Патент ссср 365068

Патент ссср 365068

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

5068

О П И С А Н И Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советснин

Социалистичесниз

Республин

Зависимый от патента №

М. Кл. С Oid 7i,34

Заявлено 29.Х.1969 (№ 1376391/1651775/23K) Приоритет ЗО.Х.1968, № 51421/68, Великобритания

Конитет по делан изобретений и отнрытий при Совете Ыииистров

СССР

УДК 547.814.1(088.8) Опубликовано 28.Х11.1972. Бюллетень № 5 за 1973

Дата опубликования описания 20.П1.1973

Авторы изобретения

Иностранцы

Хью Кэрнс и Питер Беннет Джонсон (Великобриташ1я) Иностранная фирма

«Фисонз Фармасьютикалз Лимитед» (Великобритания) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БИСХРОМОНИЛА

1 Р1 О

В-1

HOOC

1 1

ОООН (4 т1

Изобретение относится к способу получения новых соединений — производных бисхромонила общей формулы где P, Q, T, P>, Q> и T> — водород или отличный от него заместитель; К1 — одинаковые или разные, водород, замещенный или незамещенный алкил или алкоксил с 1 — 10 атомами углерода, незамещенный или замещенный арил;

Х вЂ” углерод — углеродная связь или атом, связывающий хромоновые ядра, который может иметь заместители, не образующие часть связи между двумя хромоновыми ядрами, а также их солей, амидов или эфиров, которые обладают ценными фармакологическими свойствами.

Х может быть атомом кислорода или серы, замещенным атомом серы или азота, замещенной или незамещенной метиленовой группой, заместители могут быть присоединены к связующему атому одинарной связью, например оксиметиленовой, или двойной связью, например карбонильной группой. Примерами таких замещенных групп являются группы — S0 —, — ЯОз —, ) NH и ) NR», где Rz— алкил, алкенил, алкоксил, аралкил, арил, ацил, окси- или карбоксигруппа, карбоциклическое или гетероциклическое кольцо. Указанные группы или кольца могут быть замещены на галоид, алкил, оксиалкокси или арил, например на )ИСНз или )ХСзНт.

1р Когда Х вЂ” замещенная метиленовая группа, он может иметь формулу )С(Кз)ь где

R3 — одинаковые или различные, водород или галоид, оксигруппа, алкил, алкенил или алкинил, которые могут содержать атом углерода, 15 замещенный кислородом, серой или азотом, карбонильной, амидной или эфирной связью, и эти группы могут иметь также дополнительные заместители, как галоид, окси-, карбокси- или алкоксигруппа, остаток карбоновой кислоты

2р или ее солей, сложных эфиров и амидов; арил, аралкил, арилокси- или аралкоксигруппа, «оторые могут иметь указанные выше дополнительные заместители; гетероциклическое и кар боци клич еское кольца, которые могут

2 иметь также перечисленные выше заместители.

Метиленовая группа может также иметь заместитель, присоединенный к ней двойными связями, например ) С = О, ) С = С(, 3o )G=S или )C=N —.

365068 д)

Д 2

А1

-Х

Предпочтительны те соединения, в которых

Х представляет собой группу ) СНь ) СНОН, ) С (R4) 2 ) С О ) СНСООН ) CHOOCRg — SO — и — Π—, где R4 — алкил, такой, как метил, этил, пропил или пентил.

Х может присоединяться в любом свободном положении хромонового ядра, т. е. в положении 5, б, 7 или 8. Предпочтительнее, если

Х будет присоединяться в одном .и том же положении хромонового ядра, т. е. в положении б и б или 7и 7 .

Заместители P, Q, Т, P<, Q> и Т могут представлять собой алкил, особенно C1 — С8-алкил с нормальной или разветвленной цепью, например метил, этил или изопропил, который может иметь один или более заместителей, таких, как окси- или алкоксигруппа, галоид, алкоксигруппы, соответствующие указа иным алкильным группам, например изопропокси, оксипропокси- или этоксиэтоксигруппа; алкенил или алкенилоксигруппа, соответствующая указанным алкильным или алкоксильным группам; аминогруппа, которая может иметь такие заместители, как моно- или ди-(низший алкил) -аминогруппа; аминоалкоксигруппа, имеющая такие заместители, как ди-(низший алкил) -амино- (низший алкокси) -группа; нитрогруппа; оксигруппа или галоид.

Предпочтительными являются такие соединения, в,которых P, Q, Т, Pl, Ql u Tl — водородд.

R> может иметь любое из указанных выше значений. Особенно желательны соединенчя, в которых R, — водород, низший алкил, например метил, этнл, пропил или пентил, низший алкоксил, соответствующий указанным алкилам, или арил такой, как фенил. желательно, чтобы обе группы R, были водородом.

Указанные заместители P, Q, Т, Pi, Ql, T< ll

Ri могут в условиях реакции подвергаться нз менению, поэтому их необходимо защищать.

Предлагаемый способ основан на извес иой в органическом синтезе реакции получения хромонов конденсацией о-оксифснилалкилкетонов и заключается Â том, что соеди общей формулы

P Р4

Т Q 01 ,где P, Q, Т, P, Ql, Т и Х имеют вышеуказанные значения, А< и А> вместе представляют цепь — CO — CRg=C (СООН) — Π— или пару групп — COCHRI COCOR и — ОМ, где К1 имеет вышеуказанные значения; М вЂ”,водород или щелочной металл и Rq — группа — ОМ или другая гидролизуемая группа, причем, хотя бы одна пара А1 и А> представляет пару

4 групп — COCHRI COCORg и — OM> циклизуют и выделяют целевой продукт или переводят его в соль, эфир или амид обыччыми приемами.

Соединения формулы 1 можно циклизовать непосредственно при .нагревании или в таком растворителе, как этанол, глицерин или диоксан. Циклизацию можно проводить в нейтральной среде или в присутствии такого органического основания, как пиридин. Однако циклизацию проводят предпочтительно в присутствии агента циклизации, а также в органическом растворителе, например в этаноле.

Идеальными агентами циклизации являются полифосфорная, серная, соляная и уксусная кислоты, а также и-толуолсульфокислота или их смесь. Если в качестве агента циклизации применяют концентрированную кислоту, в реакционной смеси при циклизации может присутствовать вода. При применении соединения формулы 1, где М вЂ” алкил, одновременную циклизацию и деалкнлирование можно осуществлять в присутствии бромисто- или йодистоводородной кислоты в качестве катализатора циклизации.

Циклизацию можно проводить при 25-100 С, например при нагревании реакционной смеси иа паровой бане и при кипячении с ооратным холодильником.

Превращение группы R6 в OH-труппу может происходить при циклизации или до циклизации соединения. Если оно не произошло, то его легко можно осуществить обычными способами.

С другой стороны, группу R< можно превратить в желательное производное, например в алкоксильную группу.

Исходные соединения формулы 1 могут быть получены различными способами.

В приведенных примерах описаны способы получения как целевых продуктов и их производных (солей, эфиров и амидов), так и исходных продуктов формулы 1.

Пример 1. Моногидрат 2,2 -дикарбоксиб,б бихромоиила.

К перемешиваемому раствору этилата натрия в этаноле (получен из З,б8 ч. натрия и

50 ч. этанола) добавляют суспензию 2,7 ч.

3,3 -диацетил-4,4 -диоксидифенила и 14,б ч. диэтилоксалата в 80 ч. диэтилового эфира, перемешивают и слегка нагревают 4 чаа с обратным холодильником.

Затем добавляют диэтиловый эфир и 10 ч.

10О О-ного едкого натра, водный слой подкисляют концентрированной соляной кислотой до образования осадка светло-зеленого цвета, который перекристаллизовывают из этанола, и получают 1,0 ч. исходного продукта в виде светло-зеленых и глообразных кристаллов, т. пл. 215 †2 С.

Этанольный раствор концентрируют до небольшого объема, из которого выкристаллизовы вают иглообразные кристаллы светло-зеленого цвета. Полученное твердое вещество экстрагируют горячим водным раствором би365068

15 карбоната натрия, экстракт фильтруют, охлаждают и подкисляют разбавленной соляной кислотой до образования студенистого осадка, который отфильтровывают, кристаллизуют во влажном состоянии из этанола и получают

0,7 ч. целевого, продукта, иглы светло-зеленого цвета, т. пл. 280 С.

Найдено, о/о.. С 60,3; Н 2,93.

С,.Н„О, Н,О.

Вычислено, /о. С 60,6; Н 3,05.

Раствор 0,66 ч. целевого продукта и 0,3 ч. бикарбоната натрия в 70 ч. воды сушат при температуре (О С и получают 0,66 ч. динатриевой соли, 2,2 -дикарбокси-б,б -бихромопила, твердое .вещество желтого цвета.

Пример 2. Моногидрат бис- (7-бензилокси-2-карбоксихромон-б-ил) -сульфида.

К перемешиваемому раствору этилата натрия iB этаноле (получен из 0,5 ч. натрия и 20 ч. этанола) добавляют суспензию 1,28 ч. сульфида 3,3 -диацетил-б,б -дибензилокси-4,4 -диоксидифенила и 1,8 ч. диэтилоксалата в 10 ч. диоксана, перемешивают и нагревают 4 час с обратным холодильником.

Добавив диэтиловый эфир и воду, водный слой отделяют, подкисляют разбавленной соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом.

После сушки экстракта над сульфатом натрия этилацетат удаляют и получают маслообразный продукт коричневого цвета, который растворяют в кипящем этаноле. К полученному раствору дооавляют 0,5 ч. концентрированной соляной кислоты, нагревают 10 мин с обратным холодильником, удаляют растворитель в вакууме и оставшееся масло гидролизуют горячим раствором бикарбоната натрия.

После охлаждения раствор подкисляют разбавленной соляной кислотой и получают 0,31 ч. целевого продукта, твердое вещество желтого цвета, т. пл. 264 — 266 С.

Найдено, /р . .С 63,1; Н 3,94.

Сз Н Оя$ Н20

Вычислено, /о. С 63,75; Н 3,75.

Вымораживанием раствора 0,3 ч. моногидрата бис- (7-бензилокси-2-карбоксихромон-бил)-сульфида и 0,08 ч. бикарбоната натрия в

120 ч. воды, получают 0,3 ч. динатриввой соли целевого |продукта, твердое вещество светложелтого ц вета.

Пример 3. Дигидрат бис-(2-карбокси-5метоксихромон-8-ил) -сульфида.

К перемешиваемому раствору этилата натрия (получен из 1,84 ч. натрия и 80 ч.этанола), добавляют суспензию 3,62 ч. сульфида 3,3 -дна цетил-2,2 -диокси-4,4 -диметоксидифенила и

7,3 ч. диэтилоксалата в 80 ч. диоксана, перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 16 час.

Добавив диэтиловый эфир и воду, отделяют водный слой и подкисляют его разбавленной соляной кислотой, выпавшее в осадок масло экстрагируют этилацетатом, органический слой сушат над без водным сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Оставшееся масло

65 растворяют в кипящем этаноле, к раствору добавляют 0.5 ч. концентрированной соляной кислоты, нагревают 15 мин с обратным холодильником и выдерживают до охлаждения.

Образовавшиеся кристаллы желтого цвета отфильтровывают, сушат и растворяют ia тсплом водном растворе бикарбоната натрия. Раствор обрабатывают древесным углем, фильтруют и подкисляют соляной кислотой. Осадок отфильтровывают, промывают водой и перекристаллизовывают из диоксана, получая

2,5 ч. целевого продукта.

Найдено, /о. С 52,07; Н 3.37; S 6,09.

С .H,.;OgpS . 2Н О.

Вычислено, /о. С 52,10; Н 3,55; S 6,31.

Раствор 0,592 ч. полученного продукта и

0,197 ч. бикарбоната натрия в 35 ч, воды фильтруют и сушат при температуре (О С.

Получают 0,55 ч. динатриевой соли бис- (2карбокси-5 - метокоихромон — 8 - ил) -сульфида, твердое вещество желтого цвета.

Пример 4. Моногидрат бис-(2-карбоксихромон-6-ил) -сульфида.

Аналогично примеру 3 при использовании

1,14 ч. 3,3 -диацетил-4,4 -диоксидифенилсульфида и 2,78 ч. диэтилоксалата получают 0,7 ч, целевого продукта, твердое вещество желтого цвета, т. пл. 268 — 270 С.

Найдено, /о. С 55,9; Н 3,14; S 7,47.

С cH

Вычислено, /о. .С 56,0; Н 2,8; S 7,5.

Раствор 0,521 ч. моногидрата бис-(2-карбокcHxpoì0H-6-ил)-сульфида и 0,205 ч. бикарбоната натрия в 100 ч. воды фильтруют, сушат при температуре (О С и получают 0,5 ч. динатриевой соли оНс- (2-карбоксихромон-6-ил)сульфида, твердое вещество желтого цвета.

Пример 5. Моногидрат бис-(2-карбокси7-метоксихромон-6-ил) -сульфида.

Повторяя пример 3 и применяя 1,81 ч. 5,5 диацетил-4,4 -диокси - 2,2 -диметоксидифенилсульфида и 3,65 ч. диэтилоксалата, получают

0,6 ч. целевого продукта, твердое вещество желтого цвета. т. пл. 272 — 275 С (разл).

Найдено, : С 54,5; Н 3,34; $6,84.

С,Н,,0„$ Н,О.

Вычислено, /о. С 54,1; Н 3,28; S 6,55.

Раствор 0,433 ч. моногидрата бис-(2-карбокси-7-метоксихромон-6-ил)-сульфида и 0,149 ч. бикарбоната натрия в 150 ч. воды фильтруют, сушат при температуре (О С и получают

0,42 ч. динатриевой соли бис- (2-карбокси-7метоксихромон-6-ил) -сульфида, твердое .вещество желтого цвета.

Пример 6. Полуторный гидрат бис-(2карбоксихромон-6-ил) -эфира.

К смеси 12,6 ч. 4,4 -диоксидифенилового эфира и 25 ч. уксусного ангидрида добавляют

0,5 ч. концентрированной серной кислоты, нагревают 45 мин при 100 С и выливают на

100 ч. дробленого льда. Осадок отфильтровывают, промывают водой, кристаллизуют и получают 14,6 ч. 4,4 -диацетоксидифенилового эфира, пластинки желтого цвета, т. пл. 110—

112 С.

365068

1о

15 го

25 зо

7

Найдено, /0 . .С 66,96; Н 4,82.

С16Н1405.

Вычислено, /0. С 67,12; Н 4,93.

Смесь 7,83 ч. 4,4 -диацетоксидифенилового эфира, 4,16 ч. хлористого натрия и 21,9 ч. хлористого алюминия нагревают до 145 С и выдерживают при этой температуре 2 час. После охлаждения образовавшееся т вердое вещество измельчают и разлагают 250 ч. воды. Затем твердое вещество отфильтровывают, суспендируют в кипящей воде в течение 5 мин и снова отфильтровывают. После кристаллизации из этанола получают 6,11 ч. 3,3 -диацетил4,4 -диоксидифенилового эфира, оветло-коричневое твердое вещество, т. пл. 181 — 183 С.

Найдено, /0. С 67,12; Н 4,87.

С 16Н1405.

Вычислено, /0. С 67,12; Н 4,93.

К перемешиваемому раствору этилата натрия (получен из 1,84 ч. натрия и 30 ч. этанола) добавляют 60 ч. диэтилового эфира и суспензию 2,86 ч. 3,3 -;èë-4,4 -диоксидифенилового эфира и 7,3 ч. диэтилоксалата в 30 ч. этанола. Смесь перемешивают и слегка нагревают 4,5 час с обратным холодильником.

Добавив диэтиловый эфир и .воду, отделяют водный слой, подкисляют разбавленной соляной кислотой, выпавшее в осадок масло экстрагируют этилацетатом, органический раствор высушивают над безводным сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Оставшееся масло растворяют в кипящем этаноле, добавляют

05 ч. концентрированной соляной èñëîòû,,нагревают 15 мин с обратным холодильником н выдерживают до охлаждения. Образовавшееся кристаллическое вещество коричневого цвета растворяют в водном растворе бикарбонатз натрия, раствор нагревают 2,5 час на .паровой бане, охлаждают, фильтруют и подкисляк1т разбавленной соляной кислотой. Осадок светло-коричневого цвета отфильтровывают, промывают водой, сушат и получают 0,4 ч. полуторного гидрата бис- (2-карбоксихромоп-6-ил)эфира, т. пл. 280 — 281 С.

Найдено, /0. С 56,7; Н 3,15.

С20Н1000 . 1,5 Н20.

Вычислено, 0/0. С 57,0; Н 3,09.

Раствор 0,55 ч. полуторного гидрата бис- (2карбоксихромон-6-ил)-эфира и 0,22 ч. бикарбоната натрия,в 150 ч. воды фильтруют, сушат при температуре (О С и получают 0,5 ч. динатриевой соли бис- (2-карбоксихромон-б-ил)— эфира, твердое вещество темно-желтого цвета.

Пример 7. Дигидрат 2,2-бис-(2-карбоксихромон-6-ил) -уксусной кислоты.

К распвору 40 ч. 2,2 -бис-(4-оксифенил)-уксусной кислоты и 67 ч. диметилсульфата в

900 ч. ацетона добавляют 70 ч. карбоната калия, кипятят 12 час с обратным холодильником при перемешивании, охлаждают и выливают в воду.

Полученное масло экстрагируют эфиром, экстракт промывают водой, сушат .над сульфатом натрия и упари вают. Полученное .масло, отвердева1ощее при охлаждении, кристаллизу8 ют из метанола и получают 40 ч. метилового эфира 2,2 -бис- (метоксифенил) -уксусной кислоты, иглы белого цвета, т. пл. 65 С.

Найдено, 0/0 .. С 71,8; Н 6,39.

С17Н1804.

Вычислено, 0/0.. С 71,3; Н 6,30.

К перемешиваемому раствору 38 ч. полученного метилового эфира и 21,5 ч. ацетилхлорида,в 600 ч. сероуглерода добавляют при комнатной температуре 78 ч. хлористого алюминия, нагревают б час с обратным холодильником и охлаждают. Сероуглерод отделяют декантацией, остаток гидролизуют льдом и соляной кислотой и экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирный раствор экстрагируют едким натром, щелочной экстракт подкисляют соляной кислотой и экстрагируют диэтиловым эфиром.

Эфирные экстракты промывают водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают, получая полут вердое вещество, которое растворяют в бензоле. Полученное твердое вещество кристаллизуют из этанола и получают 9 ч. 2,2-бис- (3-ацетил-4-оксифенил) -уксусной кислоты, т. пл. 213 — 215 С, структуру которой устанавливают по спектру ЯМР и масс-спектрометрически.

Найдено, /0. С 65,24; Н 4,81.

С 18Н 16О6.

Вычислено, 0/0. С 65,85; Н 4,88.

Раствор 17 ч. 2,2-бис- (3-ацетил-4-оксифенил)-уксусной кислоты и 2 ч. концентрированной серной кислоты в 300 ч. этанола нагревают 18 час с обратным холодильником. Образующееся после испарения этанола масло растворяют в диэтиловом эфире, промываютраствор водой, бикарбонатом натрия и еще раз водой, сушат над сульфатом, натрия и упаривают, получая масло, которое отвердевает при охлаждении. После кристаллизации из этанол а п олуч а ют этил-2,2-бис- (3-ацетил-4-оксифепил)-ацетат, г. пл. 93 — 94 С.

Найдено, 0/0. С 67,71; Н 5,46.

С20Н2006.

Вычислено, 0/0. С 67,4; Н 5,62.

К перемешиваемому раствору этилата натрия (получен из 3,68 ч. натрия и 200 ч. этанола) добавляют раствор 7 ч. этил- бис-(3-ацетил-6-оксифенил)-ацетата и 14,6 ч. диэтилоксалата в 150 ч. диоксана при комнатной температуре, нагревают 5 час с обратным холодильником, охлаждают и выливают в воду.

Полученный раствор экстрагируют диэтиловым эфиром, водную фазу подкисляют соляной кислотой и экстрагируют диэтиловым эфиром. Экстракт промывают водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают до образования масла, которое кипятят с этанолом и 2 каплями концентрированной солянои кислоты. Твердое вещество, вызпавшее в осадок после охлаждения раствора, отфильтровывают, кристаллизуют из этанола и получают 3,2 ч. этил-2,2-бис- (2-этоксикарбонилхромоп-б-ил) -ацетата, твердое вещество т. пл.

365068

152 — 154 С, структуру которого устанавли вают по масс-спектру.

Найдено, /о. С 64,03; Н 4,54.

С28Нг401о.

Вычислено, о/о. С 64,60; Н 4,61.

Раствор 2,6 ч. этил-2,2-бис-(2-этоксикарбонилхромон-6-ил)-ацетата в 12,8 ч. 1,17 н. раствора едкого натра в метаноле нагревают

2 час с обратным холодильником. После охлаждения раствор подкисляют соляной кислотой, полученное твердое вещество отфильтровывают, промывают этанолом, сушат, дважды перекристаллизовывают из диоксана и получают 0,5 ч. дигидрата 2,2-бис-(2-карбокспхромон-6-ил) -уксусной кислоты, пвердое вещество белого цвета.

Найдено, /о. С 55,8; Н 3,32.

С2гНюОю ° 2Н20.

Вычислено, о/о. С 55,9; Н 3,39.

При обработке 2,2-бис- (2-карбоксихромон6-ил) -уксусной кислоты 0,113 ч. бик а р 6 он ата натрия, растворенного,в 50 ч. воды, после фильтрации и сушки при температуре (О С получают тринатриевую соль 2,2-бис- (2-карбоксихромон-6-ил) -у ксусной кислоты.

Пример 8. Этил-2,2-бис-(карбоксихромон-6-ил) -ацетат.

К раствору 1 ч. этил-2,2-бис- (2-этоксикарбонилхромон-2-ил) -ацетата (получен, как в примере 7) в этаноле добавляют воду до образования прозрачного раствора, который кипятят 1 час, упаривают для удаления этанола, охлаждают и подкисляют соляной кислотой.

Полученное твердое вещество отделяют, прэмьэвают водой, сушат и трижды перекристаллизовывают из этилацетата. Получают 0,4 ч, целевого продукта, т. пл. 278 †2 С, структуру которого устанавливают iso спектру ЯМР.

Найдено, о/о. С 61,83; Н 3,68.

С24Н16010.

Вычислено, /о. С 62,07; Н 3,45.

0,464 ч. полученного ацетата обрабатывают

0,168 ч. бикарбоната натрия, растворенного в

50 ч. воды. Полученный раствор фильтруют, сушат при температуре (О С и получают динатриевую соль этил-2,2-бис- (2-карбоксихромон-6-ил) -ацетата.

Пример 9. 1,1-Бис-2-карбоксихромон-бил) -2,2-дихлорэтилен.

К перемешиваемому раствору 13,9 ч. 1,1бис-(n-метоксифенил)-2,2,2-трихлорэтилена и

6,28 ч. ацетилхлорида в 200 ч. сероуглерода медленно добавляют 21,8 ч. безводного хлористого алюминия, нагревают 24 час с обратным холодильником, охлаждают и декантируют сероуглерод. Остаток гидролизуют льдом и соляной кислотой, экстратируют диэтиловым эфиром и эфирный раствор экстрагируют едким натром. Щелочной экстракт подкисляют соляной кислотой и экстрагируют диэтиловым эфиром. Экстракт промывают водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают, получая твердое вещество коричневого цвета, которое непрерывно экстрагируют петролейным эфи5

1 5

10 ром (т. кип. 60 — 80 С) в течение 3 дней в аппарате Сокслета.

После испарения петролейного эфира получают твердое вещество желтого цвета, кристаллизуют его из этанола и получают 4,3 ч.

1,1-бис- (3 — ацетил-4-оксифенил) -2,2-дихлорэтилена, т. пл. 168 — 170 С, структуру которого устанавливают по спектру ЯМР и масс-спектромстрически. Чистоту продукта определяют методом тонкосло1!ной «роматографип.

Найдено о!о С 59,4; I I 3,74.

Со,Н С!20

Вычислено, /о . .С 59,2; H 3,83.

K перcìåшнBàå÷îìó раствору этнлата натрия (получен из 2,1 ч. натрия н 100 ч, этанола) добавляют раствор 4,2 ч. 1,1-бнс-(3-ацстил-4-оксифенил) -2,2-дихлорэтилена и 8,75 ч. диэтилоксалата в 100 ч. диоксана при комнатной температуре, нагревают 5 час с обратным

«олоднльником, о«лаждают, выливают в воду и экстрагируют диэтиловым эфиром. Водную фазу. подкисляют соляной кислотой и экстрагируют диэтиловым эфиром. Экстракт промывают водой, сушат над сульфатом натрия, упаривают и получают масло желтого цвета, которое растворяют в этаноле, содержащем

2:капли концентрированной соляной кислоты, и кипятят 15 мин. После выпаривания этанола получают масло,,которое снова растворяют в этаноле и обрабатывают избытком бикарбоната натрия. Полученную смесь кипятят, добавляя воду, до образования прозрачного раствора, который кипятят 30 чин, упаривают для удаления этанола и водный раствор подкисляют соляной кислотой. Образовавшееся твердое вещество фильтруют, промывают водой, сушат и дважды кристаллизуют из этанола. Получают 1,1 ч. 1,1-бис-(2-.карбоксихромон-6-ил) -2,2-ди«лорэтилена, твердое вещество белого цвета. т. пл. 304 — 305 С, структуру которого устанавливают по спектру ЯМР.

Найдено, /о. С 56,42; H 2,25.

С Н ыС1 0в.

Вычислено, /о. С 55,81; Н 2,11.

0,473 ч. 1,1-бис- (2-карбоксихромон-6-ил) -2,2ди«лорэтилена обрабатывают 0,168 ч. бикарбоната натрия в 50 ч. воды. Полученный раствор фильтруют, сушат при температуре (О С и получают динатриевую соль 1,1-бис-(2-карбокси«ромон-б-ил)-2,2-дихлорэтилена.

Пример 10. Бис-(2-карбоксихромон-6пл -метан.

Смесь 14,2 ч. бис-(4-ацетоксифенил)-мета <а, 21,7 ч. «лористого алюминия и 9 ч. «лористого натрия нагревают 4 час при 140 — 150 С. После о: лаждения смесь гидролизуют льдом и с0ляной кислотой и экстрагируют этилацетатом.

Этплацетатный раствор экстратпруют разбавленным раствором гидроокисп натрия, подкисляют соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный раствор промывают водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают, получая твердое вещество, .которое перекристаллизовывают из этанола, затем и3 диоксана и получают 4 ч. бис-(3-ацетил-4-ок365068

С23Н2808.

11 сифенил) -метана, твердое вещество белого цвета, т. пл, 156 — 157 С, чистоту которого определяют методом тонкослойной хроматографии, а структуру устанавливают по спектру

ЯМР.

Найдено, %: С 72,4; Н 5,94.

Ст" Нт 04.

Вычислено, %: С 71,9; Н 5,63.

К перемешиваемому раствору этилата натрия (получен из 0,65 ч. натрия и 20 ч. этянола) добавляют раствор 1,9 ч. бис-(3-ацетил-4оксифенил)-метана и 1,8 ч. диэтилоксалата в

50 ч. диоксана, перемешивают ЗО мин при комнатной температуре и нагревают 24 час с обратным холодильником.

После охлаждения раствор выливают в воду и экстрагирутот диэтиловым эфиром, водный слой подкисляют концентрированной соляной кислотой и экстрагируют диэтиловым эфиром.

Эфирный раствор промывают водой, сушат над сульфатом натрия, упаривают и получают масло, которое нагревают 10 мин с обратным холодильником в этаноле, содержащем 2 капли концентрированной соляной кислоты. После охлаждения отделяют гидрат бис-(2-этоксикарбонилхромон-6-ил) -метана, который перекристаллизовывают из этанола, и получают

0,8 ч. твердого продукта белого цвета, т. пл.

183 — 185 С, структуру которого устанавливают по масс-спектру.

Найдено, %: С 64,5; Н 4,50.

С25Н2008 ° Н20.

Вычислено, %: С 64,4; Н 4,72.

К раствору 0,4 ч. гидрата бис-(2-этоксикарбонилхромон-6-ил)-метана в этаноле добавляют 0,2 ч, бикарбоната натрия, нагревают с ооратным холодильником, добавляя, воду до полной гомогениза ции раствора, в течение 1 час.

После упаривания, охлаждения и подкисления соляной кислотой осадок отфильтровывают, промывают .водой, сушат, кристаллизуют из этанола и получают 0,2 ч. бис-(2-карбоксихромон-6-ил) -метана, твердое вещество белого цвета, т. пл. 295 — 296 С.

Найдено, %: С 63,8; Н 3,21.

С„H 0,.

Вычислено, %: С 64,28; Н 3,06.

0,2 ч. бис- (2-карбоксихромон-6-ил) -метана обрабатывают 0,084 ч. бикарбоната натрия в воде, полученный раствор фильтруют, сушат при температуре (О С и получают динатриевую соль бис- (2-карбоксихромон-6-ил) -метана, Пример 11. Гидрат бис-(2-карбоксихромон-6-ил) - (пирид-2-ил) -метана.

7,2 ч. бис- (3-ацетил-4-оксифенил) - (пирид-2ил) -метана, 16,7 ч. хлористого алюминия и

3,5 ч. хлористого натрия нагревают 3 час при

145 — 160 С, после охла кдеттитт гидролизуют льдом и соляной кислотой и экстрагируют диэтиловым эфиром.

Водную фазу нейтрализуют бикарбонятом натрия и экстрагируют диэтиловы «эфиром.

Экстракт промывают водой, сушат над сульфатом натрия, упаривают, полученное масло растирают в холодном петролейном эфире (т.

1О

15 го

25 зо

12 кип. 40 — 60 C), дважды кристаллизуют из петролейного эфира (т. кип. 60 — 80 C) и получают 3 ч. бис- (3-ацетил-4-оксифенил) - (пирид-2ил) -метана, т. пл. 110 — 113 С.

Найдено, %: С 73,6; Н 5,35; N 4,09.

СжНт9К04

Вычислено, %: С 73,15; Н 5,26; N 3,88.

К перемешиваемому раствору этилата натрия (получен из 1 ч. натрия и 20 ч. этанола), добавлятот раствор 4 ч. бис-(3-ацетил-4-оксифенил) - (пирид-2-ил) -метана и 3,2 ч. диэтилоксалата в 100 ч. диоксана, нагревают с обратным холодильником, охлаждают, выливают в воду и эттстрагируют диэтиловым эфиром. Водную фазу нейтрализуют разбавленной соляной кислотой и экстрагируют диэтиловым эфиром.

Экстракт промывают водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают, получая масло, которое кипятят 5 мин в 50 ч. этанола, содержащего 2 ч. концентрированной соляной кислоты.

Охлажденный раствор разбавляют водой, подщелачивают бикарбонатом натрия, фильтруют, промывают, сушат и кристаллизуют из этанола. Получают 2 ч. бис- (2-этоксикарбонилхромон-6-ил) - (пирид-2-ил) -метана, т. пл.

271 — 273 С, чистоту которого определяют методом тонкослойной хроматографии, а структуру устанавливают .по масс-спектру.

К раствору 1 ч. полученного вещества в

50 ч. этанола добавляют 0,4 ч. бикарбоната натрия, кипятят, добавляя воду до получения прозрачного раствора. Прокипятив 2 час, эта нол удаляют, раствор охлаждают и нейтрализуют соляной кислотой.

Твердый осадок отделяют, промыватот водой, сушат и получают О,З ч. гидрата бис-(2карбоксихттомон-6-ил) - (пирид - 2-ил) - метана, т. пл. 235 С.

Няйлепо, %: С 63,6; Н 3,65; N 2,83.

С.;; I iqNOg Н.О.

Вычислено, %: С 64,06; H 3,49; N 2,88.

0,243 ч. гидрата бис- (2-карбоксихромон-6ил) — (пирид — 2-ил) -метана обрабатывают

0,084 ч. бикарбоната натрия, растворенного в

50 ч. воды. Полученный раствор фильтруют, сушат при температуре (О С и получают динатриевую соль бис- (2-карбоксихромон-6-ил)(пирид-2-ил) -метана.

Пример 12. Дттттятриевяя соль бис-l2карбокси - 7- (2-оксипропокси) -хромо и - 8 - ил)метана

Смесь 2,7 ч. бис- (Ç-ацетил-2,6-диоксифенил)метана, 3,5 ч. окиси пропилена и 4 капли Тритона Б (гидроокись бензилтриметиламмония} растворяют в диоксане и нагревают в сосуде, ттяссчитанном па давлентте, при 100 С в течение

72 «ас. тт,оба влятот етце 4 ч. окиси пропилена и нагревают дополттит льтто 16 час. После удяления диоксяття и хроматографнровяния сырого остатка ня сил т ягеле получают 0.8 ч. бисГЗ-апетил-2-окси-6- (2 — оксипропокси) -фенил1метана, т. пл. 166 — 167 С (этанол).

Найдено, %: С 63,2; I-I 6,3.

365068

13

Вычислено, %. С 63,9; Н 6,5.

Раствор 1,6 ч. бис- (3-ацетил-2-окси-б- (2-оксипропокси)-фенил)-метана и 3,5 ч. диэтилоксалата в 3 об. ч. этанола добавляют к раствору

0,9 ч. натрия в 30 об. ч. этанола. Жидкость желтого .цвета нагревают 4 час с обратным холодильником, выливают в 300 об. ч. эфира и экстрагируют водой. Твердое, нерастворимое в воде и эфире вещество отфильтровываюг, кипятят 10 мин в 10 ч. этанола, содержащего 0,5 ч. соляной кислоты, охлаждают, фильтруют и получают 0,2 ч. бис-(2-этоксикарбонил7- (2-оксипропокси) -хромон-8-ил) -метана, т. пл.

192 †1 С.

Водные экстракты подкисляют, экстрагируют хлороформом, высушенные хлороформные экстракты упаривают, получая .масло желтого цвета, которое кипятят 10 мин с 10 об. ч. этанола, содержащего 0,5 ч. соляной кислоты.

11осле упаривания этанольного раствора получают 0,7 ч. сырого сложного хромонового эфира, которое в хлороформе промывают бикарбонатом натрия.

Из высушенных хлороформных экстрактов после упаривания получают 0,5 ч. чисто1 о сложного хромонового эфира, т. пл. 194—

196 С. T. пл. после перекристаллизации из этанола 197 — 198 С.

Найдено, /О.. С 62,62; Н 5,2.

С 31Н82012.

Вычислено, /О. С 62,38; Н 5,4.

К 0,3 ч. полученного сложного эфира в

15 об. ч. метанола добавляют 0,81 об. ч. 1,17 н. едкого .натра в .метаноле. После полного гидролиза эфира раствор выпаривают досуха и натриевую соль растворяют в воде. Нейтральный раствор обрабатывают древесным углем, сушат при температуре (О С и получают динатриевую соль бис-(2-карбокси-7-(2-оксипропокси) -хромон-8-ил) -метана.

TI р и,м ер 13. Бис-(2-этоксикарбонилхромон-6-ил) -кетон.

Гомогенную смесь 5 ч. 4,4-диацетоксибензофенона и 20 ч. безводного хлористого алюминия нагревают 20 мин до 170 — 180 С, выдерживают 45 мин при этой температуре и после охлаждения,гидролизуют 100 ч. воды, содержащей 5 ч. концентрированной соляной кислоты.

Осадок отделяют, промывают 3+50 ч. водой, перекристаллизовывают из кипящей смеси 120 ч. этанола и 40 ч. ацетона и получают

3,1 ч. 3,3 -диацетил-4,4 -диоксибензофенона, твердое вещество серого цвета, т. пл. 174—

176 С.

К перемешиваемой суспензии 3 ч. полученного вещества в 15 ч. диэтилоксалата, 30 ч. этилового спирта и 15 ч. эфира добавляют раствор 1,5 ч. натрия в 20 ч. этилового спирта, перемешивают и нагревают 2 час с обратным холодильником.

Добавив 500 ч. эфира, отделяют осадок, промывают его 2 100 ч. эфиром и сушат. Полученное твердое вещество растворяют в 250 ч. воды, подкисляют и экстрагируют 2Х100 ч.

14 хлороформом. Объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия, выпаривают досуха, получают масло коричневого цвета, которое растворяют в 10 ч. кипящего этилового спирта. К раствору добавляют 0,1 ч. концентрированной соляной кислоты, нагревают 30 мин с обратным холодильником и получают 1,9 ч. бис-(2-этоксикарбонилхромон - 6-ил) - кетона, твердое вещество белого цвета, т. кип. 218—

220"С.

Найдено, %. С 64,2; Н 3,77.

С25Н1809.

Вычислено, о/О. С 64,8; Н 3,89.

K. rк;иHrпriяrrщ1rеeй H с с оoбoIрrа тTrнrrыr м irхолодильником суспензии 0,302 ч. бис- (2-этоксикарбонилхромонб-ил)-кетона в 5 ч. этилового спирта и 5 ч. воды добавляют раствор 0,0523 ч. едкого натра в 1,3 ч. воды, перемешивают и нагревают

30 мин с обратным холодильником, добавляют

150 ч. этанола, осадок отфильтровывают, растворяют в воде, обрабатывают древесным углем, снова осаждают равным объемом этилового спирта и получают 0,1 ч. дигидрата динатриевой соли бис-(2-карбоксихромон-б-ил)нотона, твердое вещество светло-желтого цвета.

Найдено, /о. С 51,6; Н 2,50.

C21HSNa2 2 Н20.

Вычислено, /о.. С 51,8; Н 2,48.

Пример 14. Полуторный гидрат бис-(2карбокси-7-мстоксихромон-8-ил) -метана.

1 ч. бис-(3-ацетил-2,б-диоксифенил)-метана, 8 ч. йодистого .метила и 2 ч. порошкообразного карбоната калия нагревают 16 час с обратным холодильником в 25 оо. ч. ацетона. Ацетоновый раствор упаривают и к остатку добавляют воду. Сырой нерастворимый продукт отфильтровывают, промывают эфиром и получают 0,8 ч. бис-(3-ацетил-2-окси-6-метоксифенил) -метана, т. пл. 247 — 249 С (ацетон).

Найдено, : С 66,5; Н 5,7.

С 18Н2808.

Вычислено, /О. С 66,3; Н 5,8.

Раствор 1,5 ч. бис- (3-ацетил-2-окси-б-метоксифенил)-метана в 4 ч. диэтилоксалата добавляют к раствору 1 ч. натрия в 30 об. ч. этанола. Смесь желтого цвета нагревают 4 час с обратным холодильником, выливают в

300 об. ч. эфира и экстрагируют водой. Часть продукта, нерастворимую в воде, отфильтровывают, кипятят 10 мин в -10 ч. этанола, содержащего каталитическое количество соляной кислоты. Из профильтрованного раствора после охлаждения выделяют твердое вещество ос лого цвета, которое состоит главным образом из бис- (2-этоксикарбонил-7-метоксихромон-8ил) -метана и содержит некоторое количество соответствующей бисхромоновой кислоты. Это твердое вещество растворяют в хлороформе, промывают раствор бикарбонатом натрия, сушат, выпаривают и получают 0,1 ч. бис- (2этоксикарбон ил-7 - метоксихромон-8-пл) -метана, т. пл. 225 — 226 С.

Найдено, /о. С 64,0; Н 4,8, С2-,H2.-010.

365068

15

0 P, О

НООС

Б.1

СООН

qi T1

Р Р4

А1 А

Х () 0i

Составитель 3. Латыпова

Корректоры: А. Степанова и О. Тюрина

Техред А, Камышникова

Редактор T. Шарганова

Заказ 543/14 Изд. № 149 Тираж 523 Подписное

ЦИИИП11 Ко антста по делам изобретений и открытий при Совете 51ипистров СССР

51оскьа,,5К-35, Раушская наб., д. 4/5

Типографии, III). Сапунова, 2

Вьгчислено, %: С 63,8; Н 4,75.

Водные экстракты подкисляют, экстрагируют хлороформом, экстракт сушат, выпаривают, полученное масло кипятят 10 мин с 10 ч. этанола, содержащего 0,5 ч. соляной кислоты, охлаждают, фильтруют и получают 0,85 ч. целевого продукта, т. пл. )250 С.

Найдено, %: С 57,7; Н 4,3.

C»H„O» 1,5 Н20.

Вычислено, %; С 57,6; Н 4,0.

Полученное соединение растворяют в воде, содержащей эквивалентное количество бикарбоната натрия, сушат при температуре (О С и получают динатриевую соль.

Пример 15. Ди-(2-карбоксихромон-6-ил)а.мин.

Гомогенную смесь 6,2 ч. N-ацетил-4,4 -диацетоксидифениламина и 15,6 ч, хлористого алюминия нагревают 3 час при 180 — 185 С.

Расплавив охлаждают, разлагают льдом и 3 ч. концентрированной соляной кислоты, образующийся твердый осадок кристаллизуют из этанола, обрабатывают древесным углем и получают 4,0 ч. N-ацетил-3,3 -диацетил-4,4 -диоксидифениламвна, иглы темно-желтого цвета, т. пл. 198 †1 С.

Найдено, %: С 65,2; Н 5,33; N 4,20.

С18Н171ЧО5.

Вычислено, %: С 66,0; Н 5,24; N 4,28.

К перемешиваемому раствору 2,07 ч. натрия в 50 ч. безводного этанола добавляют суспензию 3,27 ч. полученного продукта и 8,0 ч. диэтилоксалата в 50 ч. безводного этанола, перемешивают и нагревают 4 час с обратным холодильником.

После охлаждения смесь выливают в делительную воронку, содержащую этилацетат и разбавленную соляную кислоту, этилацетатный слой отделяют, выпаривают досуха и получают масло коричневого цвета, которое растворяют в этаноле, содержащем 1,0 ч. концентрированной соляной кислоты, и нагревают 20 лшн с обратным холодильником.

Остающееся после испарения растворителя масло красного цвета гидролизуют бикарбонатом натрия в водном этаполе, охлаждают, подкисляют разбавленной соляной кислотой и получают вязкий осадок коричневого цвета.

Надосадочную жидкость orIñëÿþò, кипятят осадок,в этаноле до образования дпгидрата ди-(2-карбоксихромон-б-ил)-амина, красновато-коричневое твердое вещество, т. пл. 303—

305 С (разл.). Еще некоторое количесгво этого продукта выкристаллизовывают пз этанола, использованного для промывки. Общий выход 0,15 ч.

Найдено, %: С 55,35; Н 3,27; N 3,26.

С ОН11ХОз 2 Н О.

5 Вычислено, %: С 55,95; Н 3,52; N 32b.

Раствор 0,122 ч. дигидрата ди-(2-карбоксихромон-б-ил)-амина и 0,048 ч. бикарбоната натрия в 30 ч. воды сушат при температуре (О С и получают 0,12 ч. динатриевой соли

l0 ди- (2-кар боксихромон-6-ил) -амелина, твердое вещество желтого цвета.

Предмет изобретения

Способ получения производных бисхромонила общей формулы

25 где P, Q, Т, Рт, QI и Т1 — водород или отличный от него заместитель; RI — одинаковые или разные, водород, замещенный или незамещенный алк ил или алкоксил с 1 — 10 атомамн углерода или незамещенный или замещенный

30 арил; Х вЂ” углерод-углеродная связь или атом, связывающий хромоновые ядра, который может имсть заместители, не образующие часть связи между двумя хромоновыми ядрами, нли их солей, эфиров или амидов, отлича35 ющийся тем, что соединение общей формулы где P, Q, Т, PI, QI, Т и Х имеют,вышеуказанные значения и А1 и А> вместе представляют

45 цепь — СΠ— CRI — — С (СООН) — Π— или пару групп — СОСНКтСОСОКе и — ОМ, где RI имеет вышеуказанные значения; N — водород пли щелочной металл и Кв — группа — ОМ или другая гидролизуемая группа, причем хо50 тя бы одна пара Ат и А2 представляет собои пару групп — COCHRICOCORg и — ОМ, циклизуют и выделяют целевой продукт или переводят его в соль, эфир или амид обычными приемами.