Способ получения производных 2,6-диморфолино- 8- алканоламинопиримидо [5,4-d] пиримидина1

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Союз Советскими

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ

Зависимый от патента ¹

Заявлено 25.1.1971 (¹ 1613261/23-4)

Приоритет 30.1.1970, № Р 2004202.8, ФРГ

)Ч. Кл. С 07т1 51/60

С 07с1 87/28

Государствениый комитет

Совета Мииистроа СССР по делам изооретений и открытий

УДК 547.853.3 867.4.07 (088.8) Опубликовано 23Х.1973. Бюллетень № 2)3

Дата опубликования описания 02.Х.1973

Авторы изобретения

Иностранцы

Иозеф Рох, Эрих Мюллер, Бертольд Нарр и Ханс Махлейдт (Федеративная Республика Германии) Иностранная фирма

«Др. Карл Тома ГмбХ» (Федеративная Республика Германии) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2,6-ДИМОРФОЛИНО8-АЛКАНОЛАМИ Н ОП И РИМИДО (54-(/) П ИРИМ ИДИ НА

P 1, /R ) 10

N,б

1 К

R1 P.2

Предлагается способ получения новых производных пиримидо(5,4-д)пиримидина, обладающих лучшими свойствами по сравнешпо с аналогичными производными пиримидо (5,4-()) пиримидина, которые могут найти применение в медицине.

Предлагаемый способ основан на описанной в химии пиримидо(5,4-Й)пиримидпнов реакции восстановления алканоламиногруппы с последующим окислением полученного гидрированного промежуточного соединения и позволяет получать новые соединения — производные 2,6-диморфолипо-8-алканоламинопиримидо (5,4-(/) пиримидина.

Предлагаемый способ получения соединений общей формулы где R< — алкильный: радикал с 1 — 1 атомами углерода, окси"".ëêèëüíûé радикал с 2 — 6 ато,1ами углер;)13 или метоксиалкильный радикал с 2 — 3 атомами углерода;

R — оксиалкильный радикал с 4 — 6 атомами углерода, 5 заключается в том, что 2,6-диморфолино-4,8опс - алка )оламино шрпмидо(5.4-(1) пиримидин обшей формулы где R»i R. t ìåþò указанные значения, приК, чем обе группы — Х имеют одинаковые значения, обрабатывают восстановителем с последую25 щим окислением полученного в качестве промежуточного продукта гидрированного соединения и вьцелением целевого продукта известными способа: и.

8-1,, 2

1 1

65

В качестве восстановителя применяют обычно цинк или осуществляют электролитическое восстановление. Восстановление проводят, как правило, в присутствии растворителя, в частности полярного растворителя, преимущественно в слабокислом растворе при значении рН приблизительно 2 — 5, Полученное гидрированное соединение целесообразно выделять без доступа воздуха. В качестве окислителя применяют, например, метанольный раствор брома или йода, перекись водорода, бромат калия или перманганат калия.

Значение рН реакционной смеси при этом зависит от применяемого окисляющего агента.

Если окисление проводят при помощи раствора брома или йода, значение рН целесообразно устанавливать приблизительно 6, при применении перманганата калия или перекиси водорода окисление мохк»о проводить и в более кислой среде.

П р ii м е р 1. 2,6-Диморфолино-8-бутанолпропаноламинопиримидо(5,4-d)пиримидин. К раствору, состоящему из 5,9 г (0,01 моль) 4,8бис- (бутанолпропаноламино) - 2,6-диморфолинопиримидо(5,4-d)пиримидина (т. пл. 173—

175 С) и 150 мл 50%-ной уксусной кислоты, добавляют 2,6 г (0,04 моль) цинкового порошка и смесь .нагревают, перемешивая, приблизительно 15 мин над кипящей водяной баней. Затем отделяют переработанный порошок цинка, добавляя концентрированный аммиак, устанавливают рН полученного почти бесцветного раствора приблизительно 5. К частично гидрированному соединению прикапывают приблизительно 25 мл 10%-ного метанольного йодного раствора и переводят его таким образом в 2,6-диморфолино-8-бутанолпропаноламинопиримидо (5,4 d) пиримидин.

Степень окисления контролируют с помощью раствора крахмала, незначительныи избыток йода удаляют добавлением, раствора бнсульфита натрия. Приливая концентрированный аммиак до значения рН приблизительно 8, осаждают продукт реакции в виде желтого осадка. После непродолжительного отстаивания его отсасывают, промывают водой, сушат и для дальнейшей очистки перекрнсталлизовывают из метанола. Выход 3,4 г (76% от теоретического), т. пл. 160 — 162 С.

Пример 2. 8-Этанолгексаноламино-2,6-,1tlморфолинопиримидо(5,4,-d)ttHpniwnpHH получают из 4,8-бис- (этанолгексаноламино) -2,6диморфолинопиримидо(5,4-д)пиримидина аналогично примеру 1, т. пл. 148 — 149 С.

Пример 3. 8-Этанолпентаноламино-2,6-диморфолинопиримидо (5,4-d) пиримидин получают из 4,8-6ис- (этанолпентаноламино) -2,6-диморфолинопиримидо (5,4-d) пиримидина аналогично примеру 1, т. пл. 137 — 139 Ñ.

Пример 4. 8-Этилбутаноламино-2,6-днморфолинопиримидо (5,4-d) пиримидин получают из 4,8-бис- (этилбутаноламино) -2,6-диморфолинопиримидо (5,4-d) пиримидина (т. пл.

152 — 154 С) аналогично примеру 1, выход

83% от теоретического, т. пл. 135 — 137 С.

4

Пример 5. 8-Метилбутаноламино-2,6-диморфолинопиримидо(5,4-d) пиримндин получают из 4,8-бис-(метилбутаноламино)-2,6-диморфолинопиримидо(5,4-d) пир»миднна аналогич»о примеру 1, т. пл. 153 — 155 С.

Пример 6. 8-Этанолбутаноламнно-2,6-диморфолинопиримидо (5,4-d) пиримндин получают нз 4,8-бис- (этанолбутаноламино) -2,6-днморфолинопирнмидо (5,4-d) пир»миднна аналогично примеру 1, т. пл, 161 — 162 С, Пример 7. 8-Д»бутаноламино-2,6-диморфолинопиримидо(5,4-d) пнримидин получают нз 4,8-оис- (дибутаноламино) -2,6-диморфолннопиримидо (5,4-d) пнримидина аналогично примеру 1, т. пл. 180 — 182 С.

Пример 8. 8-Изопропанолпентаноламино2,6 - диморфолинопиримидо(5,4- d)пиримидин получают из 4,8-бис- (изопропанолпентаноламино) - 2,6 - диморфолинопиримидо (5,4-d) пиримидина аналогично примеру 1, т. пл. 133—

135 С.

Пример 9. 8-Этанол-трет-бутаноламино2,6 - диморфолинопиримидо(5,4- с() пир»миди» получают из 4,8-бис-(этанол-трет-бутаноламино) - 2,6-диморфолинопиримидо (5,4-d) пиримидина аналогично примеру 1, т, пл. 197 — 199 С.

Пример 10. 8-Гексанолпентаноламино-2,6диморфолинопиримидо (5,4-d) пиримидин получают из 4,8-бис- (гексанолпентаноламино) -2,6диморфолинопирнмидо (5,4-d) пиримидина аналогично примеру 1, т. пл. 134 — 136 С.

Пример 11. 8-(4 -Оксибутил-3"-метоксипропиламнно) -2,6 -диморфолинопиримидо (5,4d) пиримидин получают из 4,8-бис- (4 -оксибутил-3"-метоксипропиламило) -2,6 — диморфолинопиримидо (5,4-d) пири мнднна аналогично примеру 1, т. пл. 112 — 114 С.

Пример 12. 8-Бутилбутаноламино-2,6-диморфолинопиримидо (5,4-d) пир»мидии получают из 4,8-бис- (бутилбутанола мино) -2,6-диморфолинопиримидо (5,4-d) пиримидина аналогично примеру 1, т. пл. 144 — 146 С.

Пример 13. 8-Пропилбутаноламино-2,6диморфолинопиримидо(5,4-с()пиримидин получают из 4,8-бис- (проп»лбута»оламин) -2,6-диморфолинопнримидо (5,4-d) пир»миди»а аналогично примеру 1, т. пл. 147 — 149 С.

Пример 14. 8-Метилпентаноламино-2,6диморфолинопиримидо(5,4-d) пиримндин получают из 4,8-бис-(метилпентаноламино)-2,6-диморфолинопиримидо (5,4-d) пиримидина аналогично примеру 1, т. пл. 141 — 143 С.

Предмет изобретения

1. Способ получения производ»ых 2,6-диморфолнно - 8-алканоламинопиримидо(5,4-d) пиримидина формулы

О И

3 б 1 2

Составитель T. Архипова

Техред Л. Богданова

Реда кто р О. Кузнецова

Корректоры: А. Николаева и Л. Корогод

Заказ 3312 2 Изд. № 757 Тираж 523 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4 5

Типография, пр. Сапунова, 2 где R — алкильный радикал с 1 — 4 атомами углерода, оксиалкильный радикал с 2 — 6 атомами углерода или метоксиалкильный радикал с 2 — 3 атомами углерода;

Rp — оксиалкильный радикал с 4 — 6 атомами углерода, отличаюшийся тем, что 2,6-диморфолино-4,8бис -алканолами. опиримидо(5,4-d) пиримидин общей формулы где R и R имеют указанные значения и о6а

К, радикала — N одинаковы, XR

5 обрабатывают восстанавливающим средством и полученное гндрированное соединение окисляют с последующим выделением целевого продукта известными приемами.

10 2. Способ по п. 1, отлкаю ципсл тем, что в качестве восстановителя используют цинк в слабокислой среде.

3. Способ по п. 1, orëí÷àþùïéñ÷ тем, что

15 в качестве окислителя используют, например, раствор брома или йода в спирте.