Вивлиотекл ;«д-р карл томе гмбх»l.,... ^'''- • ' ~——"—•"""'(федеративная республика германии),

Вивлиотекл ;«д-р карл томе гмбх»l.,... ^'''- • ' ~——"—•"""'(федеративная республика германии),

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕ Н И Я

К ПАТЕНТУ

357725

Союз Советских

Социалистических

Республик

Зависимый от патента №

Заявлено 05.VI.1970 (№ 1442404/23-4)

Приоритет 10.VI.1969, № P 1929427.0, ФРГ

М. Кл. С 07с 173!02

Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров

СССР

Опубликовано 31.Х.1972. Бюллетень № 33

УДК 547.689.6.07 (088.8) Дата опубликования описания 8.11.1973

Авторы изобретения

Иностранцы

Вольфганг Эберлейн, Иозеф Никкл, Иоахим Хейдер, (Федеративная Республика Германии) и Вальтер Кобингер (Австрия) Иностранная фирма

«Д-р Карл Томе ГмбХ» (Федеративная Республика Германии) Герхард Дамс

Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КАРДЕНОЛИДНЫХ ГЛИКОЗИДОВ

СН

ОORз

В,О

Оя

10 где R — атом водорода или ацильный радикал, заключается в том, что в присутствии основания подвергают внутримолекулярной циклизации стероидный эфир формулы

0 X 0

1 1

СН,-О-С-СН- (0® з . !

В, C-=0

20

Х вЂ” атом фтора или хлора, алкильный 25 илн алкоксильный радикал с 1 — 4 атомами углерода;

Изобретение относится к способу получения карденолидных гликозидов, обладающих биологической активностью. Как сами соединения, так и способ их получения являются новыми.

Предлагаемый способ получения кардснолидных гликозидов формулы где К1 — атом водорода, гидроксильная или ацилоксильпая группа;

А — дигитоксозильный радикал формулы где Х имеет приведенные значения;

R, — атом водорода, ацилоксильная или

357725

СН

OR, ОН 2

65 н гидроксильная группа, защищенная легко отщепляемым защитным радикалом, например триалкилсилильным, тетрагидропиранильным или трихлорэтилкарбонильным;

R3 — низший алкильный радикал;

А — дигитоксозильный радикал формулы где R> — ацильный радикал или другая легко отщепляемая защитная группа, например триалкилсилильная, с выделением целевого продукта в свободном виде или отщеплением защитных групп, или ацилированием известными приемами.

Циклизацию осуществляют в присутствии основания, например алкоголята, гидрида, амида, гидроокиси или карбоната щелочного металла, целесообразно в инертном органическом растворителе, например в диметилгликолевом эфире, при температурах минус

40 — плюс 50 С, предпочтительно 0 — 20 С.

В качестве защиты для гидроксильных групп можно использовать, кроме перечисленных радикалов, все известные защитные радикалы для гидроксильных групп (бензильные, карбобензоксильные, бензоильные и фосфоноацильные). Отщепление защитных ацильных или фосфоноацильных радикалов осуществляют, например, путем гидролиза в слабощелочной или кислой среде, бензильные или карбобензоксильные радикалы отщепляют в результате каталитического гидрирования, а триметилоилильные или тетрагидропиранильные радикалы — при помощи разбавленных кислот, Получаемые соединения ацилируют ангидридами или галогенидами карбоновых кислот.

Стероидные эфиры указанной формулы, которые являются новыми соединениями, получают этерификацией а-кетола формулы где А и R имеют приведенные значения, фосфоновой кислотой формулы

О Х 0

II

gO-e-CH-Р(0Н 4 где Ra и Х имеют указанные значения, 15

25 зо

4

Этерификацию осуществляют в инертном растворителе, например в бензоле, в присутствии обезвоживающего средства, например дициклогексилкарбодиимида, карбонпл- или тионил-N,N -диимидазола, при минус 20— плюс 50 С, предпочтительно при 20 С. Для реакции можно использовать также реакционноспособные производные фосфоновой кислоты предпочтительно в присутствии связывающего кислоту агента, например пиридина или неорганического основания.

Пример 1, А. 22-и-Бутоксидигитоксинтетр а ацет ат.

8 г (8,8 ммоль) 3Р-(0-(3,4-ди-О-ацетил+Рдигитоксозил) - (1,4) - О- (3-О-ацетил+Р-дигитоксозил) - (1,4) - (3-О-ацетил Р-Р-дигитоксозил)3Р, 14р, 21-триокси-20-оксо-5Р-прегнана растворяют в 120 мл абсолютного бензола и, охлаждая льдом, к раствору прибавляют сначала раствор 3,1 г я-диэтилфосфоно-2-и-бутоксиуксусной кислоты (11,5 лтоль) в 10 мл бензола, затем р аствор 2,5 г (12,1 мл оль)

N,N -дициклогексилкарбодиимида в 10 мл бензола. После размешивания в течение 3 — 4 час при комнатной температуре отфильтровывают выпадающую N,N -дициклогексилмочевину и раствор в вакууме сгущают досуха. Получаемая маслянистая пена представляет собой

3Р- (О - (3,4-ди-О - ацетил+Р— дигитоксозил)(1,4)-О-(3-0-ацетил+Р - днгитоксозил) -(1,4)(3-О-ацетил+Р-дигитоксозил) ) -3P, 14Р, 21триокси-21 -(2-диэтилфосфоно - 2 - и-бутоксиацетил) -20-оксо-5Р-прегнан с коэффициентом

Р, 0,3 (силикагель фирмы «клерк, Дармштадт» типа HF, растворитель уксусный эфир — бензол в соотношении 4: 1).

Полученный продукт растворяют в 120 мл диметилгликоля, затем, охлаждая льдом, прибавляют к нему 1,33 г (11,9 ммоль) третбутилата калия. Через 1 час при комнатной температуре реакционный раствор выливаюг в 250 ял разбавленной соляной кислоты, после чего экстрагируют хлороформом. Объединенные экстракты промывают, высушивают и в вакууме сгущают досуха. Для дальнейшей очистки продукт хроматографируют на силикагеле (система бензол — уксусный эфир =

= 19: 10). Выход 3,4 г (38% от теоретического, считая на а-кетол); (а) +51 (в метаноле, с=0,76); коэффициент R; 0,7 (силикагель типа HF фирмы «Мерк, Дармштадт», растворитель уксусный эфир — бензол= 4: 1).

Б. 22-н-Бутоксидигитоксин.

2,8 г (2,78 л л оль) 22-и-бутоксидигитоксинтетраацетата растворяют вместе с 2,3 г карбоната калия (13,2 смоль) в 200 л л метанола, причем прибавляют 5 лл воды, затем размешивают в течение приблизительно 2 час при

50 — 60 С. По окончании реакции раствор разбавляют уксусным эфиром, высушивают

Na SO< и после фильтрации растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают путем хроматографирования на силикагеле (система

357725

5 уксусный эфир — этанол = 20: 1). Выход продукта 2,1 г (90 /о от теоретического); (з(+6,5 (в метаноле, с=1,3); коэффициент R 0,65 (силикагель типа HF фирмы

«Мерк, Дармштадт», растворитель уксусный эфир — этанол = 87: 13) .

Пр им е р 2. 22-Метилдигитоксинтетраацетат.

Аналогично примеру 1А конденсацией 8 г (8,8 ммоль) Зр- (О- (3,4-ди-О-ацетил-)-D-дигитоксозил) - (1,4) -О- (3-О-ацетил-P - D-дигитоксозил) - (1,4) - (3-0 - ацетил+О - дигитоксозил) )Зр, 14Р, 21-триокси-20-оксо-5Р-прегнана и 2,4г (11,4 ммоль) 2-диэтилфосфоно-2-метилуксусной кислоты с 2,5 г (12,1 ммоль) дициклогексилкарбодиимида получают соответствующий а-кетолфосфоноуксусный эфир с коэффициентом R< 0,2 (силикагель типа HF фирмы

«Мерк, Дармштадт», растворитель уксусный эфир — бензол = 4: 1) .

В результате взаимодействия образовавшегося продукта с 1,33 г (11,9 ммоль) третбутилата калия получают 2,6 г (31 /о от теоретического, считая на а-кетол) 22-метилдигитоксинтетраацетата. Очистку проводят путем хроматографирования на силикагеле (система бензол — уксусный эфир = 17: 10); (а) р

+55 (в метаноле, с=1,9); коэффициент

R< 0,65 (силикагель типа HF фирмы «Мерк, Дармштадт», растворитель уксусный эфир— бензол = 4: 1).

22-Метилдигитоксин.

Аналогично примеру 1Б из 2 г (2,11 ммоль)

22-метилдигитоксинтетраацетата омылением

1,74 г (10 ммоль) карбоната калия в 195 мл метанола и 10 мл воды получают 1,2 г (73,5О/о от теоретического) 22-метилдигитоксина. Продукт очищают хроматографированием на силикагеле (система уксусный эфир); (я(" +7,9 (в метаноле, с=l,l); коэффициент Ry 0,65 (силикагель типа HF фирмы

«Мерк, Дармштадт», растворитель уксусный эфир — этанол = 87: 13) .

П р и м ер 3. 22-Метоксидигитоксинтетраацетат, Аналогично примеру 1А конденсацией 8 г (8,8 ммоль) Зр- (0-(3,4-ди-О-ацетил Р-О-дигитоксозил) - (1-+.4) -О- (3-О-ацетил-P-D- дигитоксозил) - (1 4) - (3-О-ацетил - P-D — дигитоксозил) )Зр, 14р, 21-триокси-20-оксо-5Р-прегнана и 2,6г (11,5 ммоль) 2-диэтилфосфоно-2-метоксиуксусной кислоты с 2,6 г (12,1 ммоль) дициклогексилкарбодиимида получают соответствующий а-кетолфосфоноуксусный эфир с коэффициентом Ry 03 (силикагель типа HF фирмы «Мерк, Дармштадт», растворитель уксусный эфир — бензол = 4: 1).

В результате взаимодействия синтезированного продукта с 1,33 г (11,9 ммоль) третбутилата калия получают 2,2 г (26О/о от теоретического, считая на а-кетол) 22-метоксидигитоксинтетраацетата. Вещество очищают пу25

6 тем хроматографирования на силикагеле (система бензол — уксусный эфир = 17: 10);

f ) +54 (в метаноле, с=1,7); коэффициент R 0,7 (силикагель типа HF фирмы

«Мерк, Дармштадт», растворитель уксусный эфир — бензол = 4: 1).

22-Метоксидигитоксин.

Аналогично примеру 1Б из 1,5г (1,56 ммоль)

22-метилдигитоксинтетраацетата омылением

1,29 г (7,4 ммоль) карбоната калия в 145 мл метанола и 5 мл воды получают 1,0 г (81 /о от теоретического) 22-метоксидигитоксина.

Продукт очищают хроматографически на силика геле (система уксусны и эфир — этанол =20: 1); (а) 9,8 (в метаноле, с=1,2); коэффициент R 0,65 (силикагель типа HF фирмы «Мерк, Дармштадт», растворитель уксусный эфир — этанол = 87: 13).

Пример 4. 22-Этоксидигитоксинтетраацетат.

Аналогично примеру 1А конденсацией 8 г (8,8 ммоль) ЗР- (О- (3,4-ди-О-ацетил-(-D-дигитоксозил) - (1 4) -О- (3-0 -ацетил+О-дигитоксозил) - (1 — 4) - (3-О-ацетил - P- D-дигитоксозил) ) -3P, 14р, 21-триокси-20-оксо-5(1-прегнана и 2,75 г (11,5 ммоль) 2-диэтилфосфоно-2этоксиуксусной кислоты с 2,5 г (12,1 ммоль) дициклогексилкарбодиимида получают соответствующий а-кетолфосфоноуксусный эфир с коэффициентом R 0,25 (силикагель типа HF фирмы «Мерк, Дармштадт», растворитель уксусный эфир — бензол = 4: 1).

В результате взаимодействия этого продукта с 1,33 г (11,9 ммоль) трет-бутилата калия получают 2,9 г (34 /о от теоретического, считая на а-кетол) 22-этоксидигитоксинтетраацетата. Очистку осуществляют путем хроматографирования на колонне при помощи силикагеля (система бензол — уксусный эфир =

=18: 10); (а) о +54 (в метаноле, с=l,l); коэффициент Ry 0,7 (силикагель типа HF фирмы «Мерк, Дармштадт», растворитель уксусный эфир — бензол = 4: 1).

22-Этоксидигитоксин.

Аналогично примеру 1Б из 2,3г (2,35 ммоль)

22-этоксидигитоксинтетраацетата омылением

1,93 г (11,1 ммоль) карбоната калия в водном метаноле получают 1,8 г (94О/о от теоретического) 22-этоксидигитоксина. Очистку осуществляют хроматографически на силикагеле (система уксусный эфир — этанол =

= 20: 1). Выход продукта 1,8 г (94O/p от теоретического); (а) +8,2 (в метаноле, с=0,7); коэффициент R 0,65 (силикагель типа HF фирмы «Мерк, Дармштадт», растворитель уксусный эфир — этанол = 87: 13).

Пример 5. 22-Метоксидигоксинпентаацетат.

Аналогично примеру 1А конденсацией 10 г (10,3 ммоль) 3(1- (О- (3,4-ди-О-ацетил+Р-дигитоксозил) - (1-+4) -О- (З-О - ацетил Р-О-дигит357725

7 оксозил) - (1 4) - (3-О-ацетил - P-D- дигитоксооксозил) - (1 — -4) - (3-О-ацетил P - D-дигитоксооксо-5Р-прегнана и 5,4 г (24 лмоль) 2-диэтилфосфоно-2-метоксиуксусной кислоты с 5,0 г (24 смоль) дициклогексилкарбодиимида получают соответствующий а-кетолфосфоноуксусный эфир с коэффициентом R1 0,15 (силикагель типа HF фирмы «Мерк, Дармштадт», растворитель уксусный эфир — бензол = 4: 1).

В результате взаимодействия образовавшегося продукта с 2,74 г (24 ммоль) третбутилата калия получают 1,85 г (17,6О/о от теоретического, считая на а-кетол) 22-метоксидигоксинпентаацетата. Продукт очищают хроматографически на колонне при помощи силикагеля (система бензол — уксусный эфир = 2: 1); (а) +63 (силикагель типа

HF фирмы «Мерк, Дармштадт», растворитель уксусный эфир — бензол = 4: 1).

22-Метоксидигоксин.

Аналогично примеру 1Б из 1,0 г (0,98ммоль)

22-метоксидигоксинпентаацетата омылением

600 мг (3,4 ммоль) карбоната калия в 100 мл водного метанола получают 680 лг (75,5 /о от теоретического) 22-метоксидигоксина. Продукт очищают хроматографически на силикагеле (система уксусный эфир — этанол = 4: 1);

Ц +17 (в метаноле, c=0,7); коэффициент Ry 0,55 (силикагель типа HF «Мерк, Дармштадт», растворитель уксусный эфир— этанол = 87: 13).

Пример 6. 22-Этоксидигоксинпентаацетат.

Аналогично примеру 1А конденсацией 9,67г (10 ммоль) 3Р-,(0- (3,4-ди-О-ацетил+Р-дигитоксозил) - (1 — 4) -О- (3-О-ацетил -P-D-дигито ксозил) - (1-+4) - (3-0- ацетил р-Р - дигитоксозил) )3р, 12р, 14р, 21-тетраокси-12Р-ацетил-20-оксо5р-прегнана и 3,12 г (13 мл оль) 2-диэтилфосфоно-2-этоксиуксусной кислоты с 2,9 г (14 смоль) дициклогексилкарбодиимида получают соответствующий а-кетолфосфоноуксусный эфир с коэффициентом Rf 0,25 (силикагель типа HF фирмы «Мерк, Дармштадт», растворитель уксусный эфир — бензол = 4: 1).

В результате взаимодействия этого продукта с 1,5 г (13,4 ммоль) трет-бутилата калия получают 2,5 г (24 /о от теоретического, считая на а-кетол) 22-этоксидигоксинпентаацетата. Продукт очищают хроматографически на колонне при помощи силикагеля (система бензол — уксусный эфир = 16: 10); (а) D

+ 75 (в метаноле, с=2,4); коэффициент

Ry 0,6 (силикагель типа HF фирмы «Мерк, Дармштадт», растворитель уксусный эфир— бензол = 4: 1).

22-Этоксидигоксин.

Аналогично примеру 1Б из 1,0 г (1 ммоль)

22-этоксидигоксинпентаацетата омылением

1,0 г (5,7 л л оль) карбоната калия в 100 л л водного метанола получают 800 мг (97 /о ог

Z0

Зо

8 теоретического) 22-этоксидигоксина. Продукт очищают хроматогр афически на силикагеле (система уксусный эфир — этанол = 5: 1); (я) + 15 (в метаноле, с=1,1); коэффициент Ry 0,6 (силикагель типа HF фирмы

«Мерк, Дармштадт», растворитель уксусный эфир — этанол = 87: 13) .

Пример 7. 22-и-Бутоксидигоксинпентаацетат.

Аналогично примеру 1А конденсацией 9,67г (10 ммоль) 3 -(0-(3,4-ди-О-ацетил+Р-дигитоксозил) - (1 — «-4) -О- (3-О-ацетил- f>-D-дигитоксозил) - (1 — «-4) - (3-О-ацетил-р - Р - дигитоксозил) )3Р, 12Р, 14р, 21-тетраокси-12р-ацетил-20-оксо5Р-прегнана и 3,5 г (13 ммоль) 2-диэтилфосфоно-2-и-бутоксиуксусной кислоты с 2,9 г (14 лмоль) дициклогексилкарбодиимида получают соответствующий к-кетолфосфоноуксусный эфир с коэффициентом R< 0,2 (силикагель типа HF фирмы «Мерк, Дармштадт», растворитель уксусный эфир — бензол =

=4:1).

В результате взаимодействия синтезированного продукта с 1,5 г (13,4 ммоль) третбутилата калия получают 3,1 г (29 /О от теоретического, считая на а-кетол) 22-н-бутоксидигоксинпентаацетата. Вещество очищают хроматографически на колонне при помощи силикагеля (система бензол — уксусный эфир = 2: 1); (m) n +71 (в метаноле, с=

=1,29); коэффициент R 0,6 (силикагель типа

HF фирмы «Мерк, Дармштадт», растворитель уксусный эфир — бензол = 4: 1).

22-н-Бутоксидигоксин.

Аналогично примеру 1Б из 1,56 г (1 лмоль)

22-и-бутоксидигоксинпентаацетата омылением

1,0 г (5,75 млоль) карбоната калия в 100 мл водного метанола получают 550 мг (65О/ц от теоретического) 22-н-бутоксидигоксина. Продукт очищают хроматографированием на силикагеле (система уксусный эфир — этанол =

25: 1); (а)" +12,8 (в метаноле, с= 1); коэффициент R 0,65 (силикагель типа HF фирмы «Мерк, Дармштадт», растворитель уксусный эфир — этанол = 87: 13).

Пример 8. 22-Метилдигоксинпентаацетат.

Аналогично примеру 1А конденсацией 9,67г (10 лмоль) 3Р- (О- (3,4-ди-О-ацетил-P-D-дигитоксозил) - (1 — -4) -О- (3-О-ацетил р-Р- дигитоксозил) - (1 — -4) - (3-О-ацетил — р-D - дигитоксозил))3р, 12Р, 14р, 21-тетраокси-12Р-ацетил-20-оксо5р-прегнана и 2 73 г (13 ммоль) 2-диэтилфосфоно-2-метилуксусной кислоты с 2,9 г (14 ммоль) дициклогексилкарбодиимида получают соответствующий а-кетолфосфоноуксусный эфир с коэффициентом Ry 0,25 (силикагель типа HF фирмы «Мерк, Дармштадт», растворитель уксусный эфир — бензол=4: 1).

В результате взаимодействия этого продукта с 1,5 г (13,4 ямоль) трет-бутилата калия получают 3 г (ЗОО/о от теоретического, считая на а-кетол) 22-метилдигоксинпентаацетата.

Очистку осуществляют хроматографически на

357725

25 зо бо б5

9 колонне при помощи силикагеля (система бензол — уксусный эфир = 2: 1); (а) „о +69 (в метаноле, с=1,7); коэффициент Ry 0,6 (силикагель типа HF фирмы «Мерк, Дармштадт», растворитель уксусный эфир — бензол = 4: 1).

22-Метилдигоксин.

Аналогично примеру 1Б из 1,0 г (1 ммоль)

22-метилдигоксинпентаацетата омылением

1,0 г (5,75 ммоль) карбоната калия в 100 мл водного метанола получают 500 мг (63 /р от теоретического) 22-метилдигоксина. Продукт очищают хроматографически на колонне при помощи силикагеля (система уксусный эфир — этанол = 25: 1); (а)2О -, -10 (в»етаноле, с=0,4); коэффициснт Rj 0,6 (силикагель типа HF фирмы «Мерк, Дармштадт», растворитель уксусный эфир — этанол =

= 87: 13).

Пример 9. 22-Фтордигитоксинтетраацетат.

Аналогично примеру 1А конденсацией 11 г (12,1 ммоль) Зр- (О- (3,4-ди-О-ацетил-)-D-дигитоксозил) - (1-+4) -О- (3-0 - ацетил р-О-дигитоксозил)-(1-+4)-(3- О-ацетил р- D- дигитоксозил) ) -Зр, 14Р, 21-триокси-20-оксо-5Р-прегнана и 3,4 г (15,8 ммоль) 2-диэтилфосфоно-2-фторуксусной кислоты с 3,45 г (16,7 ммоль) дициклогексилкарбодиимида получают 13 г (97 /о от теоретического) соответствующего а-кетолфосфоноуксусного эфира с коэффициентом Ру 0,35 (силикагель типа HF фирмы

«Мерк, Дармштадт», растворитель уксусный эфир — бензол = 4: 1).

В результате взаимодействия синтезированного продукта (14 г, 12,7 ммоль) с 1,80 г (16,0 ммоль) трет-бутилата калия получают

5,1 г (42,5О/о от теоретического) 22-фтордигитоксинтетраацетата. Очищают вещество путем хроматографирования на силикагеле (система бензол — уксусный эфир = 2: 1); (а)" +60 (в метаноле, с=1,8); коэффициент R 0,70 (силикагель типа HF фирмы «Мерк, Дармштадт», растворитель уксусный эфир — бензол = 4: 1) . 22-Фтор-дигитоксин.

Аналогично примеру 1Б из 3,5 г (3,7 ммоль)

22-фтор-дигитоксинтетраацетата омылением

50 мл полунасыщенного аммиаком абсолютного метанола получают 1,2 г (42 /о от теоретического) 22-фтордигитоксина. Очистку осуществляют хроматографированием на силикагеле (система уксусный эфир — бензол = 4: 1); т. пл, 237 — 239 С (разложение из уксусного эфира); (ag +18 (в метаноле, c=0,4); коэффициент Ry 0,60 (силикагель типа НГ фирмы «Мерк, Дар мштадт», р астворитель уксусный эфир — этанол = 87: 13).

Пример 10. 22-Фтордигоксинпентаацетат.

Аналогично примеру 1А конденсацией 11,7 г (12,1 ммоль) ЗР- (О- (3,4-ди-О-ацетил+Р-дигитоксозил) - (1-э-4) -О- (3-0 - ацетил р-О-дигитоксозил) - (1 — э4) - (3-0 - ацетил - P-D-дигитоксо5

1О

2О

4О

10 зил))-ЗР, 12р, 14р, 21-тетраокси-12Р-ацетил-20оксо-5р-прегнана и 3,4 г (15,8 ммоль) 2-диэтилфосфоно-2-фторуксусной кислоты с 3,45 г (16,7 ммоль) дициклогексилкарбодиимида получают 12 г (85О/о от теоретического) соответствующего а-кетолфосфоноуксусного эфира с коэффициентом R 0,20 (силикагель типа HF фирмы «Мерк, Дармштадт», растворитель уксусный эфир — бензол = 4: 1).

В результате взаимодействия этого продукта (14 г, 12 ммоль) с 1,8 г (16 ммоль) третбутилата калия получают 3,5 г (29О/о от теоретического) 22 - фтордигоксинпентаацетата.

Очистку осуществляют хроматографичсски на силикагеле (система бензол — уксусный эфир = 2: 1); (а) р + 74 (в метаноле, с=l,l); коэффициент Р; 0,30 (силикагель типа HF фирмы «Мерк, Дармштадт», растворитель уксусный эфир — бензол = 1: 1).

22-Фтордигоксин.

Аналогично примеру 1Б из 3,0 г (3 ммоль)

22-фтордигоксинпентаацетата и 50 мл полунасыщенного аммиаком метанола получают

1,5 г (63 /о от теоретического) 22-фтордигоксина. Продукт очищают хроматографически на силикагеле (система уксусный эфир — бензол = 6: 1); (а) о +23 (в метаноле, с=0,4); коэффициент Ry 0 55 (силикагель) типа HF фирмы «Мерк, Дармштадт», растворитель уксусный эфир — этанол = 87: 13).

Пример 11. 22-Хлордигоксинпентаацетат.

Аналогично примеру 1А конденсацией 11,4 г (11,8 ммоль) Зр- (О- (3,4-ди-О-ацетил-P-D-дигитоксозил) - (1 +4) -О- (3-О-ацетил - р-D- дигитоксозил) - (1 — 4) - (3-0 - ацетил - P-D-дигитоксозил)1-3р, 12Р, 14Р, 21-тетраокси-12Р-ацетил20-оксо-5Р-прегнана и 4 г (17,3 ммоль) 2-диэтилфосфоно-2-хлоруксусной кислоты с 3,82 г (18,5 ммоль) дициклогексилкарбодиимида получают 12,6 г (91 /о от теоретического) соответствующего а-кетолфосфоноуксусного эфира с коэффициентом Ri 0,20 (силикагель типа HF фирмы «Мерк, Дармштадт», растворитель уксусный эфир — бензол = 4: 1) .

В результате взаимодействия полученного таким образом продукта (15 г, 12,7 ммоль) с 2,0 г (17,8 ммоль) трет-бутилата калия синтезируют 3,0 г (23 /о от теоретического) 22хлордигоксиппента ацстата. Очистку осуществляют хроматографически на силикагеле (система бензол — уксусный эфир = 2: 1); (J 0 +53 (в метаноле, с=1,0); коэффициент R< 0,30 (силикагель типа HF фирмы

«Мерк, Дармштадт», растворитель уксусный эфир — бензол = 1: 1) .

Пример 12. 22-к-Бутилдигоксинпентаацетат.

Аналогично примеру 1А конденсацией 7,4 г (7,65 ммоль) ЗР- (О- (3,4-ди-О-ацетил+д-дигитоксозил) - (1 — э4) -О- (3-О-ацетил-P- D - дигитоксозил) - (1-+4) - (3-О-ацетил - P -0- дигитоксозил) ) -Зр, 12Р, 14р, 21-тетраокси-12Р-ацетил-20357725

11 оксо-5Р-прегнана и 2,52 г (10 ммоль) 2-диэтилфосфоно-2-н-бутилуксусной кислоты с

2,27 г (11 ммоль) дициклогексилкарбодиимида получают 8,5 г (92,5 /о от теоретического) соответствующего а-кетолфосфоноуксусного эфира с коэффициентом Ry 0,10 (силикагель типа HF фирмы «Мерк, Дармштадт», растворитель уксусный эфир — бензол = 4: 1).

В результате взаимодействия полученного таким образом продукта (9 г, 7,5 л л оль) с 1,15 г (10,2 м яоль) трег-бутилата калия синтезируют 1,2 г (15 /о от теоретического)

22-н-бутилдигоксинпентаацетата, Очистку осуществляют хроматографически на силикагеле (система бензол — уксусный эфир = 2: 1); (х), +57 (в метаноле, с=1,3); коэффициент Ry 0,35 (силикагель типа HF фирмы

«Мерк, Дармштадт», растворитель бензол— уксусный эфир = 1: 1) .

22-н-Бутилдигоксин.

Аналогично примеру 1Б из 0,65 г (0,62 ммоль) 22-н-бутилдигоксинпентаацетата омылением 0,62 г (3,56 ммоль) карбоната калия в 50 мл метанола и 2 мл воды получают 520 мг (98 /о от теоретического) 22-нбутилдигоксина. Продукт очищают хроматографически на силикагеле (система уксусный эфир — этанол = 20: 1); (а)ф +5,4 (в метаноле, с=0,5); коэффициент R 0,55 (силикагель типа HF фирмы «Мерк, Дармштадт», растворитель уксусный эфир — этанол =

= 87: 13).

Пример 13. 22-н-Бутилдигитоксинпентаацетат.

Аналогично примеру 1А конденсацией 6,95г (7,65 ммоль) 3Р- (О- (3,4-ди-О-ацетил-(-D-дигитоксозил) - (1 — 4) -О- (3-О-ацетил - P- 0-дигитоксозил) - (1 4) - (3-О-ацетил - р-D-дигитоксозил) ) -3P, 14р, 21-тригидрокси-20-оксо-5Рпрегнана и 2,52 г (10 ммоль) 2-диэтилфосфоно-2-н-бутилуксусной кислоты с 2,27 г (11 ммоль) дициклогексилкарбодиимида получают 8 г (91,5 /о от теоретического) соотвегствующего а-кетолфосфоноуксусного эфира с коэффициентом Rg 0 15 (силикагель типа HF фирмы «Мерк, Дармштадт», растворитель уксусный эфир — бензол = 4: 1) .

В результате взаимодействия полученного таким образом продукта (8,8 г, 7,8 ммоль) с 1,15 г (10,2 ммоль) трет-бутилата калия синтезируют 1,1 г (i14,5 /о от теоретического) 22-нбутилдигитоксинпентаацетата. Очистку осуществляют хроматографически на силикагеле (система бензол — уксусный эфир = 2: 1);

) P + 50 (в метаноле, с = 0,7); коэффициент Ry 0,40 (силикагель типа HF фирмы

«Мерк, Дармштадт», растворитель уксусный эфир — бензол = 1: 1).

22-н-Бутилдигитоксин.

Аналогично примеру 1Б из 0,55 г (0,557 ммоль) 22-н-бутилдигитоксинпентаацетата омылением 0,45 г (2,58 ммоль) карбона10

Зо

12 та калия в 50 мл метанола и 2 мл воды получают 400 мг (88О/о от теоретического) 22-ибутилдигитоксина. Продукт очищают хроматографически на силикагеле (система уксусный эфир — этанол = 20: 1); (а) ро +9,2 (в метаноле, с=0,7); коэффициент R 0,60 (силикагель типа HF фирмы «Мерк, Дармштадт», растворитель уксусный эфир — бензол = 1: 1).

Пример 14. 22-Метилдигитоксинтетраацетат, 0,2 г (0,25 ммоль) 22-метилдигитоксина в смеси 20 мл пиридина и 20 мл уксусного ангидрида оставляют стоять в течение четырех дней при комнатной температуре. По окончании реакции образовавшийся тетраацетат осаждают прибавлением ледяной воды. Полученный осадок растворяют в уксусном эфире и встряхиванием экстрагируют по два раза сначала 5 /о -ным раствором ИаНСОз, затем водой. Раствор высушивают над Na S04 и в вакууме сгущают досуха. В результате хроматографической очистки на силикагеле получают 0,23 г (95 /о от теоретического) 22-метилдигитоксинтетраацетата с коэффициентом R

0,66 (силикагель типа HF фирмы «Мерк, Дармштадт», растворитель уксусный эфир— бензол = 4: 1); (а) о +55 (в метаноле, с=1,9).

Пример 15. 22-Фтордигитоксинтетратрихловэтилкарбонат, Аналогично примеру 1А конденсацией 1,8 г (1,118 ммоль) Зр ((3,4-ди-О-трихлорэтоксикарбонил - P - D - дигитоксозил) -(1-+4)-0-(3-0трихлорэтоксикарбонил - Р-D - дигитоксозил) (1 — э4) -О- (3-0- трихлорэтоксикарбонил-P-D-дигптоксозил) ) -14Р, 21-диокси-5Р-прегнач-20-она и 0,314 г (1,46 ммоль) 2-диэтилфосфоно-2фторуксусной кислоты с 0,32 г (1,545 ммоль) дициклогексилкарбодиимида получают 2,16 г сырого продукта — соответствующего а-кстолфосфоноуксусного эфира с коэффициентом

R 0,65 (силикагель типа HF фирмы «Мерк, Дармштадт», растворитель уксусный эфир).

В результате взаимодействия полученного таким образом продукта с 0,166 г (1,47 ммоль) трет-бутилата калия синтезируют 0,6 г (32,5% от теоретического) указанного соединения, коэффициент Ry 0,75 (силикагель типа HF фирмы «Мерк, Дармштадт», растворитель уксусный эфир) .

22-Фтордигитоксин.

0,6 г (0,363 ммоль) 22-фтордигитоксинтетратрихлорэтилкарбоната растворяют в 10 мл ледяной уксусной кислоты и в присутствии

0,5 г цинкового порошка сильно встряхивают в течение 90 ман. Затем смесь отфильтровывают, разбавляют водой и экстрагируют реакционный раствор несколько раз уксусным эфиром. Объединенные экстракты промывают ненасыщенным раствором гидрокарбоната натрия и водой и после сушки сульфатом натрия сгущают досуха в вакууме. После очистки на силикагеле получают 0,21 г (75,1О/о от тео357725

13 ретического) 22-фтордигитоксина, который идентичен получаемому по примеру 9Б продукту.

10 где R>— атом водорода, гидроксильная или ацилоксильная группа; атом фтора или хлора, алкильный или алкоксильный радикал с 1 — 4 атомами углерода; дигитоксозильный радикал формулы

Х—

СН

О

ОН,, ОВ

0 л О

СН,— Î-С-СН-P(OR,),, R, C=o

В результате взаимодействия полученного таким образом продукта с 1,07 г (9,5 мл оль) трет-бутилата калия образуется после хроматографической очистки на силикагеле 2,59 г (31% от теоретического) указанного соединения, коэффициент R 0,6 (силикагель типа HI. фирмы «Мсрк, Дармштадт», растворитсль уксусный эфир — бснзол = 4; 1).

А

СН

0OR

R О

oa.

0R

Предмет изобретения где R2 — ацильный радикал или другая, легко

1. Способ получения карденолидных глико- отщепляемая защитная группа, например тризидов формулы 55 алкилсилильная, в присутствии основания

Пример 16. 22-Фтордигоксинпентатетрагидропиранилэфир.

Аналогично примеру 1А конденсацией 8 г (6,9 мноль) 3P- ((3,4-ди-О-тетр агидр опиранилP-D-дигитоксозил) - (1-+4) -О- (3-0 - тетрагидропир анил+О-дигитоксозил) - (1 — +4) -О- (3-0- тетрагидропиранил-13-.о-дигитоксозил)1 - 12р-тетрагидропир анилокси-14Р, 21-диокси-5Р-прегнана-20-она и 1,92 г (8,96 млоль) фторфосфоноуксусной кислоты с 1,96 г (9,53 ммоль) дициклогексилкарбодиимида получают 9,3 г сырого продукта — соответствующего а-кетолфосфоноуксусного эфира с коэффициентом

Ry 0,5 (силикагель типа HF фирмы «Мерк, Дармштадт», растворитель уксусный эфир— бензол =- 4: 1).

Пример 17. 22-Фтордигоксинпентатриметилсилилэфир.

Аналогично примеру 1А конденсацией 8 г (7,17 ил1оль) 3Р- (О- (3,4-ди-О-триметилсилил(И-дигптоксозил) - (1-+4) -О - (3-О-триметилсилил-13-D-дигитоксозил) - (1-+4) -О- (3-О-триметилсилил+П-дигитоксозил) 1-14Р, 21-диокси5Р-прегнан-20-она и 2,0 г (9,33 ммоль) 2-дпэтилфосфоно-2-фторуксусной кислоты с 2,04 г (9,9 м,ноль) дициклогексилкарбодиимпда получают 9,4 г сырого продукта — соответствующего а-кетолфосфоноуксусного эфира с коэффициентом R 0,2 (силикагель типа HF фирмы

«Мерк, Дармштадт», растворитель уксусный эфир — бензол = 4: 1) .

22-Фтордигоксин.

2,36 г 22-фтордигоксинпентатриметилсилилэфира растворяют в 10 мл метанола, затем прибавляют 10 л л буферного раствора (значение рН 2,0, Цитризол фирмы «Мерк») и смеси дают отстояться в течение 60 иин. Затем смесь сгущают в вакууме, растворяют уксусным эфиром и промывают сначала раствором NaHCOq, затем водой несколько раз, после сушки над Na SO. сгущают досуха. Получают 1,31 г (80,5% от теоретического)

22-фтордигитоксина, который идентичен получаемому согласно примеру 9Б продукту. где Rq — атом водорода или ацильный радикал, отличаюаушся тем, что стероидный эфир фор30 му чы где Х имеет указанные значения;

45 Ri — атом водорода, ацилоксильная группа или гидроксильная группа, защищенная легко отщепляемым защитным радикалом, например триалкилсилильным;

50 R3 — низший алкильный радикал;

Л вЂ” дигитоксозильный радикал формулы

357725

1б

Составитель В. Пастухова

Редактор О. Кузнецова Техред 3. Тараненко Корректоры: Е. Сапунова, А. Васильева и Г. Запорожец

Заказ 125/8 Изд. № 1850 Тираж 406 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делаз1 изобретений п открытий прн Совете Министров СССР

Москва, 7К-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 подвергают внутримолекулярной циклизации с выделением целевого продукта в свободном виде или отщеплением защитных групп, или ацилированием известными приемами.

2, Способ по п. 1, отличающийся тем, чго реакцию внутримолекулярной циклизации проводят в среде органического растворителя при минус 40 — плюс 50 .