Патент ссср 376935

Патент ссср 376935

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

376935

Союз Советских

Социалистических

Республик

Зависимый от патента №

М. Кл. С 07с 101/08

Заявлено 12Х.1970 (М 1443804/23-4)

Приоритет 14Х.1969, № 7352/69, Швейцария

Опубликовано 05.IV.1973. Бюллетень № 17

Гасударственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

УДК 547.466.07(088.8) Дата опубликования описания 25.IX.1973

Авторы изобретения

Иностранцы

Херманн Бретшнейдер (Австрия), Крафт Хохенлоэ-Эринген (Австрия), и Адо Кайзер (Швейцария) Иностранная фирма

«Гоффманн-Ля Рош и Ко» (Швейцария) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИНОКИСЛОТ ИЛИ ИХ ПРОИЗВОДНЫХ

Сн, 1

RI0 CH7 С СООН

ОК7 М

Б., 15

В7

1 1 7 ОВ Ъ

1 R„

Еа.

Изобретение относится к способу получения производных аминокислот, которые могут найти применение в синтезе физиологически активных соединений.

Известен способ получения 3-(3,4 -диокси- 5 фенил) -2-метилаланина и его производных общей формулы где R> — R> — водород или ацил, заключающийся в том, что диазатированный 4-аминовератом подвергают взаимодействию с метилметакрилатом, полученный при этом эфир

3- (3,4 -диметоксифенил) - 2-хлор-2-метилпропионовой кислоты гидролизуют, а затем аминируют с последующим N-алкилированием-3(3,4 -диметоксифенил) - 2- метилаланина. Однако такой способ состоит из четырех стадий.

Предлагается способ получения аминокислот или их производных общей формулы 1 и 37

ЦП I СН;C-CoR>

I г ь

R где Rl — водород, окси-, низшая алкокси-, нитро- или аминогруппа, низший алкил, галоген;

8 — водород или низший алкил;

«R — окси- или моно- или ди- низш.-алкилом, замещенная аминогруппа;

R4 — водород, низший алкил, низший алканоил или ароил;

Кз — водород или низший алкил;

n — целое число от 1 до 3, за ключающийся в окислении соединения общей формулы II . (R)„

376935 где один из заместителей К6 и R — оксигруппа, а другой в низший ал1каноил, ароил или карбоксил, а все остальные обозначения соответствуют вышеуказанным, или его соли перекисью водорода или ее производным с последующим омылением сложного эфира, гидролизом в случае необходимости в любом порядке и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. При необходимости полученный рацемат разделяют на оптически активные формы.

Из производных перекиси водорода предпочтительно применять органические и неорганические перекиси. Из органических перекисей можно использовать надуксусную, надтрифторуксусную, надбензойную кислоты и другие, а из неорганических надкислот — кислоту Каро и надоксидисерную кислоту.

Выбор среды зависит от применяемого окислителя. Так, перекись водорода следует применять в щелочной среде, надуксусную кислоту — в уксусной кислоте, а кислоту Каро — в воде; температуру окисления можно варьировать в широких пределах. Образующиеся при окислении сложные эфиры переводят в оксигруппу или во время процесса окисления или дополнительным омылением, например обработкой водным и кислотам и или щелочами в интервале температур ниже 30 С.

В этих условиях ациламиногруппы сохраняются. При желании в соответствующем случае алканоиламино- или ароиламиногруппы можно отщепить воздействием разбавленных водных минеральных кислот при температуре выше 30 С, предпочтительно при температуре кипения реакционной среды.

Полученные свободные аминокислоты общей формулы 1 являются амфотерным и соединениям и.

Рацематы общей формулы 1 могут быть расщеплены на антиподы общеизвестными способами с использованием оптически активной кислоты или оптически активного основания.

Предлагаемый способ позволяет легко в относительно мягких условиях в одну стадию получать целевой продукт.

Пример 1. К раствору 2 г хлоргидрата

3-ацетил-L-тирозина в 11 мл 2 н. раствора едкого натра при перемешивании, внешнем охлаждении льдом и пропускании азота прибавляют сразу 0,9 мл 30 /о-ной перекиси водорода. Через некоторое время, несмотря на перем|ешивание и внешнее охлаждение льдом, температура в колбе повышается с 3 до 19 С, а по истечении 10 мин опять понижается до

3 С. После этого рН реакционного раствора доводят до 5 прибавлением концентрированной соляной кислоты. Кристаллизат отфильтровывают после короткого стояния в ледяной бане и промывают холодной водой. Получают

1,12г (84 /о) 1-3,4-диоксифенилаланина (1-допа), т. пл. 275 — 280 С (с разл.).

Пример 2. 1,7 г 3-ацетил-1 -тирозина растворяют в 11 мл 2 н. раствора едкого натра

65 при комнатной температуре, перемешивании и пропускании аргона и к охлажденному до

3 C 1рIа сoтTIвIоo1рI у пn1рIиHбoа IвIл яHIюoт T 00,9 мл 30 -ной перекиси водорода; при этом температура повышается до 16 С, а затем постепенно понижается опять до 3 С, После этого рН среды доводят до 5 прибавлением концентрированной соляной кислоты. Осаждающийся примерно через 1 час при 0 С светло-желтый

1 -3,4-диоксифенилаланин отсасывают, промывают один раз небольшим количеством ледяной воды, а затем этанолом и простым эфиром. Выход 1,17 г (90О/О), т. пл. 275 — 277 С (с разл.), (а) 5 = — 11,6 (с 1 /о, 1 н. соляная кислота).

Пробу сырого продукта перекристаллизовывают из воды при добавлении активного угля и небольшого количества: бисульфита натрия при пропуокании аргона. Т. пл. 291—

293 С, (а) = — 11,3 (с 1 /о, н. соляная кислота).

Пр им ер 3. По примеру 2 из хлоргидрата

3-пропионил-1 -тирозина получают L 3 4-диоксифенилаланин, т. пл. 296 — 298 С, (а) 5 =

= — 10,4 (с 1%, н. соляная кислота). Выход 85 /О.

П р им е р 4. 2,63 г N, 3-диацетил-1-тирозина;растворяют в 12 мл 2 и. раствора едкого патра при перем|ешивании и пропускании аргона при комнатной температуре и к охлажденному до 3 С раствору прибавляют 13,5 мл

30 -ной перекиси водорода; при этом температура повышается до 30 С. После повторного охлаждения до 3 С реакционную смесь подкисляют концентрированной соляной кислотой до рН 1 и затем испаряют досуха при пониженном давлении и 50 С. Остаток экстрагируют четыре раза, используя 200 мл горячего этанола; объединенные этанольные вытяжки испаряют при пониженном давлении.

Остаток вносят в 30 мл полуконцентрированной соляной кислоты, которую предварительно нагревают 15 мин при пропускании аргона.

Смесь нагревают до кипения в течение 40 мин при пропускании аргона, после чего охлаждают и испаряют при пониженHOMi давлении и

50 С. Остаток растворяют в 15 мл воды.

Осаждающийся при рН 4, достигаемом добавлении бикарбоната натрия, 1-3,4-диоксифенилаланин отсасывают и промывают небольшим количеством ледяной воды, этанола и эфира. Выход 0,87 г (44,5 /о), т. пл. 272—

275 С (с разл.), (а) р — — — 10,1 (с 1%, н. соляная кислота).

Пример 5. 0,6 г хлоргидрата D L 3-ацетил-а-метилтирозина растворяют в 3,5 мл 2 н.

;раствора едкого натра и, охладив раствор до

0 С, промывают его азотом, а затем прибавляют 0,35 мл ЗОО/о-ного раствора перекиси водорода, После выдержки в течение 10 мин при 0 С добавляют незначительное количество ИаН$0з и доводят рН среды до 4 концентрированной соляной кислотой. Образовавшуюся массу кристаллов npoMlbIвают после от376935

5 фильтровывания при 0 С ледяной водой. Получают 0,21 г D,1 -а-метилдопа, т. пл. 290—

300 С (с разл.).

Пример 6. Аналогично примеру 2, исходя из хлоргидрата 4-ацетил-D,L-м-тирози на, получают D,L-3,4-диоксифенилаланин, т. пл.

275,8 С.

Пример 7. К нагретой до 40 С смеси

67 мл 2 н. водного раствора едкого натра и

7 мл 32 /о-ной перекиси водорода прибавляют по порциям при перемешивании в атмосфере инертного газа 11 г хлоргидрата З-ацетил-а,5диметил-D,1 -тирозина так, что температура смеси находится между 37 и 45 С, и по окончании прибавления продолжают перем ешивать еще 30 мик; при этом температура понижается до 35 С. Затем охлаждают смесь до

10 С, избыточную перекись водорода разрушают двуокисью серы, доводят рН раствора до 5 соляной кислотой и концентрируют ею до объема 50 мл при 40 С и давлении 11 мм рт. ст. После выдержки в течение 48 час при

4 С осажденные кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовывают их из воды. Получают 7,4 г 3-(4,5-диокси-м-толил) -2-метил-D,1аланин, т. пл. 287 С (с разл).

Пример 8. К раствору 3,86 г хлоргидрата 3-ацетил-5-хлор-1-тирозина в 22 мл 2 н. водного раствора едкого патра прибавляют при 3 С сразу 1,8 мл 3 /о-ной перекиси водорода. Температура реакционной смеси быстро повышается до 25 С. По оконча нии реакции (прим ерно через 10 мин) полученный,коричневый .раствор охлаждают до 3 С и доводят рН до 5 6 н. водным раствором серной кислоты. При этом выкристаллизовывается сырой 1 -5-хлор-3,4-диоксифенилаланин. После двукратной перекристаллизации из воды т. пл. 163 С (с разл.), (а) р — — 5,5 (с 1 /о, 1 н. соляная кислота).

Пример 9. Аналогично примеру 8, исходя из гидрохлорида 3-ацетил-5-бром-L-тирозина, получают 1 -5-бром-3,4-диоксифенилаланин.

Пример 10. По примеру 8, исходя из гидрохлорида З-ацетил-5-фтор-D,L-тирозина, получают D,1-5-фтор-3,4-диоксифенилаланин.

Применяемый при этом исходный материал можно получить следующим образом.

К суспензии 21,3 г хлористого алюминия в 80 мл нитробензола прибавляют 7,95 г

З-фтор-Р,1 -тирозина. В полученный раствор вводят 3,5 мл ацетилхлорида, после чего реакционную смесь перемешивают 15 час при

105 С. Полученный темный вязкий,реакционный продукт наливают на смесь 200 г льда и

40 мл концентрированной соляной кислоты и затем экстр агиру ют этил ацетатом (2)(200 мл) .

Объединенные органические экстракты экстрагируют 2 н. водным раствором соляной кислоты (2+100 мл), а объединенные водные экстракты концентрируют — до 50 мл и охлаждают в течение 14 час до 4 С. Осажденные кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовывают из 20 /о-ной соляной кислоты.

Получают 10,1 г гидрохлорида 3-ацетил-5фтор-D,L-тирозина в виде слабо-коричневых кристаллов, т. пл. 238 С.

10 Пример 11. Аналогично примеру 4, исходя из N, З-дипропионил-L-тирозина, получают

L-3,4-диоксифенилаланин.

Примое,р 12. По примеру 4, исходя из

N, 4-диацетил-м-тирозина, получают 3,4-дио15 ксифенилала нин.

Предмет изобретения

1. Способ получения аминокислот или их

20 производных общей формулы (в,)„

R7 !

НО ° щ (gpR

ОН

l . 1 „

25

30 где R> — водород, окси-, низшая алкокси-, нитро- или аминогруппа, низший алкил, галоген;

R — водород или низший алкил;

Яз†окси- или моно- или ди- низш.-ал35 килом замещенная aìèíoãðóïïà;

84 — водород, низший алкил, низший алканоил или ароил;

iRs — водород или низший алкил; и — целое число от 1 до 3, 40 отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, соединение общей формулы

45

50 где один из заместителей К5 и R7 — оксигруппа, а другой низший алканоил, ароил или карбоксил, все остальные обозначения соответствуют вышеуказанным, или его соль окисляют перекисью водорода

55 или ее производным с последующим омылением сложного эфира и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

2. Споcîá по п. 1, отличающийся тем, что целевой продукт получают в виде рацемата

60 или в 1-форме.