Способ получения амидинов

Способ получения амидинов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОПИСЛНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Саеетскик

Сациалистическик

Республик

Зависимый от патента ¹

Заявлено 16.Х.1970 (¹ 1484772/23-4)

Приоритет 08.XI.1969, № P 1956844.6, ФРГ

M. Кл. А 61k 27/08

С 07с 123/00

Комитет ао делам изобретений и открытий ари Сосете Министрое

СССР

УДК 616 073 7554(088 8) Опубликовано 15.11.1973. Бюллетень № 11

Дата опубликования описания 31 VI I.1973

;.Q tр-..., -.;,,:.т,:.,;.. н

Авторы изобретения

Иностранцы

Хайнрих Пфайффер, Карл Хайнц Кольб, Алоис и Пауль Е. Шульце (Федеративная Республика Германии) Иностранная фирма

«Шеринг АГ» (Федеративная Республика Германии) Харварт

Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИДИНОВ где Кт, К3, R3 и R4 имеют указанные значе10 н1ия;

Х вЂ” реакционнюспособ ная группа, например эфирная или аминогруппа.

Для;получения соединений общей формулы 2 соответствующую р-(2,4,6-трийод-3-ами15 нофеннл);пропионювую кислоту подвергают этерификации, а затем ацилируют аминогруппу ангидридом. На полученные эфиры действуют пятихлористым фосфором., обрабатывают аммиаком пли аминами и выде20 ляют обычными приемами соединения общей формулы 2, которые омыляют, полученную кислоту .выделяют или переводят в соль обычнькми приектазти.

Для перевода полученной кислоты в соль

25 используют физиологически допустимые основа ния: натриевую щелочь, метилглюкамин, щелючноземельные гидроокиси и этанолам ин. где Р,, R3 и R4 равны или различны и означают атомы водорода ил и н изшие алкилы, R3 и. R4 вместе с атомом азота, образуют тетероцикличеокий остаток, который может содержать еще один гетероатом;

R2 — ни зший анкил, или их солей QIMbIJIeHHeM соединений общей формулы 2

Пример 1. А. В р-(2,4,6-трийод-3-ами но30 фенил) пропнонювую кислоту добавляют расИ зобретение относится к способу получения новых амидинов, которые находят птрименен ие в качестве рентгеноконтрастных веществ.

Предла|гаемый с!пособ основа и на известной в органичеокой химии реакции п олучения карбоновы х кислот омылением соответ= спвующих сложных эфи ров илте а мидов кислот.

Предлагается способ получения амидинов общей формулы 1

3 CH - CH- C00H

1 г

N-C=N 3 R

В °

J — CH-C0-у

3, N- (;= 3

R 4

11 2

3 твор 1,1 моль хлор истого тионила в метаноле, а затем обычным способом ацилир уют хлористым ацетилом. Суспензию, состоящую из

22 г сложного метилового эфира р-(2,4,6-трийод-3-ацетиламинофевил) про пион овой .кислоты (т. Irrupt. 194 — 196 C), перемешивают в течение 30 мин в 370 мл хлористого метилена с 9,2 г пятихлористого фосфора до получения раствора. Смесь охлаждают льдо м и в течение 3 — 5 час,в водят газообразный аммиак.

Благодаря охлаждению температура деряится,в,пределах 30 С. После 20 час перемеши|вания раствор отделяют от осадка, сушат, растворяют,в 400 мл бензола, про мывают разбавленной щелочью и водой и испаряют под вакуумом. Выход метилового эфира р- {2,4,6-трийод-3 — ацетамидинофенил) пропионовой кислоты 17 г, т. пл..выше 127 С.

Б. 12 г сложного метилового эфира р-(2,4,6трийод - 3 - ацетамидинофенил) пропион ово и кислоты омыляют в течение 30 мин на водяIkIoH бане, добавив 60 мл диоксана, 60 мл воды и 1,83 мл концентрированного раствора едоцкого патра. Затем диок|сан отгоняют под вакуум ом и,заменяют водой. Раствор подкисляют ледяной уксусной кислотой до рН 6.

Осадок отсасы вают и сушат под вакуумном при 50 С. Сырой продукт (11,4 г) перемешиIBàþò с 115 мл .в оды и 58 мл ледя ной уксусной кислоты. Мутный раст вор о тфильтровывают, охлаждают льдом и добавляют,в него

92 мл 6 н . раствора едкото натра. Получают

9,5 г (73 /О от теоретическото) ацетата р- (2,4,6-трийод-З - ацетамидинофенил) пропионовой кислоты с т. пл. 158 — 161 С.

В. К 6,4 г этого ацетата приливают 30 мл

1в оды, растворяют в 10 мл 2 í. NBOH и добавляют к нему эквивалентное количество ацетата кальция. При этом осаждают труднорастворимую соль кальция Р-(2,4,6-трийод3-ацетамидинофенил) пропионовой IKHcJloTbl, выход 5,5 г (91 /о от тео ретическото), т. пл.

283 — 285 С (с разложением), Пример 2. A. P- (2,4,6-трийод-З-а ми нофенил) пропионо вую кислоту этерифи цируют этанолом при добавлении серной кислоты, а затем ее обрабатывают ацетилхлоридом.

Суспе нзию, при|готовленную из 18,3 г сложного этилового эфира р- (2,4,6-трийод-З-ацетиламинофенил) про пионовой кислоты (т. пл.

187 — 188 С) в 300 мл метиленхлорида, перемешивают в течен ие 30 мин с 6,3 пятихлористого фосфора |до получения раствора. Пол учен ное вещество охлаждают льдом и одновременно медленно вводят в него 10 мл метиламина. Перемешивание без охлаждения продолжают еще в течение 20 час. Затем осадок отсасывают и сушат tllop вакуумом.

После переработки согласно примеру 1А получают 16,2 г (86,5 /о от теоретического) сырого сложного этиловото эфира Р- (2,4,6трийод-3 - метилацетамидинофенил) пропион овой кислоты с т. пл. 129 — 131 С. После пере370754

4 кристаллизации из ацето нитрила т. пл. равна

133 †1 С.

Б. Омылением сырого продукта (15 г) согл асно примеру 1Б и подкислением соляной кислотой до рН 6:получают осадок, из которого готовят су спензию в 60 мл воды, а затем добавляют полукоицен т рированный раствор едкого патра до получения рН 9. После растворения осаждают 13,6 г (76%) натрие10 вой соли р- (2,4,6-трийод-Ç-N-метилацетамидин офенил) пporrkroHoBoH кислоты, т. пл. ниже

257 С с разложением.

Пример 3. А. 50 г сложно|го этилового эфира р- (2,4,6-трийод-З-ацетиламинофенил)

l5 пропионовой кислоты обрабатывают анало гич но примеру 2А пятихл ористым фосфором и диметиламином.

Осадо|к растворяют |в эфире, обрабатывают углем, сушат,,промывают гексаном и отфильд0 тровывают. Вых од сложного этилового эфира р- (2,4,6- трийод — 3-N — диметилацетамидино фенил) про пионовой кислоты 41,6 г (80 /о от теоретического), т. пл. 82 — 84 С.

Б. После омыления сложно го эфира (21 г)

25 сотласно примеру 1Б и прибавления конгцентрирова нной соляной кислоты до рН 1 получают сырой хлортидрат,кислоты с т. пл . 264—

265 С (разложение). Его растворяют в,воде с добавлением раствора едкого натра до;по30 лучения рН 8, а затем полукон цен трированной соляной .кислоты до рН 5 и осаядают в виде свободной кислоты. Выход Р-(2,4,6трийод - 3-N - диметилацетамидинофенил),про.пионовой кислоты 15,1 г (75 /о от теоретиче35 с кого), т. пл. 108 — 110 С.

Пример 4. А. Сложный этиловый эфир

$-(2,4,6-трийод-3 — ацетиламинофенил) пропионовой кислоты обрабатывают а наловично примеру 2А пятихлористым фосфором и мо40 воэтиламином, затем подвергают дальнейшей обработке. Сырой сложный этиловый эфир

Р (2,4,6-трийод — 3 — N - этилацетам идинофенил) пропионовой кислоты, количественно осаждают в виде масла.

45 Б. После омыления и пере работки сырого проду1кта согласно пример у 2Б получают хлоргидрат кислоты (т. пл. выше 175 С) и из него, свободную Р- (2,4,6-трийод-З-IV-этилацетамидинофенил) пропионо вую кислоту, 50 т. плс |выше 120 С, выход 65 /о.

П р и м ер 5. А. Сложный этиловый эфир

Р-(2,4,б-трийод-3- ацетиламинофенил) пропионовой кислоты обрабатывают а налогично ,примеру 2А пятихлористым фосфором и пир55 ролидином. Сырой сложный этиловый эфир р- (2,4,6-трийод - 3-N - тетр аметиленацетамидинофенил) пропионовой кислоты осаждают в виде масла.

Б. После омыления сырого продукта со60 гласно примеру 1Б и осаждения соляной кислотой образовавшуюся кислоту растворяют в

2 н. уксусной кислоте, отфильтровывают до получения, прозрачного раствора и добавляют концентри рова нную соляную кислоту до

65 рН 1. Выход хлоргидрата р-(2,4,6-трийод5

3-N- тетраметиленацетамидинофенил):пропион овой кислоты 67% от теоретического, т. пл.

246 — 248 С (разложение).

Пример 6. А. Сложный этиловый эфир р-(2,4,6 - трийод -3- аминофен ил) пропионовой кислоты обрабаты|вают аналогично,примеру 1А вначале хлористым пропионилом с получением сложного этилового эфира Р-(2,4,6трийод - 3 -,пропион иламииофенил) пропионовой кислоты (т. пл. 187 — 188 С), а затем пятихлористым фосфором и ам миаком, о бразуется сложный этиловый эфир Р- (2,4,6трийо д - 3 - пропионамидинофенил) пропионовой кислоты.

Б. Получен ный iIIpH омылении сырого сложного эфира согласно примеру 1Б раствор натриевой соли сушат,под ва куумом до IIолучения кристаллической кашицы. Натриевую соль осаждают,с 80%-ным .выходом.

После очисгки обычными приемами .получают 80% -ную чистую натриевую соль

Р - (2,4,6 - трий од пропион ампдинофенил) пропионовой кислоты, т. пл. 284 — 286 С (разложение).

Пример 7. A. Поступают аналогично прпмеру 6А, но вместо аммиака исгпользуют диметил амин. В результате получают (выход,количественный) сложный этиловый эфир р- (2,4,6-трийод-З-N-диметилпропионамидинофенил),пpolIIHoHQBoH кислоты в виде продолжительно кристаллизующегося масла.

Б. После омыления и переработки сырого сложи ого эфира аналогично примеру 5Б получают хлоргидрат Р- (2,4,6-трийод-N-диметилпро1писинамидинофенил) пронионовой КНслоты, выход 83%, т.,пл. выше 236 С (разложение) .

Пример 8. А. р-(2,4,6-Грийод-3-аминофенил) -а-метилпро пионовую кислоту этерифицируют в метаноле с доба|влением серной кислоты. Из этого,маслян|и стого,метиловото эфира с хлористьвм пропионилом получают метиловый эфир Р- (2,4,6-трийод-З-N-,ïðопионил аминофенил) - а — метилпронионовой кислоты с 90%-ным выходом, После обработ|ки пятихлористым фосфором и диметиламином аналогично примеру 2А образуется Maicчянистый сложный метиловый эфир р- (2,4,6трийод - 3 - диметилпропионамидинофенил)-аметилпропионовой кислоты с количествепным выходо1м.

Б. При омылении сырого эфира согласно примеру 1Б получают труднорастворимую натриевую соль Р- (2,4,6-трийод-З-N-диметилпропионамидинофенил) - а-,метилпропионовой

370754

З5 ГдЕ R>, Кз И R4 раВНЫ ИЛИ раЗЛИЧНЫ И ОЗНачают атомы водорода или низшие алкилы или R3 и R» вместе с атомом азота образуют гетер оци|клический Остаток, который может содержать еще один гетероатом;

40 R — низший алкил, или их солей, от.гггнающайся тем, что соедиНЕЦИЯ фОРМ ЛЫ

3 СН,— СН-Со-Х з, N CN 3 R» в„"

45

50 где R>, R, Яз и R4 имеют указанные значения;

Х вЂ” реа кционнюспособная группа, например эфирная, аминогруппа, подвергают омылению и полученный продукт .в ыделяют или

55 переводят в соль обычными приемами. кислоты, которую перекристаллизовывают из воды, выход 85%.

П:р и м е р 9. А. р-(2,4,6-Трийод-3-аминофенил) -а-этилгпротгионовую кислоту этерифи5 цируют метанолом с добавлением серной кислоты. Из этого маслянистого метилового эфира с хлористым,пропионилом получают сложный метиловый эфир р- (2,4,6-трийод-3пропиониламинофенил) - а - этилпропионовой

10 кислоты с 85% -ным выходом, т, пл. 132—

134 С (из ацетонитрила).

Обрабатывая пятихлористым фосфором и диметиламином аналогично примеру 2А, получают метиловый сложный эфир Р-(2,4,615 трийод-3 -N — диметилпропионамидинофенил)R-ýòHënðoinHоновой,кислоты с количественным выходом.

Б. Омылением сырого сложного эфира согласно при.меру 8Б получают тр "днораство20 римую натриевую соль, которую обрабатывают разбавленной соляной кислотой, образуется свободная р- (2,4.6-трийод-З-N-диметилпропионамидинофенил) - а. - этилпропионовая кислота, т. пл. выше 90 С, выход 76%.

Предмет изобретения

Спо "оо получения амидинов обшей формулы

Составитель Ж. Дубовик

Редактор О. Кузнецова Техред Т. Миронова Корректор В. Жолудева

Заказ 2332/3 Изд. ¹ 563 Тираж 467 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4, 5

Типография, пр. Сапунова, 2