Способ получения 5-азапиримидин-нуклеозидов

Способ получения 5-азапиримидин-нуклеозидов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

,374828

ОП ИСАНИЕ.

ИЗОБРЕТЕН ИЯ союз Советских

Ссциалистическил

Республик

К ПАТЕНТУ

Зависимый от патента №

Заявлено 93.!1.1971 (№ 16197I38/26-4)

Приоритет 14.III.1970, № P 201288.5, ФРГ

Опубликовано 20.III.1973. Бюллетень № 15

М. Кл. С 07с1 55/12

Комитет по делаев изобретений и открытий при Совете Министров

СССР

УДК 547.87.07(088.8) Дата опубл иков а ни я on ис а ния 7. Ч.1973

Авторы изобретения

Иностранцы

Хельмут Форбрюгген и Ульрих Нидбалла (Федеративная Республика Германии) Иностранная фирма

«Шеринг АГ» (Федеративная Республика Германии) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6-АЗАПИРИМИДИН-НУКЛЕОЗИДОВ

J 3

Х „ и

)2 61

О К

Изобретение касается получения соединений, которые могут найти применение в качестве физиологически-активных веществ.

Изве|стен способ получения нуклеозидов по

Хилберту и Джонсону и его модификация для получения 1- гликозидил-5-азацитозинов, по которому кремнийорга ническое соединение

5-азацитозина подвергают .взаимодействию с 1-галоидпроизвод ным сахаром в присутствии органического основания, например пиридина. 10

Однако применение этого способа ограничеEIo, вследствие незначительного выхода целевого продукта, а также невозможности, получения этим с пособом 5-азапиримиди ннуклеозидов. 15

Предложенный способ позволяет получать, с хорошим выходом (до 77%), чистое и устойчивое соединение общей формулы где Х вЂ” О или NH, а

Z — свободный или защищенный ради- 39.кал сахара.

По предложенному способу соединение общей формулы где D — силилированная или алкилированная оксигруп па

Š— силилированная или алкплированная оксигрутвпа; или NH — радикал, подвергают в стрисутствии кислот Льюиса взаимодействию с 1-0-ацил-, или 1-0-алкил-, или

1-галоидпроизводным защищенного сахара с последующим выделением целевого продукта известным способом.

В качестве сахарных радикалов Л предпочтительно использовать радикалы рибозы, дезоксирибозы, арабинозы или глюкозы. Целесообразно защитить все свободные гидроксильные труппы сахара. В качестве защHTkIbkx групп можно использовать группы, применяемые в химии сахара, например ацетильные, бензоильные, п-хлорбензольные, и- нитробензольные, и-толуильные и бензильные группы.

Если требуется получить в качестве конечного продукта нуклеозиды с защищенными

374828 хлорэтана. После добавки 1,68 мл SnC14 (14,4 ммоль) в 20 мл абсолютного,дихлорэтана раствор перемешивают в течение 3 час при комнатной температуре.

Затем полученное соединение разбавляют

200 мл хлористого метилена и обрабатывают

65

О-ацильными сахаристыми радикалами, помимо уже названных защитных групп, можно использовать также радикалы пропионовой, капроновой, энантовой, ци клопентилпропионовой, фенилуксусной и адамантанкарбоновой кис- 5 л от.

Наилучшие выходы получают, если радикалы Е и Dимеют следующие значения: :если

Š— алкилированная оксигруппа, предпочтительно, чтобы радикал D — являлся алкили- 10 рованной оксигруппой. Если Š— силилированный радикал NH, предпочтительно, чтобы

D являлся силилированной оксигруппой.

Для реакции рекомендуется использовать кислоты Льюиса, растворимые в тех кислотах, 15 в которых протекает реакция, например тетрахлористое олово, тетрахлористый титан, хлористый циник и эфират трифторида бора.

Реакцию проводят обычно в среде ор ганического растворителя, предпочтительно 10 — 20

60 С. Для получения свободных нуклеозидов защитные группы отщепляют обычным способом. При взаимодействии с аммиаком О-алкильная группа, находящаяся в 4-м положении в триазиновом кольце заменяется на груп- 25 пу NH».

Пример 1. 1-(2,3,5 -три-О- бензоил-P-Dрибофуранозил) -2-оксо-4 - амино-1,2-дигидро1,3,5-триазин.

В раствор из 5 г 1-О-ацетил-2,3,5 -три-О- 50 бензоил-ри бофур анозы (9,92 ммоль) в

100 мл абсолютного дихлорэтана добавляют

12,5 ммоль биссилилового соединения 5-азацитозина в 18,8 мл абсолютного дихлорэтана. Затем прибавляют 1,68 мл SnCI (14,4 ммоль) 35 в 20 мл абсолютного дихлорэтана и переме шивают в течение 2 час при комнатной температуре. После раз|бавления 200 мл хлористого .метилена лромывают раствором NaHC03. Органическую фазу отфильтровывают кизельгу- 40 ром, который промывают небольшим количе ством хлористого метилена. Слитые органические растворы просушивают над Ма2$04 и испаряют под ва куумом. Осадок, растворяют в толуоле и отфильтровывают кизелыгуром 45 для удаления 5-азацитозина. Окончательно удаляют осадок путем фильтрации раствора этанола через кизельгур.

При кристаллизации из этанола получают нуклеозид в виде бесцветных игл. 50

Выход 3,85 г (69,8 /о от теоретического).

Т. пл. 186 — 187 С.

Пример 2. 1- (2,3,4,6 -тетра-О-ацетил-РРглк копиранозил) -2-оксо-4 - ами но-1,2-дигидро-1„3,5-триазин. 55

В раствор из 3,9 г пентаацетилтлюкозы (10 ммоль) в 100 мл абсолютного дихлорэтана вливают 12,5 ммоль биосилилового соединения 5-азацитозина в 18,8 мл абсолютного дианалогично примеру 1. Путем фильтрации этанольного раствора через кизельгур удаляют 5-азацитозин. После кристаллизации из ацетон-толуола получают нуклеозид в виде бесцветных игл.

Выход 2,42 г (54,7Я> от теоретического).

Т. пл. 210 — 212 С.

П р и и е р 3. 1-(2 -дезокси-3,5 -ди-О-п-толуил-P-D-рибофуранозил) - 2 - оксо-4-амина-1,2дигидро-1,3,5-триазин, К раствору из 3,9 г 2-дезокси-3,5-ди-О-п-толуил-рибофуранозил-хлорида (10 ммоль) в 100 мл абсолютного дихлорэтана добавляют 12,5 ммоль биссилилового соединения 5-азацитозина в 18,8 мл абсолютного . дихлорэтана. Затем прибавляют 0,84 мл SnC14 (7,2 ммоль) в 10 мл абсолютного дихлорэтана и перемешивают в течение 2 час,при комнатной тем пературе. Смесь разбавляют 200 мл метил=нхлорида и обрабатывают аналогично примеру 1.

Путем фильтрации осадка в растворе толуола с этанолом через кизельгур удаляют 5-азацитозин.

Из толуола выкристаллизовывается смесь а,$-изомеров, перекристаллизованная из этанола.

Выход смесь а,р-изомеров 3,55 г (76,6 /о от теоретического) .

Фракционной кристаллизацией из сложного уксусного э фира получают чистый р-аномер.

Выход 1,93 .г (41,6О/о от теоретического).

Т. пл. 196 С.

Пример 4. а) 1-(2,3,4,6 -тетра-О-ацетилР-Р- глюкопиранозил) - 2 - оксо-4-метокси-1,2дигидро-1,3,5-триазин.

К раствору, состоящему из 3,9 г пентаацетилглюкозы (10 ммоль) в 100 мл абсолютного дихлорэтана добавляют 1,55 г 2,4-диметокси1,3,5-триазина (11 ммоль). Затем прибавляют

1,68 мл SnC14 (14,4 ммоль) в 20 мл а бсолютного,дихлорэтана и перемешивают в течение

3 час при комнатной температуре. Смесь разбавляют 200 мл метиленхлорида и обрабатывают аналогично примеру 1.

Нуклеозид вьькристаллизовывается из этанола в виде бесцветных игл.

Выход 1,73 г (37,8 /о от теоретического).

Т. пл. 236 — 237 С. б) 1- (I1-D-глюкопиранозил) -5-азацитозин.

В 50 мл абсолютного метанола, насыщенного аммиаком, растворяют 1,5 г 1-(2,3,4,6тетра-О-ацетил+Р - глюкопиранозил) -2-оксо4-метокси-1,2-дигидро - 1,3,5-триазина (3,28 ммоль) и перемеши вают раствор в течение

3 час при комнатной тем пературе.

Затем растворитель испаряют под вакуумом, а осадок разделяют с помощью уксусного эфира и воды, Водную фазу огущают под вакуумом и перекри сталлизовывают осадок из сырого метанола.

Выход 487 мг (54,2 /о от теоретического).

Т. пл.,259 — 261 С (ниже разложения). в) 1- (P-D-глюкопиранозил) -5-азаурацил.

Смешивают 1,12 г 1-(2,3,4,6 -тетра-О-ацетил-$-D-глюкопиранозил) - 2 - оксо-4-метокси374828

1,2-ди|гидро-1,3,5-триазина (2,45 лмоль) в 50 лл абсолютного метанола с раствором, состоящим из 146 мл натрия (6,35 ммоль) в 50 мл абсолютного метанола. Смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной тем|пературе.

Затем к ней добавляют 20 г ионообменника в форме Н+ и перемешивают еще в течение 2 час при комнатной температуре. Ионообменник отфильтровывают и тщательно промывают метанолом. Слитые вместе растворы отгоняют под вакуумом досуха. Нуклеозид выкристаллизовывается из сырого метанола в виде бесцветных игл, Выход 363 лг (53,8% от теоретического).

Т. |пл. 182 — 185 С.

Получают вещество в виде сольвата.

Пример 5. 1-(2,3,4 -три-О-ацетил-P-D-рибопиранозил)-2-оксо-4 - амино - 1,2 - дигидро1,3,5-триазин.

К раствору, состоящему из 3,18 г тетраацетилрибопиран|озы (10 ммоль) в 100 мл а|бсолютного дихлорэтана добавляют 12,2 лмоль биссилилового соединения 5-азацитозина в 18,8 мл а|бсолютного дихлорэтана. Затем прибавляют 1,68 мл SnC14 (14,4 ммоль) .в 20л л абсолютного дихлорэтана и перемешивают в течение 2 час при IKovlHBTHOH температуре.

Смесь разбавляют 200 мл метиленхлорида и обрабатывают аналогично примеру 1.

Нуклеозид очищают методом хроматографии кизелыгуром, После кристаллизации из метанола |получают нуклеозид в виде |бесцветных игл.

Выход 1,92 г (51,9% от теоретического) .

Т. пл. 128 — 136 С.

Получают вещество в виде сольвата.

П р и м ер 6. 5-аза|цитидин. В 100 мл абсолютното мета иола, насыщенного аммиаком, растворяют 1,5 г 5-азацитидинтри|бензола (2,7 ммоль) и перемешивают в течение 8 час при комнатной температуре. После этого растворитель отгоняют под вакуумом, а осадок разделяют между уксусным эфиром и водой.

Водную фазу |сгущают под вакуумом.

Осадок вы|кристаллизовывается из сырого метанола.

Выход 509 г (77,5% от теоретического).

Т. пл, 232 — 233 С (разложение).

Пример 7. 1- (P-D-глюкопиранозил) -5-азацитозин.

В 100 мл насыщенного аммиаком абсолютното метанола растворяют 1,6 г 1- (тетраацетил-тлюкопиранозил) -5 - азацитозина (3,62 ммоль) и перемешивают в течение 3 час,при комнатной температуре. Затем смесь о|брабатывают аналогично примеру 6.

После кристаллизации из сырого метанола получают бесцветные иглы.

Выход 734 мг (73,9% от теоретического).

Т. пл. 257 — 259 С (ниже разложения) .

Пример 8. 2 -дезокси-5-азацитидин.

В 50 мл насьгще|гного аммиаком абсолютного метанола растворяют 1,40 г 1- (2 -дезокси3,5-ди-О-п-толуил+й-рибофуранозил) -5 азацитозина (3,02 ммоль) и перемешивают в течение 3 час |при комнатной температуре. Затем обрабатывают аналогично примеру 6.

Нуклеозид вы|кристаллизовыBàåòñÿ из этанола.

10 Выход 495 мг (70,4% от теоретического).

Т, пл. 198 — 199 С (ниже разложения).

Пр и м ер 9. 1-(P-0-рибо|пиранозил)-5-азацитозин.

В 100 мл насыщенного аммиаком а|бсолют15 ного метанола растворяют 0,6 г 1-(2,3,4 -триО-ацетил-P-D-рибопиранозил) -5 - азацитозина (1,62 миоль) и,перемешивают в течение 3 час при комнатной температуре. Затем смесь обрабатывают аналогично примеру 6.

20 Нуклеозид выкристаллизовывается из сырого метан|ола.

Выход 298 .иг (75,2% от теоретического).

T. пл. 160 (ниже разложения).

Получают вещество в виде сольвата.

Предмет изобретения

1. Способ получения 5-азапиримидин-нуклеозидов общей формулы

30 к ъ к

)2, 63 где Х вЂ” О или ИН, à Z — свободный или защищенный радикал сахара, отличающайся тем, что соединение общей формулы

Е где D — силилированн|ая или алкилированная

50 оксигруппа;

Š— силилированная или алкилированная о|кситруппа или МН вЂ” радикал, подвергают взаимодействшо с 1-0-ацил-,,пли

1-0-алкил-, или 1-галоидпроизводным защи55 щенного сахара в |присутствии кислоты Льюиса, и целевой продукт выделяют, известным способом.

2. Способ по и. 1, отличающийся тем, что в качестве кислоты Льюиса используют тетра60 хлорид олова или тетрахлорлд титана, или хлористый цинк,,или эфират трифторида бора.