Способ получения аминокислот или их производных

Способ получения аминокислот или их производных

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

О П И CA Н И Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Со>оз Советских

Социалистических

Реслублкк

Зависимьш от патента ¹. > !. Кл. С 07с IOit 04

Заявлено 12,Ч.1970 (№ 1435834f23-4) Приоритет 14 Ч.1969, № 7351(69, Швейцария

Комитет по аглзкт

Опубликовано 22 Ч.1973. Бюллетень № 22 „ ;..1I>, 547.466.07(088.8) изобретений и открытий ори Совете Министров

СССР

Дата QIIvолнкова н ия or! ltcll !ill>i 14 VI I I . 19 (,1

Авторы изобретения

11н остр а н цы

Херманн Бретщнейдер (Австрия) Адо Кайзер (Швейцария) и

Крафт Хохенлоэ-Эринген (Австрия) Иностранная фирма

«Гоффман-Ля Рош и Ко» (Швейцария) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУт1ЕНИЯ АМИНОКИСЛО1 ИЛИ ИХ

ПРОИЗВОДНЫХ (Н !? 2! си — с — соч;

I.у . »4 5

Изобретение относится к способу получе.

IIH>! новых произьодных аминокислот, которые могут найти применение при синтезе физиологически-активных соединений.

Способ получения новых соединений основан на известной реакции конденсации фенола с функциональными замещенными карбоновых кислот в присутствии катализаторов

Фриделя-Крафтса. Однако, в изобретении с использованием этой реакции получены новые, не описанные в литературе соединения, которые могут найти применение в синтезе фармацевтических препаратов.

Согласно изобретению предложен способ получения соеднне.!Ия общей формулы 1 где Pl — водород, оксн- или низ!цая алкоксигруппа, низший алкнл, галоид нли аминогруппа; и — целое число от 1 до 3, 5 К вЂ” водород нли низший алкпл;

R3 — Оксн-, низшая алKoKcll-, мононли д замещснная низшим алКПЛОМ и !и !1НОГру ПП!1, Є— водород, низший алкил, низший

10 ;1лка нонл или а роил;

Rо- — водород 1!ли llизU!ий алKил;

Rc и Рт О,1ин из остатков oKcnri>i ппа а другой — низ!пн!т! алка поил.

Способ заключаетс>т во взаимодействии сое15 дипеиня общей формулы II предпочтительно в виде 1- плп 01 -формы, 3 где один из остатков К 6 или R q — водород, а другой оксигруппа, а все остальные обозначения соответствуют вышеуказанным, с функциональным производным низшей карбоповой кислоты, например галогенидом кислоты, в присутствии катализатора Фриделя-Крафтса с последующим гидролизом в случае необходимости и выделении целевого продукта известным способом в свободном виде или в виде соли. B случае необходимости полученный рацемат разделяют на оптически активные формы одним из известных способов.

В качестве катализатора Фриделя-Крафтса может быть использована сильная кислота

Льюиса. Реакцию целесообразно проводить в присутствии инертного к реактивам ФриделяКрафтса растворителя, например нитробепзола, хлорбензола, сероуглерода и дру гих. В качестве функционального производного низшей карбоновой кислоты могут быть использованы ангидриды и галоидангидриды кислот. Реакцию целесообразно проводить при 0 — 200 С.

Пример 1. В раствор 21,2 г хлористого алюминия в 80 мл нитробензола при комнатной температуре добавляют 7,24 г 1 -тирозина, который растворяется при перемешивании через несколько часов. По добавлении 3,45 мл ацетилхлорида исходную смесь в течение

6 час разогревают до 100 С, причем раствор постепенно становится вязким и затем затвердевает. После охлаждения до комнатной температуры затвердевшую массу добавляют в

40 мл концентрированной соляной кислоты и

200 г льда. Водную фазу экстрагируют тремя порциями этилацетата по 200 мл каждая, после чего оставшийся прозрачный водный раствор концентрируют до объема 50 мл. Реакционный продукт, выделяющийся в виде кристаллов, после отстаивания при 0 С отфильтровывают на путче, сырой продукт перекристаллизовывают из малого количества полуконцентрированной соляной кислоты. После высушивания над гидроокисью калия и пятиокисью фосфора выход 3-ацетил-1 -тирозин хлоргидрата составляет 7,2 г (69 вес. /О), точка разложения 227 — 228 С, n = — 32 (с=1 /о в воде), Пример 2, Аналогично примеру 1, исходя из 1-тирозина, получают 3-пропионил-1тирозин хлоргидрат с т. разл. 223 †2 С;

a2, = — 1,3 (c=-1 /o в воде).

Пример 3. В 110 мл нитробензола последовательно добавляют 26 г безводного хлористого алюминия, 7,9 г ацетилхлорида и

11,3 г N-ацетил-1-тирозипа. Приблизительно через 10 мин добавки растворяются. Затем раствор в течение 5 час разогревают до 100 С.

Вязкую, темно-коричневую реакционную смесь охлаждают до 20 С и,разлагают смесью 250 г льда и 25 мл концентрированной соляной кислоты. Добавляют 60 г хлористого натрия п смесь экстрагируют двумя порциями этилацетата по 500 мл каждая. Органические вытяжки дважды промывают насыщенным раство382278 ром поваренной соли по 100 лг>г и затем трижды экстрагируют 2 и. содовым раствором по

50 лгл. (одовые вытяжки доводят посредством концентрированной соляной кислоты до значения рН-1. Подкисленный раствор освобождают в вакууме от остаточных органических растворителей и затем в течение 14 час охлаждают до 4 С.

Выделенные кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовывают из воды при добавлении активного угля. Получают 7,1 г (52 вес. ) N-3-диацетил-1-тирозина с т. пл.

142 — 143 С, а =+22,4 (с= — 1О/о в ацетоне).

15 Пример 4. Процесс ведут аналогично примеру 1, одHBKQ при продолжительности реакции в 20 «ас, полу чают, исходя из 5-хлорL-тирозина, 3-ацетил-5-хлор-1 -тирозин хлоргидрат с т. пл. 231 С (с разложением).

20 11р и м ер 5. 35,35 г хлористого алюминия в виде порошка при комнатной температуре растворяют в 133,5 мл нитробензола. Затем добавляют 12 г м-тирозипа и 5,75 мл ацетилхлорида. Смесь нагревают в течение 6 час до

25 100"С, после охлаждения добавляют в 66,5 льг концентрированной соляной кислоты и 335 лгл ледяной воды. Водную фазу отделяют, вымывают тремя порциями этилацетата по 350 мл каждая, концентрируют до 100 мл и охлажз0 дают, после чего отфильтровывают выкристаллизовавшийся продукт реакции. После двукратной перекристаллизации из 5 п. соляной кислоты получают 7,7 г 4-ацетил-DL-лгтирозин хлоргидрата с т. пл. 217 — 220 С.

35 11р п мер 6. Во взвесь 33,9 г За-диметилDL-тирозипа в 340 лг г питробензола добавляют 71,3 г безводного хлористого алюминия.

После растворения всего количества хлористого алюминия (приблизительно через

40 1О мин) в раствор добавляют 13,6 г ацетилхлорида. Затем смесь в течение 18 час разогревают при перемешивании до 105 С. Вязкую реакционную смесь затем охлаждают до

50 С и выливают в смесь 1000 г льда и 100 мл

45 концентрированной соляной кислоты. Затем один раз экстрагируют 1400 мл простого эфира и один раз 700 мл простого эфира; соединенные экстракты дважды вымывают 2 п. водным раствором соляной кислоты по 200 мл.

50 Соединенные водные экстракты при 40 С и при давлении 12 лгм рт. ст. концентрируют до объема 400 мл и затем в течение 12 час охлаждают до 4 С. Выделившиеся кристаллы отфильтровывают и по добавлении активного

55 угля перекристаллизовывают из 5 и. водного раствора соляной кислоты, получают 33,7 г

З-ацетил-о.,5-диметил-ь>1 -тирозин хлоргидрата в виде бесцветш к кристаллов с т. пл.

251 †2 С.

60 Пример 7. В 300 л л нитробензола последовательно добавляют 80 г хлористого алюминия и 39 г 3-бром-1-тирозина. По растворении вводят 13,1 г ацстилхлорида и реакционную смесь в течение 18 «ас перемешивают

65 при 120 С (температура бани).

382278

25

50

Затем смесь выливают в смесь 300 г льда и 150 мг концентрированной соляной кислоты, после чего экстрагируют двумя порциями этилацетата по 200 лгл каждая. Органическую фазу промывают двумя порциями 2 и. соляной кислоты по 200 мл каждая. Объединенные водные экстракты при 40 С и давлении

11 мм рт. ст. концентрируют до 100 мл, затем в течение 14 «ас охлагкдают до 4 С, Выделившиеся кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовывают из 20%-ной соляной кислоты, причем получают 38 г 3-ацетил-5-бром1 -тирозин хлоргидрата с т. пл. 223 — 224 С (с разложением), а",, =+3,9 (с=1% в метаноле).

Пример 8. Во взвесь 21 3 г хлористого алгоминия в 80 лгл нитробензола добавляют

7,95 г 3-фтор-131 -тирозина. В полученный раствор добавляют 3,5 мл ацетилхлорида, после чего реакционную смесь в течение

15 час перемешивают при 105 С. Темный, вязкий продукт реакции выливают в смесь

200 г льда и 40 мл концентрированной соляной кислоты. Затем экстрагируют двумя порциями этилацетата по 200 мл каждая. Объединенные органические экстракты дважды экстрагируют 2 н. водной соляной кислотой по 100 мл. Объединенные водные экстракты концентрируют до 50 мл и в течение 14 час охлаждают до 4"С. Выделившиеся кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовывают из 20%-ной соляной кислоты. Получают 10,1 г

3-ацетил-5-фтор-Р1 -тирозин хлоргидрата в виде бледно-коричневых кристаллов с т. пл.

238 С.

Il р и м е р 9. Во взвесь 30 г а-метил-1-тирозина в 450 мл нитробензола добавляют 53 г безводного хлористого алюминия. После растворения (приблизительно через 10 мин) добавляют 27 г ацетилхлорида, а реакционную смесь в течение 14 час перемешивают при

100 С. Полученную вязкую реакционную смесь охлаждают до 50 С и выливают в смесь

90 г льда и 90 мл концентрированной водной соляной кислоты. Затем экстрагируют двумя порциями простого эфира по 1500 лгл каждая.

В эфирной экстракт дважды добавляют по

300 лгл 2 и. водного раствора соляной кислоты.

Объединенные водные экстракты выпаривают при 40 С и 12 мм рт. ст. Остаток кипятят в

1000 лгл этилацетата в течение 10 лсин, затем

20 мин держат при комнатной температуре, причем выкристаллизовывается большая часть хлористого алюминия. Выделившиеся кристаллы отфильтровывают, фильтрат выпаривают при 40 С и 11 мм рт. ст., остаток перекристаллизовывают из ацетилацетата, получают 3-ацетил-а-метил-I -тирозин хлоргидрат в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 230 С (с разложением), аг, =+2,9 (с=1% в воле).

Пример 10. Полученный согласно примеру 3 N-3-диацетил-1 -тирозин, можно путем гидролиза перевести в 3-ацетил-1 -тирозин хлоргидрат.

100мл полуконпентрированной соляной кислоты в течение 15 мин доводят до кипения в сосуде с обратным холодильником при пропускании аргона. Затем в соляную кислоту добавляют 8,8 г N-3-дна цетил-1 -тнрозпна и еще 40 лыи кипятят с пропусканием аргона.

Образующийся при охлаждении раствора осадок отсасывают, фильтрат выпаривают досуха при пониженном давлеии. По=ле высушивання над пятиокисью фосфора, гпдроокисью калия получают 3-ацетил-1 -тнрозин хлоргидрат с т. пл. 217 С, а2г7 =+3,9 (с=

=10% в воде).

Предмет изобретения

1. Способ получения аминокислот илн их производных общей формулы 1

20 где R, — водород, оксн- плп низшая алко30 ксигруппа, низший алкил, галоид плн амнногруппа; и — целое число от 1 до 3;

R — водород или низший алкпл;

R> — окси-, низшая алкоксп-, моно35 пли дизамсщенная низшим алкилом аминогрупII;1;

R,— водород, низший алкил, низший алканоил нлн ароил;

Rs — водород или низший алкил;

40 Rg u R7 — один из остатков оксигруппа, а другой — низший алканоил; отличаюгггпйся тем, что соединения общей формулы II где один из остатков R b пли R 7 — водород, а другой окспгруппа, а все остальные обозначения соответствуют вышеуказанным, или соль этого соединения вводят в реакцию C функциональным производным низшей карбоновой кислоты, например галогенидом кислоты в присутствии катализатора ФриделяКрафтса с последующим гидролизом получен60 ного продукта илн выделением его известным способом в свобоz toì виде или в виде соли.

2. Способ по п. 1, отличающггйся тем, что целевой продукт выделяют в виде рацемата

65 или в I -форме.