Способ получения n-арилиденовых производных эритромициламина1изобретение относится к способу получения новых n-арилиденовы.х производных эритромициламина, обладающих ценными фармакологическими свойствами.полученные новые производные эритромиииламина обладают лучшей антибиотической активностью и менее токсичны, чем сам эритромициламин и другие известные производные эритромицина.r'

Способ получения n-арилиденовых производных эритромициламина1изобретение относится к способу получения новых n-арилиденовы.х производных эритромициламина, обладающих ценными фармакологическими свойствами.полученные новые производные эритромиииламина обладают лучшей антибиотической активностью и менее токсичны, чем сам эритромициламин и другие известные производные эритромицина.r'

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

и у

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Секта Советских

Социалистических

Республик

За|внсимый от патента №вЂ”

Заявлено 18.Х1.1970 (№ 1493530/23-4) М.Кл. С 07d 7/00

Приоритет 21.XI.1969 № 878935, 30.1Х.1970, ¹ 77049, СШЛ

Комитат па делам изобретений и открытий при Совете Министров

СССР

Опубликовано 12 Н!.1973, Бюллетень № 14

Дата опубликования описания 24.VIII.1973

УДК 547.9.07 (0888) Иностр а нец

Эдди Герман Мэсси (Соединенные Штаты Лмерики) Лвтор изобретения

Иностранная фирма

«Эли Лилли Энд Компани» (Соединенные Штаты Лмерики) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-АРИЛИДЕНОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ

ЭРИТРОМИЦИЛАМИНА

Изобретение относится к способу получения новых N-арилиденовых производных эритромициламина, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Полученные новые производные эритромициламина обладают лучшей антибиотической активностью и менее токсичны, чем сам эритромициламин и другие известные производные эритромицина.

Описывают способ получения N-арилиденовых производных эритромициламина общей формулы I или 11

Нз CHÔ з о

l хзО

В

Сн

НзС II СНз СН

N Нз СНЗ 1/ где R — атом водорода нли гидроксил;

R — пезамещенные или замещенные феиил, нафтил или пиридил, у которых замести20 телями могут оыть один или оолее членов группы, состоящей из алкил- или алкилоксигруппы с 1 — 3 атомами углерода, низшего алканоила, фенила, трифторметила, окси-, карбокси-, нитрогруппы или атома галогена, за25 ключающийся в том, что соответствующни альдегид общей формулы III

;,О

R - С" III

Н0

0 к

Н з

ОН

373939

1х - (3-оксп- 1- л(ето! си- 2- Iti(pHäH,:(ìi. TI(,1e(()-эпиэритромицил (1() амин; ()5

3 где R имеет приведенные выше значения, подвергают взаимодействию с эритромициламином, эритромицил(В)амином или их эпиизомерами, Целевой продукт выделяют известными приемами. Формула 1 представляет нормальные эритромициламиновые или эритромицил(В) аминовые производные, а формула

11 — соответствующие эпипроизводные.

В вышеприведенных формулах, когда R— атом годорода, соединения представляют собой производные эритромицина В, а когда

К вЂ” гидроксил, они являются производными эритромицина (также иногда обозначаемого как эритромицин А).

На протяжении данного описания общий термин «N-арилиденэритромициламины:> используется для обозначения производных и нормальных и эпиаминов, происходящих из эритромицина В.

Типичными соединениями, входящими в сферу данного изобретения являются следующие:

N- (4-этилбензилпден) -эппэритромициламин;

N-(2-бромбензилидеп)-эритромициламин;

N-(4-изопропокси-1-на)-эритромициламин;

Ы-(5-фтор-2-пиридилметилен) — эритромицил (В)амин;

N-(3-метил- 2- пиридилметилен) - эпиэритромицил(В)амин;

N- (3-трифторметил-4-пиридилметилен) -эпиэритромициламин;

N- (5-этил- 3- пирпдилметилен) — эритромициламин;

N- (4-метокси-2-пиридилметилен) - эритромицил(В)амин;

N- (3- н- пропоксибепзилиден) - эпиэритромициламин;

N- (2- изопропилбензилиден) - эпиэритромицил(В) амин;

N- (2-йодбензилиден) - эритромицил (В) амин;

N- (1-этокси- 2- нафтилметилен) - эритромицил (В) амин;

N-(5-хлор- 1- нафтилметилен)- эпиэритромициламин;

N- (2,6-диметил- 1- нафтилметилен) - эпиэритромициламин;

N- (2-фенилбензилиден) -эритромициламин:

N- (8-окси-1-нафтилметилен) - эритромициламин;

N-(2-метил- 4- метокси- 1- нафтилметплеи)-эритромицил(В)амин;

К- (2,5-диметоксибеизилиден) -эритромициламин;

N- (3,4- дихлороензилидеи) - эпиэритромицил(В)амин;

N- (2-хлор- 4- метилбензилиден) - эритромицил (В) амин;

N- (3-метил-5-хлор- 2- ииридилметилен) - эпиэритромициламин; (2- иитробепзилидеи)- эпиэритромициламии;

:)О

:15)

l0

-15 ,)О

5)5

N- (3- трифторметилбензилиден) - эритромициламин;

N- (4-ацетилбензилиден) -э(ритромициламин;

N- (4-трифторметил-1-нафтилметилен) -эритромициламин;

N- (5-нитро- 2- пафтилметилен) - эритромициламин;

N- (5-трифторметил- 3- хлор- 2- пиридилметилеп) -эпиэритромициламин;

N- (5-нитро-2-пиридилметилен) -эритромициламин.

Зритромициламин и эритромицил (В) амин и соответствующие эпиамины получают каталитическпм гидрированием эритромициноксима, эритромицин (В) оксима или их эпиизомеров или аналогичных производных, например эритромицингидразина.

Пример 1. Nбензилиденэритром пцп л а мин.

1,5 г бензальдегида добавляют к горячему раствору 10,0 г эритромициламина в 50 лы изопропа пола. Реакционную смесь нагревают до кипения в течение около 1,5 час, затем добавляют воду до тех пор, пока не начнется кристаллизация N-бензилиденэритромициламина. Реакционную смесь охлаждают и фильтрованием отделяют N-бензилиденэритромициламин с т. пл. 142 — 146 С.

По реакции соответствующего альдегида с эритромипиламином получены следующие соЕДИНЕ((ПЯ:

Т. пл. С

N1-cалицилидепэритромициламин 124 — 126

N-4-мстилбензилиденэритромициламин 141 †1

Х-4-карбоксибензилиденэритромициламин 212 †2

N-4-;метоксибензилиденэритромициламин аморфный

N- (3-пиридилметилен) -эритромициламив аморфный

N-4-хлорбеизилиденэрптромициламин аморфный

Х-3-окси-4-метоксибензилиденэритромициламин 114 — 146

М-4-фенилбензилиденэритромициламин аморфный

N-4-бромбензилиденэритромицилам (I(142 †1

N-4-нитробензилидепэритромициламин 151 — 162

М-4-формилбензилиденэритромипиламин " а м о р ф н ь(Й

М-2, 4, 6-триметоксибензилидепэритромициламин 202, 5--204

N-2,4,6-триметнлоензилиденэритромициламин 136, 5 — 140

N-2-метоксибензилиденэритромициламин 134 †1

Х-2,4-д((метоксибензилиденэрптромпцпламин аморфный

Х-(2-пиридилметилеп)-эритромициламии 146- — 156

М- (4-пиридилметилеи) -эритромиi(it (амин 160 †1

373939

НЗС СН3 .г но

1О

Предмет изобретения

СН СН б

Н

Сн

Н,C ll СН, CH

N сн

Н

ОН

Сосзввнcc,.l > Г. Коннова

Техред Л. Грачева

Рcäà êòîð Л. Н овож и лова

Корректор М. Гарцевич

;-1аказ 2514 Изд. Х» 1296 ираж 523 Подпн,".пое

UHHHHH Комитета по делам изобретений и счкрьггий при Совете М ишс ров СССР

Иосиза, Ж-Ж, Раушсяая ыаб, д. 4, 5

Оба. тип. Костромского управления издательств, полиграфии и книжной торговли

" При получении данного производного процедура указанного выше примера предпочтительно видоизменяется и применяется эквимолярное количество амина и альдегида.

Пример 2. N-(1-наф ти л м етилен)-эритромициламин.

Аналогично примеру 1 N-нафтилальдегид и эритромициламин подвергают взаимодействию и изопропанольном растворе. Целевой продукт отделяют разбавлением реакционной смеси водой и экстрагированием водного раствора метиленхлоридом. Упаривание отдельных метиленхлоридных экстрактов дает в виде остатка

N- (1-нафтилметилен) -эритромициламин. Соединение кристаллизуют из смеси метанол/вода при т. пл. 140 — 146 С.

Способ получения N-арилидеьовых производных эритромициламина общей формулы I или II где R — атом водорода или гидроксил;

R — незамещенные или замещенные фенил, нафтил, пиридил, у которых заместителями могут быть один или более членов группы, состоящей из алкил- или алкилоксигруппы с

1 — 3 атомами углерода, низшего алканоила, фенила, трифторметила, окси-, карбокси-, нитрогруппы или атома галогена, отлачающий сл тем, что соответствующий альдегид общей форм :лы 111 о

К вЂ” С III Н где Г имеет приведенные выше значения, подвергают взаимодействию с эритромициламином, эритромицил(В)амином, эпиэритромициламином или эпиэритромицил(В) амином, с последующим ияделением целевого продукта известными приемами.

Приоритет от 21.XI.1969 г., заявка № 878935, СШЛ, по признаку

R — водород или гидроксил;

R — незамещепный или замещенный фенил, нафтил, пирпдил, у которых заместителями могут быть один или более членов группы, состоящей из Ci-3- алкил-, С1-з-алкилокси-, галоид-, окси- или трифторметилрадикала:

1о Приоритет от 30.IX.1970 г., заявка ¹ 77049, США, по признаку

R — незамещенный или замещенный фенил, пафтил, пиридил, у которых заместителями могут быть один или более членов группы, состоящей из низшего алканоил-, фепил-, карбокси- или нитрорадпкала.