Патент ссср 382281

Патент ссср 382281

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОПИСАН-ЙЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

382281

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ..аниеit. >l!» ii OI;1<1!PI;T;I ¹

М.К.!. С 07с 167 28.">аявлс!!о 28.!.! 071 (№ 1617460 23-1) Приоритет 04.11.19 О, > P2005002.6., ФР!

Государственный комитет

Совета Министров СССР во делам изобретений и открытий. ДК 547.689.6.07 (088.8) Опубликовано 22,Ч.197>. Бголлстснь Л! 22

Д;!Га о!1i;>.1111!oè;. !!я oi:.«ill!i!I! 31 х.1!!73,."! втор 1.! изобретения

И пос ра нцы

Иоахим Хейдер, Вольфганг Эберлейн и Гюнтер Энгельхардт (Федеративная Республика Германии) Иностранная фирма

«Карл Тома ГмбХ» (Федеративная Республика Германии) Заяви!ель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ ФТОРОЦИНОЛОНД

СН 0СОR

CHь

СН

Г

Изобретение !тносится к способу получения нон1>!х сло нных зф .Iров 1!! Гороципо 1011;l, оо I;i lHIolIIki физиологической активностью.

Известные способы получения с. охкных эфиров но 21 гидроксильной группе, исходя из ацетонидов, ограничиваются получением ацетатов в результате обычного 11цетилирова п1я уксусным ангидридом в пиридице. Применив

>1звсстный cHoco.!, авторы получили новые соедииепи!(.

Предлагаемый авторами способ получения слохкных эфиров фтороци!!олова формулы 1 где R —,Г1иридин-3-, пиридин-4-, бензофуран-2- радикал или l-.ментоксиметиловый радикал, заключается в том, что ацетонид фтороцинолона подвергают взаимодействию с соответствующими к;1слотами, например никотиновой, IIloo c»i реакционноспособными про: зводными, например галоидангидридамн, в присутствии дег;1дратирующего средства, напрвемер М, Х -дициклогексилкарбодиимида или в присутствии третичного органического осно. ания для связывания выделяющегося галоидводород», с выделением целевого продукта из«естны м и и ри ем,! ми.

Пример 1. ба, 9а-Дифтор-11Р-гидрокси- l ба, .7а-изонропилидендиокси-21-нзончкотиноило c»Hpei kin- 1.4- диен-3,20-дион (ацетонид-21-изоникотинат фтороцннолона) .

Раствор 225 Гнг ацетонида фтороцинолона в

4 л!л пиридина, 250 мг ангидрида изоникотиновой кислоты, 4 лл диоксана перемешивают при комнатной температуре в течен Ie 4 чпс. 3а протеканием реакции наблюдают с помощью хроматограф!!и на тонком слое. После влнвания реакционного раствора приблизительно в

100 .ил 3 "II-IIIOI o раствора хлористого аммочия и отфильтровывания осадка его растворяют в хлороформе, раствор сушат и упаривают досуха. Перекристаллизовывают пз смеси метанола и воды. Выход 260 мг (95% от теоретического), белые кристаллы.

Точка плавления: начиная с 250 С разлоикение.

Пример 2. 6а, 9а-Дифтор-11P-и!дрокси30 -1ба, 17а-изопропилидендиокси-21-(бензофу382281

Предмет изобретения

CН»0! OR !

С0

Сосгавитель В. Пастухова

Редактор Л. Новожилова Техред Т. Курилко Корректоры Е. Сапукова и О. Тюрииа. каз 50ГВ 11зд. Л 17!>о Тираж 523 Подписное

111111ППI 1 Государстнеииого комитета Сонета >Мни!1стров СССР ио делам изобретений и открытий.

Москва, Ж-35, Раушская иаб., д. 4/5

С>б>л. тии. Костромскоп> уиравлш>ия издательств, полигра11««1 II киижиой торс!и>л>> ра»-2-карбонилокси) - прегня- 1,4- IIIei1-3,20->дон (ацетонид-21-бензофурянят фтороциноло !я ) .

Раствор 225 мг ацетонида фтороциноло:ш «

2 мл пиридина, 250 мг хлорангидрида бензофур а н-2-к ар боновой к;1слоты, 3 мл д: Окс Я н;1 5 перемешивают при комнатной темперят> ре « течение 6 час. За протеканием реакции пябл!Одают с помо«пью хроматографии в тонком слое. После вливания реакционной cilecll «

100 мл 3%-ного раствора хлористого яммопи!! 10 и отфлльтрсвыванчя осадка, его растворя от в хлороформе, раствор сушат и упаривают досуха. Перекристаллизацию проводят из смсси метанола и воды. Выход 285 мг (96% от теоретичес ния 265 †2 С.

Пример 3. 6и, 9а-Дифтор-11Р-гидрокси-16а, 17а-нзопропилидендиокси-21-никотиноилокснпрегпа-1,4- диен -3,20 -дион(ацетонид-21никотипат фтороцинолоня). 20

Смешивают растворы 225 лсг ацетонида фтороцинолоня в 4 мл пиридина и 250 мг никотиновой кислоты и 500 мг дициклогексилкарбодиим>ида в 4 I!a диоксана и при комнатной те>мпературе размешивают в течение 20 час, обра- 2,>

Оатывяют к!!и ОП1!саво В примере 1. Затем очч шают с помощью хроматографии на колонне силикагеля (силикагель 0,2 — 0,5 млт; хлороформ: метанол 19:1, 9:1 и 7:1). Перекристяллизовывя!От из смеси простого эфира и и-Гексаня. 30

Выход 160 мг (53% от теоретического}; белые .«рнсталлы. Точка плявлеilIIH 200 — 203 С.

Пример 4. 6а, 9а-Дифтор-11Р-гидрокси-16а, 17и-изопропилидендиокси-21-изоникотиноилоксипрегна- 1,4-диен-3,20- дион(ацетонид- з5

21-изоникотинат фтороцинолона) .

I> 400 л!г пмидязола, растворенного в 10 л!л тетрагидрофурана, прикапывают 0,15 мл SOCI>.

В! !пяда!Ощий гидрохлорид имидазоля отсасываютт в атмосфере азота и к реакционному 40 ! Ic I I30p !IpHoaI3 >!>!!or 240 мл изоникотино!3ОЙ кислоты. После встряхивания в течение получаса его смешивают со 100 мг ацетонида фтороцинолона. В качестве катализатора добавляют нмидазол натрия. После стояния в тече- 45

I!IIB ночи прн комнатной температуре хроматография в точком слое показывает, что реакция обменного разложения завершена; обрабатывают, как с1!!исано в lp;lilepe 1. Перекри талл;!зацию проводят из смеси метанола н 50 воды. Выход 95 мг (67% от теоретического); белые кристаллы. Точк;! .!л!1!3с!с!!ия: начиная с

250 С разложение.

Пример 5. 6и, 9и-Дифтор-11 >-гидрокси16а, 17а-изопропилидеп-21- (1-ментоксиацетокси) -прегня- 1,4-диен- 3,20-дион (ацетон,.д-21-1ментоксиацетатфтороцинолона).

450 мг ацетонида фтороцинолона, 500 мз

I -!>!сто!оси KcvcH0H KHccII3Tbl i! 500 HB .Iчциклогексилкарбодиимида растворяют в 5 мл пиридина и в течение 5 час нагревают над паровой баней. После сгущения досуха реакционного

pаствора, поглощения остатка в ацетоне и отфильтрования дициклогексилмочевины вещестi:о очищают хроматографией на колонне силикягеля (0,2 — 0,5 мл) смесью растворителей с соотношением хлороформа к ацетону 19.1, 9:1, 7:1. Перекристяллиза>цию проводят из смеси этанола и воды (1:1). Выход 600 мг (92% от теоретического); белые кристаллы. Точка плавления 202--205 С.

Способ получения сложных эфиров фторопинолона формулы I где R — пнридчн-3- пиридин-4- и бензофуран-2- радикал или 1-ментоксиметиловый радикал, отличающийся тем, что ацетонид фтороI,HiIo;roIia подвергают взаимодействию с соотгетству!Ощими кислота ли, на>пример никотиновой, в присутствии дегидратирующего средст«в, например N, N -дициклогексилкарбодии;лида, или их реакционцоопособными производными, например галоидангидридами, в присутствии третичного органического основания с выделением целевого продукта изяестнь>м и

IP Hei!;I М и.