Патент ссср 378091

Патент ссср 378091

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

а воя

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Союз Соеетскил

Социалистические

Республик

Зависимое от авт. свидетельства №

Заявлено 18Х.1971 (№ 1651444/23-4) с присоединением заявки №

Приоритет

Опубликовано 23.V.1973. Бюллетень ¹ 23

Дата опубликования описания 22Л П1.1973

М. Кл. С 07d 99/16

Комитет по лелем изобретений и открытиЯ ори Совете Министров

СССР

УДК 547.78.07(088.8) 1

М. С. Рабинович и Г. С. Павлюк

Всесоюзный научно-исследовательский институт антибиотиков

Авторы изобретения

Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ а-АМИНОБЕНЗИЛПЕНИЦИЛЛИНА (.. -СНС00, Нф02 1НХ

NHZ

1 1 > — СНС03 !

МНК 2 R2

Изобретение относится к способу получения а-аминобензилпенициллина (ампициллина), широко используемого в медицинской практике для лечения инфекционных заболеваний.

Известен ряд способов получения ампициллина, например путем ацилирования 6-аминопенициллановой кислоты S-(2-фенилглицил)тиофенолом общей формулы где R, R> — водород, хлор, бром, йод, нитро-, сульфамоилгруппа и т. д.;

R — водород, низший алкил.

С целью упрощения процесса предлагается использовать более доступный ацилирующий агент — о- (2-фенилглицил) -фенол, в котором аминогруппа защищена, например, фурфурилоксикарбонильным радикалом, для ацилирования 6-аминопенициллановой кислоты.

Предлагаемый способ получения а-аминобензилпенициллина заключается в том, что

6-аминопенициллановую кислоту или ее силильное производное подвергают ацилированию N-замещенным о- (2-фенилглицил) -фенолом общей формулы 1

5 где Z — фурфурилоксикарбонил, о-нитрофенилсульфенил, 1-метил-2-бензоилвинил;

Х вЂ” водород, 2-пиримидил.

Процесс ведут в присутствии уксусной кислоты в среде растворителя, например хлористого метилена. Предпочтительно процесс проводить при рН 4 — 7. Полученный при этом

15 продукт подвергают гидролизу общеизвестными приемами, например обработкой раствором бромистого водорода,в уксусной кислоте. Продукты выделяют известным способом.

20 Предпочтительно использовать в качестве исходного ацилирующего агента фенол формулы 1, где Z — фурфурилоксикарбонил, который получают известным способом. Сначала защищают аминогруппу в D-(— )-а-аминофе25 нилуксусной кислоте обработкой фурфуриловым эфиром хлоругольной кислоты, а затем полученную N-карбофурфурилокси D- (— ) -ааминофенилуксусную кислоту подвергают взаимодействию с N- (2-пиримидил) -1-фенолЗо 4-сульфонамидом.

378091

Схема синтеза ампициллина

D- (— ) -а-аминофенилуксусная кислота

Стабилизация аминогруппы Фурфуриловый эфир хлоругольной кислоты

N-замешенная D-(— ) -а-аминофенилуксусная кислота

Получение активированного эфира Производное и-сульфонамидофенола-и- (N(2-пиримидил) |-сульфонамидофенол, РОС1з

Эфир N-замещенной D-(— ) -а-аминофенил уксусной кислоты

Реакция ацилирования методом активиро- I 6-аминопенициллановая кислота ванных эфиров 1

N-замещенный ампициллин

Удаление хлористого метилена, добавление воды, ацетона, соляной кислоты.

Удаление ацетона, добавление бутилацетата рН 2,0

Гидролиз

Хлоргидрат ампициллина рН 5,0 — 55

Ампициллин

Выделение

Предмет изобретения <-Н(ООС6 НД02ИНХ

NHZ

Составитель С. Полякова

Техред Л, Грачева

Корректор О. Тюрина

Редактор E. Хорина

Заказ 2329/1 Изд. № 688 Тираж 523 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

Пример. 15,1 г Р- (— ) -а-аминофенилуксусной кислоты растворяют в 100 мл 1 н. раствора едкого натра, охлаждают полученный раствор до 0 С и при перемешивании добавляют раствор 16,1 г фурфурилового эфира хлоругольной кислоты в 30 мл толуола. Одновременно для поддержания рН 8,5 — 9,0 в реакционную смесь вводят 25 мл 4 н. раствора едкого натра, после чего продолжают перемешивание. После окончания реакции полученный щелочной раствор промывают этилацетатом, подкисляют при 0 С 2 н. серной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Отделенный слой органического растворителя промывают до отсутствия кислой реакции, сушат сернокислым магнием и после удаления этилацетата получают N-карбофурфурилокси-D- (— ) -ааминофенилуксусную кислоту.

3 г полученного продукта и 2,5 г N-(2-пиримидил) -1-фенол-4-сульфонамида растворяют в

20 мл безводного пиридина, охлаждают раствор до 0 С и в течение 30 мин добавляют

1,53 г хлорокиси фосфора в 5 мл хлористого метилена. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре, после чего выливают в 300 мл холодной воды со льдом. Выделившийся N- (2-пиримидил) -4-сульфонамидо-1-фениловый эфир N-карбофурфурилоксиD- (— ) -а-аминофенилуксусной кислоты многократно промывают до исчезновения запаха пиридина, после чего растворяют в 20 мл хлористого метилена. Раствор сушат, встряхивая с сульфатом магния, фильтруют и смешивают с раствором 3,6 г триметилсилилового эфира

6-N-триметилсилиламинопенициллановой кислоты в хлористом метилене, добавляют 0,5 мл уксусной кислоты и перемешивают в течение нескольких часов при комнатной температуре.

После окончания реакции ацилирования отгоняют хлористый метилен, остаток обрабатывают раствором 1,6 г HBr в 20 мл уксусной кислоты при 0 С в течение 3 мин. После завершения реакции гидролиза раствор разбавляют двойным объемом воды и экстрагируют бутилацетатом. Из отделенного водного рас10 твора соли ампициллина выделяют целевой продукт при рН 5,0 — 5,5 известным способом.

15 1. Способ получения а-аминобенаилпенициллина путем ацилирования 6-аминопенициллановой кислоты или ее силильного производного ацилирующим агентом с последующим гидролизом и выделением конечного продукта

20 известным способом, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, в качестве ацилирующего агента используют N-замещенный о- (2-фенилглицил) фенол общей формулы где Z — фурфурилоксикарбонил, о-нитрофе30 нил, 1-метил-2-бензоилвинил;

Х вЂ” водород, 2-пиримидил; и процесс ведут в присутствии уксусной кислоты в среде органического растворителя, например дихлорметана.

35 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут при рН 4 — 7.