Патент ссср 359803
Патент 359803
Классы МПК
Патент ссср 359803
Иллюстрации
Реферат
:АНИE
ИЗОБРЕТЕН ИЯ
К ПАТЕНТУ
359803
Союз Советских
Соиивлисти ISGKHx
Республик
Зависимый от патента №вЂ”
Заявлено 22.Х1.1968 (№ 1284572/1420001/23-4)
Приоритет 24.XI.1967, № 16529/67, Швейцария
Опубликовано 21.Х1.1972, Бюллетень № 35
М. Кл. С 07с 49/62
Комитет по делам кзобретеиий и открытий лри Совете й1иииотров
СССР
УД К 547,567.8.07 (088.8) Дата опубликования описания 29 1.1973
Авторы изобретения
Иностранцы
Ганс Бикель (Швейцария) и
Вильгельм Кумп (Австрия) Иностранные фирмы
«Циба Гейги А.Г.» (Швейцария) «Лептит» (Италия) Заявители
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-ЗАМЕЩЕННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ
25-ДЕЗАЦЕТИЛРИ ФАМИ ЦИ НА SV
Изобретение относится к способам получения новых физиологически активных производных антибиотиков рифамиц инов.
Известен способ получения 3-замещенных производных рифамицина SV, основанный на реакции обмена 3-формилрифамиц ина SV с некоторыми щелочными агентами, например аммиаком, аминами и т. д.
Предлагаемый способ получения 3-замещенных производных 25-дезацетилрифамицина
SV, основанный на реакции обмена 25-дезацетил-3-формилрифамицина SV или его Шиффова основания или хинона с такими агентами, как аммиак, амины, гидроксиламин, гидразин и т. д., позволяет получить новые, не описанные в литературе соединения, ооладающие физиологической активностью.
Предложен способ получения 3-замешенных производных 25-дезацетилрифамицина SV, заключающийся в том, что 25-дезацетил-3-формилрифамиц ин SV или его Шиффово основание с алифатическим амином или соответствующий хинон B Boäÿò во взаимодействие с щелочными агентами, преимущественно, аммиаком, амином, гидроксила мином, О-замещенным гидроксиламином, гидразином или N-замещенпым гидразином в тетрагидрофуране и целевой продукт выделяют в виде основания или переводят в соответствующие соли известными приемами.
Пример 1. Растворяют 6,17 г 25-дезацетил-3-формилрифамицина SV в 50 лл тетрагидрофурана и охлаждают примерно до 5 С.
К раствору прибавляют 0,9,ил свежеперегнанного анилина в 10 мл тетрагидрофурана. Пос1р ле прибавления перемешивают смесь в течение
3 час при комнатной температуре. После этого упаривают раствор до маленького объема в вакууме и разбавляют примерно 50 лл метанола, образуется кристаллический осадок.
15 Кристаллы отсасывают на нутче,промывают метанолом и сушат. Они представляют собой
25-дезацетил-3 - фенилиминометилрифамицин
SV с т. пл. 172 С (c разложением).
Пример 2. Суопендируют 52 г 25-дезаце2р тил-3-формилрифамиц ина SV в 220 мл тетрагидрофурана и охлаждают суспензию примерно до 0 — 5 С. Прибавляют 8 г N-аминоморфолина в 10 ял тетрагидрофурана и перемешивают в течение 10 мин. Испаряют в вакууме до2S суха и перекристаллизовывают остаток из метанола. Получают таким образом 25-дезаце359803
Предмет изобретения
Составитель Л. Голубовская
Техред 3. Тараненко
Корректоры; А. Васильева и Г. Запорожец
Редактор Е, Хорина
Заказ б3/19 Изд. № 1788 Тираж 40б Подписное
ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР
Москва, )К-35, Раушская наб., д. 4/5
Типография, пр. Сапунова, 2
3 тил-3-морфолиноиминометилрифамицин SV c т. пл. 183 — 188 С.
Пример 3. Суспендируют 2,1 г 25-дезацетил-3-формилрифамицина SV в 40 мл тетрагидрофурана и охлаждают до 0 — 5 С. После этого прибавляют 0,27 г N-аминопирролидина в 5 мл тетрагидрофурана и,перемешивают в течение 10 мин. После этого упаривают в вакууме примерно до 10 мл, отсасывают образовавшийся осадок на нутче и кристаллизуют его из того же самого растворителя. Получают
25-дезацетил-3 — пирролидиноиминометилрифамицин SV с т. пл. 175 — 180 С (с разложением).
Пример 4. Растворяют 1,5 г 25-дезацетил3-формилрифамицина SV в 20 мл тетрагидрофурана. Прибавляют после этого при перемешивании и при комнатной температуре раствор 0,52 г О-метилгидроксиламингидрохлорида и 2 г ацетата натрия в 20 мл воды и перемешивают в течение 1 час. После этого отсасывают образовавшийся осадок на нутче и кристаллизуют его из метанола. Получают
25-дезацетил-3 - метоксиминометилр ифамицин
SV с т. пл. 163 С.
Пример 5. К раствору 1,15 г (0,01 моль)
1-амино-4-метилпиперазина 50 мл тетрагидрофурана прибавляют медленно при 5 — 10 С раствор 6,83 г (0,01 моль) 25-дезацетил-3-формилр ифамицина SV в 100 мл тетрагидрофурана. Смесь оставляют стоять в течение 50 мин при комнатной температуре и упаривают ее после этого в вакууме до 20 мл. Прибавляют затем 200 мл этилацетата и 200 мл лигроина и сильно упаривают. Пр и охлаждении выделяется 25-дезацетил-3- (4-метилпиперазинилиминометил)-рифамицин SV в форме красных кристаллов, т. пл. 165 (с разложением), Пример 6. Нагревают смесь 13 г 25-дезацетилрифамицина SV, 8 мл трет-бутиламина, 3,1 мл 39 /о-ного водного формальдегида, 4,2 г двуокиси марганца и 120 мл тетрагидрофура5 на в течение 12 час при 45 — 50 С. После этого прибавляют еще 1,5 мл 39 -ного формальдегида и нагревают еще в течение 8 час при 45—
50 С.
Фильтруют и выливают фильтрат в смесь
10 350 мл этилацетата и 180 мл воды, доводят рН примерно до 7 разбавленной серной кислотой и промывают после этого органическую фазу многократно водой, сушат и упаривают в вакууме до объема примерно 100 мл. Пр ибавля15 ют затем 4,8 г 1-амино-4-метилпиперазина и оставляют стоять в течение 2 час при комнатной температуре. После прибавления петролейного эфира выделяется трет-бутила.тновая соль 25-дезацетил-3-(4-метилпиперазин ил20 иминометил)-рифамицина SV, из которой выделяют свободный 25-дезацетил-3- (4-метилпиперазинилиминометил) -рифамицин SV общеизвестными методами.
Способ получения 3-замешенных производных 25-дезацетилрифамицина SV, отличаюи1ийся тем, что 25-дезацетил-3-:формилрифами30 цин SV подвергают реакции обмена с аммиаком, амином, гидроксиламином, О-замещенным гидроксиламином, гидразином или N-замещенным гидразином или Шиффово основание 25-дезацетил-3-формилрифамицина SV
35 подвергают реакциями обмена с гидразином или
N-замешенным гидразином и целевой продукт выделяют в виде основания или переводят в соответствующие соли известными методами,