Патент ссср 363246

Патент ссср 363246

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

О Il И С А Н И Е 363246

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советскин

Социалистическими

Республик

К ПАТЕНТУ

Зависимый от патента №

М. Кл. С 07d 29, 1О

С 07d 27/04

Заявлено 21.Xl.1968 (№ 1284072/23-4) Приоритет 21.XI.1967, № 52985, Beëèêîáðèòàния

УДК 547 822 3 07(088

547.743.1.07 (088.8) Опубликовано 20.Xll 1972. Бюллетень Л 3 за 1973

Дата опубликования описания 16.1% .1973

Авторы изобретения

Иностра нцы

Андреа Педраззоли и Леон Далл Аста (Италия) Иностранная фирма

«Сантр де Решерш Марсель Миди» (Франция) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕТЕРОЦИКЛИ 1ЕСКИХ

СОЕДИНЕНИЙ С ОДНИМ АТОМОМ АЗОТА

Предлагается способ получения новых соединений гетероциклического ряда, которые могут найти применение в качестве физиологически активных веществ в фармацевтической промышленности.

Предлагаемый способ получения гетероциклнческих соединений с одним атомом азота общей формулы мн углерода, арил, арнлоксн, тноалкнл, арила . ги I I, п=0,1 нлн 2, заключается в том, что циклический амин общей формулы

И +3

Г

G -cH;сн-(ca ) Г Он

C.

Г

СН, СН3 где Z имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с эпоксидным соединением где Z — радикал — CH, — СН,—; — СН=СН вЂ”; — СН,— СН,— СН,—; — CH СН=СН вЂ”;

R — бензольный радикал, имеющий до двух заместителей, например — NO, — ХН, гало- где R н и имеют указанные значения, ид, алкил, алкокси, циклоалкил с 5 — 6 атома- 25 в среде полярного растворителя, например

Комитет по делам изобретений и открытий ори Совете Мииистров

СССР

СН3 СН3

Г с г

NH с

СН3 СН»

363246

3 алифатического спирта, при нагревании до

75 — 175 С с последующим выделением целевого продукта известным способом.

Пример 1. 1- (р- (Окси) -фенетил) -2,2,5,5тетраметилпирролидин-хлоргидрат.

Нагревают при 135 С в течение 20 час смесь 100 г 2,2,5,5-тетраметилпирролидина и

120 г окиси стирола в 300 мл н-амилового спирта. После охлаждения и выпаривания растворителя в вакууме обрабатывают остаток НС1 в растворе изопропилового спирта до получения 165 г (75ю/ю от теоретического) чистого продукта, т. пл. которого 215 — 217 C после кристаллизации в изопропаноле.

Найдено, ю/ю. С 67,28; Н 9,16; N 4,88;

Cl 12,64.

С юН юС!КО (мол. в. 283,8).

Вычислено, /ю. .С 67,70; Н 9,23; N 4,93;

Сl 12,49.

1-(о-Толокси) -3- (2,2,5,5 - тетраметилпирролидин-1 -ил) пропан-2-ол-хлоргидрат.

Нагревают при 140 С в течение 20 час смесь 116 г 2,2,5,5-тетраметилпирролидина и

163 г 1-(о - толокси) -2,3 - эпоксипропана в

270 мл н-амилового спирта. После охлаждения и концентрировании в вакууме перегоняют остаток, который имеет т. пл. 160—

165 С/0,1 мл рт. ст. В результате обработки этого вещества соляной кислотой в изопропаноле получают соединение, которое после кристаллизации в изопропаноле дает 225 г (общий выход при получении составляет 78 /ю от теоретического) вещества, плавящегося при

189 †1 С.

1-1айдено, /ю. С 65,89; Н 9,11; N 4,27;

С! 10,87.

С в!-1зюС!ХО (мол. в. 327,88).

Вычислено, /ю. С 65,97; Н 9,15; N 4,27;

Cl 10,82.

Аналогично протекает реакция 2,2,5,5-тетраметилпирролидина в указанных условиях со следующими реактивами: окисью и-нитростирола, окисью и-метилстирола, l-фенил-2,3-эпоксипропанолом, l-фенил-3,4 - эпоксибутаном, 1-(н-бутокси) -2,3- эпоксипропаном, 1-фенокси2,3- эпоксипропаном, 1- (и-октилокси) - 2,3-эпоксипропаном, 1-(о-изопропилфенокси)-2,3-эпоксипропаном, 1-(бензилокси)-2,3-эпоксипропаном, 1- (2,5 -диметилфенокси) -2,3 - эпоксипропаном, 1- (2,6 - диметилфенокси) -2,3 — эпоксипропаном, 1-(анилино) - 2,3 -эпоксипропаном, давая соответствующий целевой продукт.

Пример 2. 1-(р-(Окси) -фенетил)-2,2,5,5тетраметил-Л" 4-пирролин-хлоргидрат.

Нагревают при 145 С в течение 24 час смесь 80 г 2,2 5,5-тетраметил-Л "-пирролина и

85 г окиси стирола в 420 мл и-гексилового спирта.

После охлаждения и концентрирования в вакууме отгоняют остаток при 127—

129"С/0,5 лл рт. ст. Обработкой НСl в изопропаноле получают 94 г (52ю/ю от теоретического) чистого продукта, т. пл. которого 205—

206 C после кристаллизации в изопропаноле.

55 б0

4

Найдено, /ю. С 68,42; Н 8,63; N 4,88;

Cl 12,68.

CrqH 4CiNO (мол. в. 281,8).

Вычислено, Я . С 68,19; Н 8,54; N 4,96;

С! 12,58.

Аналогично протекает реакция 2,2,5,5-тетраметил-Л 4-пирролина со следующими реактивами: окисью и-нитростирола, окисью 2-нитро4-метоксистирола, l-фенил-2,3 - эпоксипропаном, l-фенил-3,4-эпоксибутаном, 1- (н-бутокси) -2,3-эпоксипропаном, 1-фенокси - 2,3-эпоксипропаном, 1- (аллилокси) -2,3-эпоксипропаном, 1-(м-толокси) -2,3-эпоксипропа ном, 1-(3,4 диметилфенокси) -2,3-эпоксипропаном, 1- ((-фенетилокси) -2,3 - эпоксипропаном, 1-(n-хлорфенилтио) -2,3-эпоксипропаном, 1- (анилино) -2,2эпоксипропаном, 1- (2 -метил-4 -хлоранилино)2,3-эпоксипропаном, давая соответствующие целевые продукты.

Пример 3. 1- (!3- (Окси) + (и-циклопентилфенил) этил) -1,2,3,6 - тетрагидро-2,2,6,6 - тетрам ет ил пи р иди н-xл ор гидр ат.

Нагревают при 150 С в течение 16 час 51 г окиси и-циклопентилстирола, 40 г 1,2,3,6-тетрагидро-2,2,6,6-тетраметилпиридина и 220 л л н-амилового спирта.

После охлаждения и выпаривания растворителя в вакууме обрабатывают остаток НС1 в изопропаноле до получения 48 г (48 /ю от теоретического) чистого продукта, т. пл. которого 181 †1 С после кристаллизации в изонропаполе.

Найдено, ю .. С 73,01; Н 9,34; N 3,83; С! 9,64.

Cg &IggClNO (iiIo.tr. B. 363,9) .

Вычислено, /ю . .С 72,59; Н 9,41; N 3,84;

Cl 9,73.

Аналогично протекает реакция 1,2,3,6-тетрагидро-2,2,6,6-тетраметнлпиридина со следующими эпоксиднымп смолами: окисью и-нитростирола, окисью м-нитростирола, окисью и-метнлстирола, окисью 3,4 - дихлорстирола, окисью и-метоксистирола, окисью и-цнклогексилстирола, окисью -нафтилэтилена, окисью циклогексилэтилена, окисью циклопентилэтилена, окисью 1,2,3,4-тетрагидронафта-б-ил-этилена, l-фенил-2,3 - эпоксипропаном, 1- (о-толил) -2,3-эпоксипропаном, 1- (м-толил) -2,3эпоксипропаном, 1-фенил - 3,4- эпоксибутаном, давая соответствующие целевые продукты.

11 р и м е р 4. 1- (р- (Окси) - P- (и-нитрофенил) -этил)-2,2,6,6-тетраметилпиперидин - хлоргидрат.

Нагревают при 125 С в течение 22 час 110г окиси и-нитростирола, 105 г 2,2,б,б-тетраметилпиперидина и 740 мл и-гексилового спирта.

После охлаждения и выпаривания растворителя в вакууме обрабатывают остаток НС1 в и:опропаноле до получения 73 г (32 /ю от теоретического) чистого продукта, т. пл. которого

2:. 8 †2 С после кристаллизации в метаноле.

Наидено, ю/ю. С 60,11; H 7,66; N 8,161

С! 10,18, С r r H r C l л Ою (мол, в. 342,8) .

Вычислено, ю/ю. С 59,55; Н 7,93; N 8>17;

Cl 10,33.

363246

Аналогично протекает реакция 2,2,6,6-тетраметилпиперидина со следующими эпоксидными смолами: 1- (и-толил) -2,3-эпоксипропаном, окисью п-метоксистирола, окисью м-нитростирола, окисью 3,4-дихлорстирола, окисью п-циклопентилстирола, окисью Р-нафтилэтилена, окисью циклогексилэтилена, окисью

1,2,3,4-тетрагидронафт-5,6 - ил-этилена, 1-фенил-2,3-эпоксипропаном, l-фенил-3,4-эпоксибутаном, давая соответствующие целевые продукты.

Пример 5. 1- (р- (Окси) + (n-аминофенил) этил)-1,2,3,6 - тетрагидро-2,2,6,6 - тетраметилпиридин.

К смеси 34 г 1-(р-(окси)-P-(и-нитрофенил)этил)-1,2,3,6- тетрагидро — 2,2,6,6 - тетраметилпиридина, 12,6 г хлористого аммония, 1000 мл метилового спирта и 100 мл воды добавляют постепенно 72 г цинкового порошка.

После выдержки при перемешивании в течение 15 мии при комнатной температуре смесь нагревают с флегмой в течение 1 час.

Цинк удаляют фильтрованием, концентрируют в вакууме раствор спирта в воде после подкисления НС1.

Остаток после кристаллизации в метаноле — петролейном эфире дает 20,5 г (48 /о от теоретического) чистого продукта, т. пл. которого составляет 195 †1 С.

Найдено, /о. С 58 82; Н 8,01; N 8,11;

Cl 20,22.

СпН иС1Х О (мол. в. 347,3).

Вычислено, % . .С 58,78; Н 8,12; N 8,06;

Cl 20,41.

Работая аналогично, ца основе соответствующих нитропроизводных получают: 1-((3-(окси) Яп - аминофенил) этил)-2,2,6,6 - тетраметилпиперидин; 1-(р-(окcи)+(и - аминофенил) этил)-2,2,5,5-тетраметил-Л 4- пирролин: 1- (р(окси) р- (п -аминофенил) этил)-2,2,5,5 - тетраметилпирролидин.

Пример 6. 1 - (ж- Фенетиламино) - 3(2,2,5,5 - тетраметилпирролидин-1 - ил) пропан-2-ол-дихлоргидрат.

Нагревают при 155 С в течение 48 час 55 г

1- (2,2,5,5 - тетраметилпирролидин - 1 -ил

2,3-эпоксипропана, 55 г и-фенетиламина и

55 мл и-амилового спирта.

После выпаривания растворителя в вакууме отгоняют остаток, т. кип. 164 — 165 С/0,4 мм рт. ст.

Обработкой НС1 в изопропаноле получают

66 г (58 /о от теоретического) чистого продукта, т. пл. которого 238 — 240 С.

Найдено, jo. С 60,59; Н 9,16; N 7,37;

Cl 18,44.

С Hq4ClqN O (мол. в. 377,4).

Вычислено, о/о. С 60,46; Н 9,08; N 7,42;

С1 18,78.

Аналогично примеру 6 проводят реакцию

1-(2,2,5,5 - тетраметилпирролидин — 1 - ил)—

2,3-эпоксипропана с 2-метил-4-хлоранилином и Р-фенетиламином. Получают соответственно

1- (2"-метил-4" - хлоранилино) -3 - (2",2",5",5"тетраметилпирролидин - 1 - ил) пропан - 2 - ол, 5

6

1- (P-фенетиламин) - 3- (2,2,5,5 - тетраметилпирролидин-Г-ил)пропан-2-ол.

Таким же образом осуществляют реакцию

1- (2,2,5,5 - тетраметил-Л 4-пирролин-1 -ил)—

2,3-эпоксипропана с 2,3-диметиланилином, 3,4диметоксифенетиламином, получают соответственно 1 - (2",3" — диметиланилино) - 3(2",2",5",5" - тетраметил-Л"-пирролин - 1"-ил) пропан-2-ол, 1- ((р- (3",4" - диметокси) фенетиламино) -3- (2",2",5",5" - тетраметил-Л 4 - пирролин-1"-ил) пропан-2-ол.

1- (2,2,5,5 - Тетраметилпирролидин-1 -ил)2,3-эпоксипропан, используемый в этом примере, синтезируют следующим образом.

Нагревают при 100 С в течение 24 «ас смесь 70 г 2,4,5,5,-тетраметилпирролидина, 46 г эпихлоргидрина и 100 мл бензола. После охлаждения обрабатывают при 10 С 40 г безводного едкого кали, затем оставляют при перемешивании в течение 48 час при обычной температуре. Далее массу фильтруют, концентрируют в вакууме и отгоняют остаток, т. кпп. 101 — 104 C, 18 мм рт. ст.

Аналогичным методом получают 1-(2,2,5,5 тетраметил-Л." - пирролин-1 - ил) - 2,3-эпоксипропан.

Пример 7. 1-(р-(и-гексилокси) фенсти,l)2,2,6,6-гетраметилпиперидин.

Растворяют 1- (р- (окси) фенетпл) -2,2,6,6-тетра метилпиперидиповое основание, полученное из 32,4 г хлоргидрида в 300 мл безводного толуола, добавляют 7 г маслянистой суспензии водородистого натрия (50 / ) и нагревают при

130 С в течение 1 час. После охлаждения добавляют 24 г нормального бромистого гексила и оставляют при 130 С в течение 18 час.

Реакционную массу охлаждают, обрабатывают 150 г льда и экстрагируют фазу толуола кислотой (80 мл 6 и. соляной кислоты). Отделяют промежуточную водную фазу, подщелачивают и экстрагир ют диэтиловым эфиром.

Затем отгоняют остаток от концентрирования эфирного раствора, получают 15,5 г (42О/о от теоретического) чистого продукта, т. кип. которого составляет 168 — 172 С/0,4 мм рт. ст.

Найдено, /p. С 79,86; Н 10,98; N 4,22.

С Нз8С1МО (мол. в. 367,9) .

Вычислено, %. С 79,70; Н 11,25; N 4,23.

Тем же самым методом получают из

1- (P- (окси) -фенетил) -2,2,6,6 - тетраметилпиперидина взаимодействием с соответствующими бромистыми и йодистыми алкилами 1-(р-(метокси) фенетил) -2,2,6,6-тетраметилпиперидин;

1- (!3- (этокси) фенетил) - 2,2,6,6 — тетраметилпиперидин;

1- (р- (и-пропокси) фенетил) -2,2,G,6 - тетраметилпиперидин;

1- (P- (и - бутокси) фенетил) -2,2,6,6 - тетраметилпиперидин.

Аналогичным способом осуществляют реакцию 1-(р-(окси)фенетил) - 1,2,3,6-тетрагидро2,2,6,6-тетраметилпиридина с соответствующими бромистыми или йодистыми алкилами.

Пример 8. 1-Фенил-2-метоксп-3- (2,2,5,5 тетраметил-Л " -пирролин-1 -ил)пропан.

363246 сн, сн, г

Z NH

, r

Г, сн сн

Предмет изобретения

Способ получения гетероциклических соеди- 30 нений с одним атомом азота общей формулы

Ся;CH -(СК ) б П

О сн, сн, Г

Г г ы-сн,-сн-кн );к

С ОН сн сн где R и п имеют указанные значения, 35 при 75 — 175 С в среде полярного растворителя, например алифатического спирта, с последующим выделением целевого продукта известными приемами, Составитель И. Бочарова

Техред Т. Курилко

Редактор О. Кузнецова

Корректоры: Л. Чуркина н E. Сапунова

Заказ 810!12 Изд. № 168 Тираж 404 Подписное

ЦНИИПИ Комитета IIQ делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, К-35, Раушская наб., д 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

Нагревают при 140 С в течение 8 «ас 27 г

1-фенил-3 - (2,2,5,5 - тетраметил-Л "- пирроли|н-1 -ил) -пропан-2-ола, 6 г маслянистой суспензии водородистого натрия (50% ) и 150 мл без водного ксилола. После охлаждения ксилола добавляют 18 г йодистого метила и натревают еще при 140 С в течение 6 час.

После фильтрования и концентрирования остаток отгоняют и получа1от 21 г (76% от теоретического) чисгого продукта, т. кип, которого 123 †1 С/0,7 л,и рт. ст.

Найдено, %: С 80,!8; Н 9,97; N 5,09.

С1аНз7ХО (мол. в. 273,4).

Вычислено, %. С 79,07; Н 9,95; N 5,12.

Пример 9. 1-(f3-(м-Хлорбензолокси)фенетил) -2,2,5,5 - тетраметилпирролидин - хлоргидрат.

1(смеси 20 г 1-(р-(окси) фенетил) -2,2,5,5-тетраметилпирролидина, 14 г л-хлорбензоилхлорида и 170 ил безводного бензола добавляют раствор 8,6 г триэтиламина в 30 ил безводного бензола и нагревают с флегмой в течение

3 час. После охлаждения и фильтрования триэтиламинохлоргидрата обрабатывают бензольный раствор HCI,B растворе изопропилового опирта. Получают 16,5 г чистого продукта, т. пл. 180 — 182 С. где Z — радикал — СН,— СН,—; — СН=СН вЂ”; — СН,— СН,— CH,—; — СН,— СН =- CH —;

R — Йензольный радикал, имеющий до двух заместителей, например — КО, — NH2, галоид, алкил, алкокси, циклоалкил с 5 — 6 атомами углерода, арил, арилокси или тиоалкил, или один радикал ариламиH или арилалкиламин; п равно О, 1 или 2, отличающийся тем, что циклический амин общей формулы где Z имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с эпоксидным соединением общей формулы