанол в вакууме и перекристаллизовывают полутвердый остаток из этанола — воды; т. пл. 77—

80 С.

Карбаминовая кислота не растворима в разбавленных щелочах.

Пример 14. К раствору из 2,6 г N-((1-формамидо-2,2,2-трихлор)-этил) - пиперазина и

1,1 г триэтиламина в 30 мл метилэтилкетона, размешивая, прикапывают раствор 1,6 г тетрагидрофурфурилового эфира хлормуравьиной кислоты в 20 мл метилэтилкетона. Смесь в течение 10 мин нагревают до кипения, затем охлаждают и вливают в ледяную воду. Выделяющееся масло экстрагируют бензолом, экстракт промывают водой, высушивают при помощи сульфата натрия и выпаривают в вакууме. Маслянистый сырой продукт кристаллизуется при растирании с гексаном; т. пл.

72 — 75 С.

Пример 15. 2,6 г N-((1-формамидо-2,2,2трихлор) -этил)-пиперазина растворяют в 5 мл

2 н. соляной кислоты. Охлаждают до 5 С и прибавляют раствор 0,97 г цианата в 20 мл воды. После размешивания в течение 30 мин, при комнатной температуре начинается образование бесцветного осадка. Смеси дают отстояться в течение 20 час при комнатной температуре, после чего отсасывают, промывают водой и высушивают при температуре ниже

50 С; т. пл. 175 — 176 С.

Пример 16. К раствору 2,6 г N-((1-формамидо-2,2,2-трихлор)-этил) - пиперазина в

10 мл абсолютного тетрагидрофурана прибавляют 0,71 мл метилового изоцианата. Смесь отстаивается в течение 18 час при комнатной температуре, затем отгоняют тетрагидрофуран в вакууме, а твердый остаток перекристаллизовывают из изопропанола — гексана; т. пл. 166 — 167 С (разложение).

Предмет изобретения

Способ получения производных 1,1,1-трихлорэтана общей формулы

R, — СΠ—. NH — СН вЂ” R, I

СС1з где R< — водород, алкил с 1 — 17 атомами углерода, которые могут быть замещены 1 — 3 атомами галогена; алкенил с 1 — 17 атомами углерода; метокси-, этокси-, фенил, 2,4 - дихлорфенокоиметильный радикал, а-2, 4-дихлорфенокси;

R> — дизамещенная аминогруппа структуры а) ;К, — И

R„

Кз — алкил; циклогексил, 2-пропинил, 1-метил-2-пропинил, 2-цианэтил;

R< — алкил с 1 — 4 атомами углерода; где б) 10 R5 — Х

15 р, где Rq

Л9

30 в) 40 где и — 2,4 или 6, 45 ) СНг —,СН

СНг СНг

СНг СНг

СН вЂ” CH

50 д) R11 — N. Π— („

R > — метил или фенил;

Rg — алкил с 1 — 4 атомами углерода, который может быть, замещен оксиили цианогруппой, аллил, 2-пропинил, бензил, цианогр пца.

Rz — водород, галоген, родан, алквд с

1 — 4 атомами углерода, алкоксил с

1 — 4 атомами углерода, алкилтиорадикал с 1 — 4 атомами углерода, алкилсульфоксирадикал с 1 — 4 атомами углерода, алкнлсульфониловый радикал с 1 —.4 .атомами углерода, COOR o, R8 — водород, галоген, алкил с 1 — 4 атомами углерода, алкокси с 1 — 4 атомами углерода;

Rg — водород, алкил с 1 — 4 атомами углерода, галоген;

Rio — водород, алкил с 1 — 4 атомами,.углерода;

353412

R q — водород, алкил с 1 — 3 атомами углерода, нитрогруппа, бензил, фенил, галоген;

R>s — водород, алкил с 1 — 3 атомами углерода, фенил;

5 ж) 10

1114

16

Rи, R>s, R>s — водород, алкил с 1 — 3 атомами 20 углерода (одинаковые или различные); и) 25 н) к) 30

М о) л) -N м) сн-, — М N — Кщ

R

R, — СΠ— NH — СН вЂ” R„, !

СС 1,, 1 Н вЂ” CN, — С, 2-оксиэтил, NH, 55

О О !! !! — С вЂ” RÄ, — С вЂ” OR„, метил; — NO, где R„— хлор, бром, S !! — С вЂ” SR», 60

R

О !! б1 23 ВФ вЂ” С вЂ” И,, — (СН,)„— И (п=2, 3), R„, R„

R» — водород, хлор;

Rqo — водород, эквивалент катиона натрия, калия, аммония, цинка, меди (II) и марганца (11);

R > — водород, алкил с 1 — 10 атомами углерода (в случае надобности замещен 1 — 3 атомами галогена), алкенил с 2 — 3 атомами углерода, фенил, 2, 4-дихлорфеноксиметил;

R — водород, алкил с 1 — 12 атомами углерода (в случае надобности замещен 1 — 3 атомами галогена или метокси), циклогексил, Rzs — водород, бензил, фенил (в случае надобности замещен 1 — 2 атомами галогена), аллил, алкил с 1 — 4 атомами углерода;

R < — водород, метил, этил;

Rgs — метил или этил;

R s — метил или этил, К1, R имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию со вторичным амином общей формулы R — Н с последующим выделением целевого продукта известным способом.