Способ получения дигидро-3-

Способ получения дигидро-3-

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

О П И С А Н И Е 383289

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Сою Советски>

Сспизлистичсскит

Республик

К ПАТЕНТУ

Зависимый от патента ¹â€”

М. Кл. С 07d 29/12

С Ojd 5/16

Заявлено 02.V11.1970 (№ 1457871/23-4) Приоритет 08.VII.1969, № 10402/69, Швейцария

Опубликовано 23.V.1973. Бюллетень ¹ 23

Комитет по делом изобретений и открытий при Совете Министров

СССР

УДК 547.728.07(088.8) Дата опубликования описан:iя ЗО.VIII.1973

Авторы изобретения

Иностранцы

Антои Эбнетер и Эрвин Рисси (Швейцария) Иностранная фирма

«Сандос АГ> (Швейцария) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИГИДРО-3-(1-ЗА)т1ЕЩЕННЫЙ-4ОКСИ-4-П И П ЕРИДИЛ )-2(ЗН)-ФУРАНОНА

Зг

-Снг-CE4, 15

Зг

X-CH — СН, Изобретение относится к области получения новых гетероциклических соединений, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Использование известной реакции алкилирования привело к получению дигидро-3-(1-замещенный - 4- окси-4-пиперидил) -2 (ЗН) -фуранона, обладающего его высокой биологической активностью.

Предлагается способ получения дигидро-3(1-замещенный-4-окси-4-пиперидил) -2 (ЗН) -фупанона общей формулы (1) где Ri — водород или низший алкил;

Ег — водород, фтор, хлор, бром, низшая алкил-, алкокси- или алкилтиогруппа, циано-, м-амино, р-амино- или трифторметилгруппа или остаток—

МНСОКз, где R> — низшая алкилгруппа, или их солей.

Способ заключается в том, что соединения общей формi.лы (II) 0 О

10 где R имеет указанное значение, конденснруют с соедш:еннем общей формулы (III) 20 где Кг имеет указанные значения;

Х вЂ” кислотный остаток реакционноспособного сложного эфира, Процесс ведут в среде инертного растворителя в присутствии связывающего кислоту

25 агента.

В качестве инертного растворителя можно употреблять, например, ароматические углеводороды (бензол, толуол нл н кснлол), ди (низший) алкилампды низших алифатиче30 ских монокарбоновых кислот (днметилформа383289

65 мид) или хлорированные алифатические углеводороды (хлороформ или тетрахлорметан) .

Как связывающие кислоту средства можно использовать, например, карбонаты щелочного металла (карбонаты калия или натрия), третичные амины (триэтиламин или пиридин) или избыток соединений формулы (II). В соединениях формулы (111), где Х обозначает, например, кислоты, например алкилсульфонилокси- или арилсульфонилокси-остаток, предпочтителен бром, С целью ускорения реакции можно нагревать реакционную смесь и/или перемешивать ее. Предпочтительнее проводить реакцию при 30 — 100 С и перемешивании.

Пр им ер 1. Дигидро-3-(4-гидрокси-1-фенэтил-4-пиперидил) -2 (ЗН) -фуранон.

К суспензии 18,5 г дигидро-3-(4-гидрокси-4пиперидил) -2(ЗН) -фуранона и 15,3 г карбоната калия в 50 мл диметилформамида капают при перемешивании раствор 18,5 г фенэтилбромида в 10 мл диметилформамида при 50"С.

Реакционную смесь перемешивают в течение

3 час при 50 С, после остывания наливают ее в 400 мл воды, экстрагируют хлороформом, промывают экстракты хлороформа водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают растворитель. Из кристаллического остатка получают после двукратной перекристаллизации из ацетона названное в заголовке соединение с т. пл. 106 †1 С. Точка плавления гидрохлорида (из этанола) 206 †2 С. Аналогично примеру 1 можно получать также следующие соединения формулы (1):

3- (1-и-хлорфенэтил-4-гидрокси-4-пиперидил)дигидро-2(ЗН)-фуранон с т. пл. 113 — 114 С;

3- (1-и-бромфенэтил-4-гидрокси-4-пиперидил)дигидро-2(ЗН)-фуранон с т. пл. 115 — 117 С; дигидро - 3 — (4-гидрокси-4-пиперидил-1-и-толилэтил)-2(ЗН)-фуранон с т. пл. 106 — 107"С; дигидро-3- (4-гидрокси-1-и-метоксифенэтил-4пиперидил) -2(ЗН) -фуранон с т. пл. 117 — 119 С.

Пример 6. 3- (1-о-хлорфенэтил-4-гидрокси4-пиперидил) -дигидро-2 (ЗН) -фуранон.

К суспензии 18,5 г дигидро-3-(4-гидрокси-4пиперидил)-2(ЗН)-фуранона и 16,5 г карбоната калия в 100 мл диметилформамида прибавляют по каплям раствор 21,9 г о-хлорфенэтилбромида в 50 мл диметилформамида, перемешивая в течение 90 мин при 60 С. Затем дают реакционной смеси реагировать еще в течение 90 мин при той же температуре, и после этого наливают ее в 800 мл 5 /о-ного раствора карбоната калия, к которому прибавлено 200 г льда. Экстрагируют несколько раз хлороформом, сушат экстракты над сульфатом магния и выпаривают растворитель при пониженном давлении. Перекристаллизовывают оставшийся медленно кристаллизующийся остаток из бензола — петролейного эфира. Т. пл.

92 — 94 С.

Аналогично примеру 6 можно получать также следующие соединения формулы (I):

3-(1-м-хлорфенэтил-4-гидрокси-4-пиперидил)дигидро-2(ЗН)-фуранон с т. пл. 76 — 78 С;

3- (1-и-аминофенэтил - 4 - гидрокси-4-пиперидил) - дигидро - 2(ЗН) - фуранон с т. пл.

145 †1 С.

Пример 9. Дигидро-3- (4-гидрокси-1-о-метоксифенэтил-4-пиперидил) -2 (ЗН) -фуранон.

К суспензии 16,5 г дигидро-3-(4-гидрокси-3пиперидил)-2(ЗН)-фуранона и 14,8 г карбоната калия в 165 мл диметилформамида прибавляют по каплям раствор 19,1 г о-метоксифенэтилбромида в 50 мл диметилформамида, перемешивая при 60 С. Дают реакционной смеси реагировать еще в течение 3 час при 60 С и затем наливают ее в 500 мл 5 /о-ного раствора карбоната калия, который содержит примерно 500 г льда. Экстрагируют метиленхлоридом, сушат экстракты над сульфатом магния и при пониженном давлении выпаривают растворитель. С целью удаления оставшегося еще диметилформамида сушат остаток в течение 1 час при 80 С при разрежении водоструйным насосом и перекристаллизовывают остаток два раза из бензола. Т. пл. 98 — 99 С.

Аналогично примеру 9 можно получать также следующие соединения формулы (I): дигидро-3- (4-гидрокси-1-м-метоксифенэтил-4пиперидил) - 2 (ЗН) - фуранон с т. пл.

98,5 — 99,5 С. дигидро - 3 - (4-гидрокси-4-пиперидил-1-о-толил-этил) -2 (ЗН) -фуранон с т. пл.,гидробромида 193 — 194 С; дигидро-3-(4-гидрокси - 4- пиперидил-1-м-толил-этил)-2(ЗН)-фуранон с т. пл. 103 — 104"С;

3- (1-и-фторфенэтил - 4 - гидрокси-4-пиперидил) -дигидро-2 (ЗН) -фуранон с т. пл. 92 — 93 С;

3-(1-м-фторфенэтил-4-гидрокси - 4 - пиперидил) -дигидро-2 (ЗН) -фуранон с т. пл. гидрохлорида 205 — 206 С;

3-(1 - о - фторфенэтил-4-гидрокси-4-пиперидил) — дигидро - 2(ЗН) - фуранон с т. пл.

123 †1 С;

3- (1-м-трифторметилфенэтил - 4 - гидрокси-4пиперидил) -дигидро-2 (ЗН) -фуранон с т. пл. гидр охл о р и да 165 — 167 С;

3- (1-о-трифторметилфенэтил - 4 — гидрокси-4пиперидил) -дигидро-2(ЗН) -фуранон с т, пл. гидрохлорида 215 — 216 С;

3- (1 - о - цианофенэтил-4-гидрокси-4-пиперидил) -дигидро-2 (ЗН) -фуранон с т. пл. гидрохлорида 207,5 — 208,5 С (с разложением); дигидро-3 - (4-гидрокси-1-фенэтил-4-пиперидил) - 5 - метил - 2(ЗН) - фуранон с т. пл.

129 †1 С;

3-(1-и-ацетамидофенэтил-4-гидрокси-4-пиперидил) - дигидро - 2(ЗН) - фуранон с т. пл.

193 †1 С.

Пример 21. Гидрохлорид дигидро-3-(4гидрокси-4-пипер идил) — 5 - метил-2 (ЗН) -фуранона, А. Гидрохлорид 3- (1-бензил-4-тидрокси-4-пиперидил) -5-метил-дигидро-2 (ЗН) -фуранона.

К суспензии амида лития в жидком аммиаке (изготовленной из 5,6 г лития в 1000 мл жидкого аммиака) прибавляют по каплям смесь 37,8 г 1-бензил-4-пиперидона и 70 г у-валеролактона. Реакционной смеси дают реаги383289

20

За х-сн - сн яп) Зо

НО

1 2

СНг СНг,, Составитель С. Дашкевич

Редактор Н. Джарагетти Техред Л. Богданова Корректор Н. Аук

Заказ 2337/9 Изд. № 521 Тираж 523 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий прп Совете Министров СССР

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 475

Типография, пр. Сапунова, 2 ровать еще в течение 3 час при 30 С, после чего осторожно прибавляют 64 г хлорида аммония. Одновременно, придавая по каплям толуол, выпаривают аммиак, и затем реакционную смесь в течение одной ночи перемешивают при комнатной температуре. Затем разлагаюг ее 200 мл воды, отделяют органическую фазу и дополнительно экстрагируют еще два раза толуолом. К остатку, оставшемуся после выпаривания растворителя, придают в этаноле рассчитанное количество этанольной соляной кислоты, после чего выкристаллизовывается гидрохлорид 3- (1-бензил-4-гидр окси-4-пиперидил) -5-метил-дигидро-2 (ЗН) -фуранона с т. пл.

209 †2 С.

Б. Гидрохлорид дигидро-3- (4- гидрокси-4-пиперидил) -5-метил-2 (ЗН) -фуранона.

Раствор 33,7 г гидрохлорида 3-(1-бензил-4гидрокси - 4 - пиперидил) - 5-метил - дигидро2(ЗН) -фуранона и 400 мл ледяной уксусной кислоты гидрируют при 60 С в присутствии

7,5 г палладинированного угля сначала в течение 13 час при 10 ати, а затем в течение

60 час при 30 ати. Отфильтровывают катализатор, выпаривают фильтрат досуха и остаток перекристаллизовывают из этанола. Т. пл.

198 †2 С.

Предмет изобретения

Способ получения дигидро-3- (1-замещенный4-окси-4-пиперидил) -2 (ЗН) - фуранона общей формулы (1) где К1 — водород или низшая алкилгруппа;

К2 — водород, фтор, хлор, бром, низшая алкил-, алкокси- или алкилтиогруппа, циано-, м-амино, р-амино- или

5 трифторметилгруппа или остаток—

NHCOR3, где R3 — низшая алкилгруппа, отличающаяся тем, что соединения формулы (II)

10 где R имеет указанное значение, конденсируют с соединением общей формулы (ПI)

25 где Кг имеет указанное значение

35 Х вЂ” кислотный остаток реакционноспособного сложного эфира, в среде инертного растворителя в присутствии связывающего кислоту агента с последующим выделением целевого продукта .известными

40 способами.