Способ получения гидрата натриевой соли 7-

Способ получения гидрата натриевой соли 7-

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

36I570

Союз Соеетскил

Социалистическиз республик

К ПАТЕНТУ

Зависимый от патента №

Заявлено 27.Х.1969 (М 1,373910/23-4) М. Кл. С 07d 99i24

Приоритет

Комитет по делам иаооретеиий и открытий при Совете Мииистров

СССР

Опубликовано 07.XII 1972. Бюллетень № 1 за 1973

УДК 547.869.07(088.8) Дата опубликования описания 5.III.1973

Авторы изобретения

Иностранцы

Тадаеси Такано, Масару Курита, Хироо Никаидо, Масаси Мера, Нобукиез Кониси и Ритсуко Оку (Япония) Иностранная фирма

«Фудзисава Фармасьютикал Ко, Лтд» (Япония) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИДРАТА НАТРИЕВОЙ СОЛИ

7-(1Н-ТЕТРАЗОЛ-1-ИЛ)-АЦЕТАМИДО-.З-(5-МЕТИЛ-1„3,4ТИАДИАЗОЛ-2-ИЛТИО)-METHËÖEÔÀËÎÑnOÐAÍÎÂÎÉ

КИСЛОТЫ

Изобретение относится к способам получения новой формы производных цефалоспорановой кислоты, повышающей стабильность этих соединений при использовании в фармацевтической промышленности.

Предлагается способ получения гидрата натриевой соли 7- (1Н-тетразол-1-ил) -ацетамидо3- (5-метил-1,3,4 - тиадиазол-2-илтио) -метилцефалоспорановой кислоты в аморфной форме, содержащей менее 7% воды.

Способ заключается в том, что натриевую соль 7- (1Н-тетразол-1-ил) -ацетамидо-3- (5-метил-1,3,4-тиадиазол - 2-илтио) -метилцефалоспорановой кислоты подвергают обработке водным раствором спирта, например 99%-ным этанолом, с последующей сушкой полученного при этом продукта известными приемами и выдерживанием при температуре окружающей среды. Полученный продукт, содержащий

5 молекул воды (а-форма), обрабатывают водным раствором спирта, например этанола или метанола. В результате получают соединение, содержащее з/2 молекулы воды (Р-фор vra) .

Указанную натриевую соль желательно обрабатывать 99%-ным метанолом или 80%-ным этанолом.

Гидрат, содержащий /2 молекулы воды, можно перевести в гидрат, содержащий 5 молекул воды, путем обработки водным раствором спирта. Для этого преимущественно используют метанол с концентрацией менее 70 илн этанол с концентрацией менее 80%. Такое превращение можно осуществить также путем выдерживания р-формы в атмосфере со 100%ной влажностью. Полученные продукты в форме гидрата выделяют известным способом, например фильтрацией или центрифугирова10 нием.

Установлено, что чем ниже содержание воды в патриевой соли даного соединения, тем выше его стабильность. Были предприняты попытки понизить содержание воды в этом

15 соединении, например, обычной сушкой, нагреванием, вакуумной сушкой, суш кой при температуре ниже 0 С и другими способами, При этом установлено, что содержание воды должно составлять преимущественно менее

20 2%. Однако, если даже содержание воды в натриевой соли выше указанного предпочтительного содержания, противобактериальная активность этой соли при лечении инфекционных заболеваний не ухудшается.

25 Установлено, что а- и р-формы превращаются в их аморфные формы путем сушки способами, хорошо известными в технике.

Натриевая соль 7- (1Н-тетразол-1-ил) -ацетамидо-3-(5- метил - 1,3,4-тиадиазол -2-илтио)метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты, применяемая в предлагаемом способе, может быть получена, например, путем взаимодействия свободной кислоты цефалоспоранового соединения с бикарбонатом натрия. В свою очередь, свободная кислота цефалоспоранового соединения может быть получена либо ацилированием 7-амино - 3- (5-метил - 1,3,4 - тиадиазол-2илтио)-метилцефалоспорановой :кислоты или ее соли 1Н-тетразол-1-уксусной кислотой или ее химически активным производным, либо взаимодействием 7- (1Н - тетразол-1-ил) -ацетамидоцефалоспорановой кислоты или ее соли с 5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-тиолом, либо с солью щелочного металла этого соединения в соответствующей среде.

Пример 1. 7,35 г 7- (1Н-тетразол-1-ил)— ацетамидо - 3- (5-метил - 1,3,4 - тиадиазол-2-илтио) -метил-3-цефем-4-кар боновой кислоты, полученной по вышеописанному способу, вводят в раствор 1,3 г бикарбоната натрия в 15 мл воды. К указанному раствору прибавляют

70 мл 99%-ного этанола. Образовавшуюся смесь выдерживают в течение некоторого времени для осаждения кристаллического продукта, который собирают фильтрованием и промывают 20 мл 95%-ного этанола. Полученную соль (6,0 г) сушат над силикагелем при пониженном давлении один день и затем в течение одного дня подвергают действию атмосферных условий для получения а-формы.

Найдено, %: С 29,78; Н 4,12; N 19,66; $16,84;

Na 4,03; НзО 15,75.

С14Н4зИз04$зМа 5НзО.

Вычислено, %: С 29,68; Н 4,08; N 19,78;

S 16,98; Na 4,06; НзО 15,90.>маис (НзО) в УФ-области: 272 ммк (Ei ; 234).

Пример 2. 20 г натриевой соли 7- (1Нтетразол - 1-ил) - ацетамидо - 3-(5-метил-1,3,4тиадиазол) -2-илтио — метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты в виде а-формы, полученной в примере 1, перекристаллизовывают из 100 мл

99%-ного метанола. Раствор энергично перемешивают. Полученный кристаллический продукт отфильтровывают, сушат над силикагелем при пониженном давлении один день и подвергают действию атмосферных условий для получения 8-формы.

Найдено, %: С 33,65; Н 3,04; М 22,29;

S 19,29; H O 5,27.

С«НгзМз04$зХ а /зНзО.

Вычислено, %: С 33,39; Н 3,20; N 22,26;

-S 19,10; Na 4,57; НзО 5,40. макс (НзО) в УФ-области: 272 ммк (Ег",, 5,27).

Пример 3. 5 г натриевой соли Р-формы перекристаллизовывают из 80%-ного этанола, получая при этом 4 г соли в а-форме.

Прим е р 4. Р-Форму соли превращают в а-форму путем выдержки в атмосфере со

100%-ной влажностью.

Пример 5. Соль в а-форме, полученную

3411570

4 по примеру 1, сушат вымораживанием. Высушенная соль содержит 6,86% воды.

Результаты испытания стабильности соли при различных температурах даны в табл. 1.

5 Таблица 1

Температура, С

Время хранения Процент потерь

28

47

3,5 час

6 час

9 час

100

20 час

40 час

60 час

800

27

44

15

31

41

50 час

100 час

150 час

5 дней

10 дней

15 дней

26

33

20

15 дней

1 месяц

1,5 месяца

16

Пример 6. Соль в Р-форме, полученную по примеру 2, сушат при пониженном давлении. Высушенная соль содержит 5,5% воды.

Результаты испытания стабильности соли при различных температурах приведены в табл. 2.

Таблица 2

Процент потерь

Температура, С

Время хранения

11

14

100

5 час

10 час

15 час

22

33

50 час

100 час

150 час

19

26

100 час

200 час

300 час

45

10 дней

21 день

19

1 месяц

3 месяца

50

Пример 7. Соль в Р-форме, полученную по примеру 2, помещают в коричневую ампулу и высушивают в вакууме (1 мм рт. ст.) при

100 С в течение 20 мин, после чего ампулу запаивают. Высушенная соль содержит 1,2% воды. Перед каждым определением активности

60 ампулу открывают, после чего подвергают действию температур, приведенных в табл. 3, в течение указанных периодов времени.

Результаты испытания стабильности соли при ее хранении в запаянной ампуле даны в

65 табл. 3.

961570

Таблица 3

Время хранения, Процент потерь

Температура, С

100

150

400

Предмет изобретения

Составитель С. Полякова

Редактор 3. Горбунова Техред T. Миронова Корректоры: E. Давыдкина и В. Петрова

Заказ 389/16 Изд. № 34 Тираж 404 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

1. Способ получения гидрата натриевой соли 7- (1Н-тетразол-1-ил) -ацетамидо-3- (5-метил1,3,4 - тиадиазол — 2-илтио)-метилцефалоспорановой кислоты в аморфной форме, содержащей менее 7% воды, отличающийся тем, что натриевую соль 7- (1Н-тетразол-1-ил) -ацетамидо3-(5-метил-1,3,4-тиадиазол - 2-илтио)-метилцефалоспорановой кислоты обрабатывают водным раствором спирта, например этанола, с последующей сушкой полученного при этом продукта известными приемами и выдерживанием при температуре окружающей среды, полученный при этом продукт, содержащий 5 молекул воды, снова последовательно обрабатывают водным раствором спирта, например эта10 иола, метанола, подвергают сушке, выдерживают при температуре окружающей среды и снова сушат известными приемами.

2, Способ по п. 1, отличающийся тем, что натриевую соль указанного соединения обра15 батывают этанолом, имеющим концентрацию

99%.

3. Способ по п, 1, отличающийся тем, что натриевую соль, содержащую 5 молекул воды, обрабатывают метанолом, имеющим концент20 рацию 99%.

4, Способ по п, 1, отличающийся тем, что натриевую соль, содержащую 5 или з/в молекул воды, сушат до содержания воды в продукте менее 7%.