Патент ссср 386512

Патент ссср 386512

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

О П И СА Н И Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

СОюз СОВетских

СОЦИаЛИСтИЦЕСКИХ

Республик

Зависимый от патента ¹

Заявлено 12.1.1971 (№ 1612045/23-4)

Приоритет 14.1.1970, № P 2001364.3, ФРГ

М. Кл. С 07с 173/02

Гасударственный комитет

Совета Министрае СССР аа делом изобретений и открытий

Опубликовано 14.VI.1973. Бюллетень № 26

УДК 547.918.07(088.8) Дата опубликования описания 25.VI.1974

Авторы изобретения

Иностранцы

Иоахим Хейдер, Иозеф Никкл, Вольфганг Эберлейн, (Федеративная Республика Германии) Вальтер Кобингер, (Австрия) Герхард Дамс (Федеративная Республика Германии) Иностранная фирма

«Карл Томэ ГмбХ» (Федеративная Республика Германии) 3 аявител ь

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КАРДЕНОЛ ИДРАМ Н 03 ИДО В

0 0

R3

Изобретение относится к способу получения новых карденолидрамнозидов, являющихся физиологически активными гликозидами стероидного типа.

Известен способ получения карденолидных гликозидов, заключающийся в том, что стероидный эфир а-оксикетона и фосфоновой кислоты подвергают внутримолекулярной циклизации в присутствии основания и получают карденолидные гликозиды с дигитоксозным сахарным компонентом.

Предлагаемый способ отличается от известного тем, что, применив извсстный способ, получают новые каденолидные глнкозидкарденолидрамнозиды, сахарным компоненпгом которых является рамнопираноза.

Предлагаемый способ получения карденолндрамнозидов формулы 1

15 в которой Х вЂ” атом фтора или метильная группа;

К1 — атом водорода или ацетильная группа;

20 R и Rq — атомы водорода, ацетильный или вместе О-изопропилиденовый радикал;

386512

0 Х 0 !!

СН. 0C — СН вЂ” t0dt;) <

C=O

0 О!

R. Е„. в которой

СН OH

С=О

О О

1, R

R4 — метильпая группа и

Rp — атом водорода, или

К4 — оксиметиленовый радикал и

Х вЂ” имеет указаное выше значение;

R6 — низший алкильный радикал;

Rt R и R3 — легко отщепляемые защитные группы, например ацетильная или

R4 — метильная группа и

Rs — атом водорода, или

R4 — оксиметиленовая группа и

Rs — гидроксильная группа, причем оксигруппа радикала Rq защищена 15 легко отщепляемым защитным радикалом, например яцетнльным, подвергают внутримолекулярной циклизации в присутствии основания и, в случае необходимости, отщепляют защитные радикалы. 20

Циклизацию проводят в присутствии основания, например алкоголята, гидрида, амида, гидроокиси нли кярбоната щелочного металла в инертном растворителе, например, в Лиме- 25 тилгликолевом эфире при температуре от — 40 до +50 С, предпочтительно в интервале 0—

20 С, Защитными группа (кроме ацетильной) могут быть обычные защитные радикалы для ок- 30 сигрупп, в особенности триметилсилильный, тетрагидропиранильный и фосфоноацильный радикалы.

Отщепление используемых как защитные группы ацильных или фосфоноацильных ра- ч5 дикалов осуществляют, например, посредством слабощелочного нли кислого гидролиза, а триметилсилильных или тетрагидропиранильных радикалов — посредством разбавленных кислот. 40

Если в соответствии со способом получают соединение формулы 1, в которой К. и R — атомы водорода, то оно в присутствии ацетона или 2,2-диметоксипропана и дегидратирующего средства, например и-толуолсульфоно- 45 вои кислоты пли безводного сульфата меди, может быть переведено в соответствующее оизопропилиденовое производное. Если получаR„— гидроксильная группа, заключается в том, что стеропдный эфир формулы II ют соединение формулы 1, в которой Rt атом водорода, то otto посредством рсякционноспособного производного кислоты, например яцетангидрида, может быть переведено в соотвстствующее яцильное производное.

Исходные соединения формулы Il также новы н представляют собой ценшяе промежуточные продукты для получения новых физиологически активных соединений — карденолидрамнозпдов формулы f. Соединения формулы

11 получают с помощью реакции обменного разложения я-оксикетона формулы 111 в которой

R t — К q имеют указанное выше значение, с фосфоновой кислотой формулы 1Ч

О Х О

1 1V

НС вЂ” С вЂ” СН вЂ” P (OR,), в которой

Х и Rt; имеют указанное выше значение, с последующим отщеплением защитных радикалов, если это необходимо. Этерификацию осугцествляют в инертном растворителе, например.в бензоле нлн диметнлглнколевом эфире, предпочтительно в присутствии обезвоживяющего средства, например дициклогексилкарбодпимида, при температуре от — 20 до

+50 С. Защитные радикалы при желании от щепляют метанольным раствором аммиака.

<) 8() > )) 40

Исходные с<-оксикетоны получают известными способами.

Фосфоновые кислоты формулы IV частично известны. Их можно получать из соответствующи х эфиров фосфоновой кислоты путем эквимолярного слабо щелочного омыления путем последующего подкисления минеральной кисл01 ОЙ ?I экс1 р акции органическим растворителем.

Пример 1, а) 3(J- (2,3,4 -0-Триаце ил c<-L-рамнопиранозил-14р,21-диокси-21- (2 - диэтилфосфоно-2фторацет((л!) -20-оксо-5р-прегна(п.

4,8 г (7,8 i IGJ(i;) 3()- (2,3,4 -0-триацетил)а-L-рамнопиранозил-14(),21-диокси - 20 - оксоо(1-прегнана растворяют в 30 мл бензола и при охлаждении льдом и размешивании последователш(о добавляют раствор 4 г (16,8 ммоль) 2-д?)э j илфосфоно-2-фторуксусной кислоты в !0 мл бензола и 4 r (!9,4 ммоль) дицнклогeKcи (к!)рбод?(?!)))?((а в 10 MJI 6eIlaoJ13.

После )taco()ÎÃÎ ijcpeète(tt(IÂa(IH)i при ком на (ИО i

TeMt1cpaT) p<. 1)еакния зак()нчива "I ся, I)),й-дицнклогексилмочсвину отфильтровыва?от и после удаления растворителя в вакууме получают )келаемый эфир в виде масла.

Л/ 0,25 (силикагель HF фирмы E. Merck, Дармштадт, рас воритель метилэтилкетон/ксидол — 1/1) . б) 22-Фторэвомонозпдтриацетат.

Полученный эфир поглощают 80 мл днмстилгликоля. Добавляют 2,5 г (20 ммоль) третбутилата калия. После стоян?()! в течение 1 час при комнатной температуре реакционную смесь вливают в I 0 мл разбаилешюй соляной кислоты и экс)ра ируют хлороформом. Соединенttt(e экстракты промывают водой, сушат и в вакууме сгущают досуха. 0сгаток для дальнейшей очистки хрома)ографируют на силикагеле (размер зерен 0,2 — 0,5 мм, растворитель — хлорофор м/ацс он — 4/1) .

Выход 2 t. (39% ы 1еоретнчсского).

Ь!/ О,!)5 (сил икагель Г!Г фирмы E. Мегс1<, Дармш i ад?, растворитель — метилэтилкетон/

/ксилол — 1/1) .

a) 22-Фторэвомонозид.

Полученное соединение (см. 6) растворяют в 200 мл ме)а«ола, к которому добавляют

100 j)(Ji х(е)анольнОГО Pañ1 BuPa ai)Ill!I (ка, и Разх(ешнва(оi в T<чегп)е ) )гас при комнатной температуре., ) пap:tâaioT и вакууме досуха и оста(ок перекр?(стал)(изовь(ва(от из ацетона/и-гексана — 1/1.

Вы.<од l,)5 г ),0% от -icope)i(÷åñêîãî),т. пл.

227--230 С.

Rf 0,4 (с?(?(((ка(ель 1-1Г фирмы E. Мегс!<, Дар IIIITaòã, раса(вор«тель — метилэтилкетон/

/ксилол — 5/2) .

Пример 2. Аце-онид 22 фторэвомонозн)% а

Рас(вор 1 г (1,85 ммоль) 22-фторэвомонозида в 50 мл апетоца смешивают с 5 мл 2,2диметоксипропана и катали)ического количества и-толуолсульфоновой кислоты, раство5

35 ренной в воде, и в течение 1,5 час размешивают при комнатной температуре. Раствор сгущают в вакууме досуха, остаток поглощают в хлороформе и органическую фазу промываIoT водным раствором бикарбоната натрия.

После сушки растворитель снова удаляют в вакууме и остаток для дальнейшей очистки хроматографируют на силикагеле (размер зерен 0,2 — 0,5 мм, система — хлороформ/ацетон—

12/1) .

Выход 420 мг (39% от теоретического), т. пл.

125 — 130 C (из эфира и.-гексана — 1/1).

Rf 0,65 (силикагель НЕ фирмы Е. Мегс1<, Дармштадт, растворитель — метилэтиl(I

П р и;(е р 3, Ацетонидо((оноацетат-22-фторэвомонозид.

К раствору 1,1 г (1,9 ммоль) 22-фторэвомонозидаце!онида в 20 мл пирндина прнбавля(от 5 мл апетангид рида и в течение 12 lac размешивают при ком(ратной температуре.

Раствор сгущают в вакууме досуха, остаток

ПОГлощак) Г,

Ьыхо,(09 Г (75% от теоретического), т. пл.

225 — 227 С (из э(рира/и-гексана — 1/1) .

Rf 0,75 (ciiликагель I IF фирмы F.. Мегс!<, Дармштадт, р:.створнтель — ?)ет?(лэ((ике(он/, ксилол — 1/1) .

Пример 4. а) 3()- (2,У,4 -0-Триацетил) -с<-L-рамнопнраноз«л-5(), !4!3,1 .),21- страоксп-10-аце)ил-21 - (2д(гэ Илфосфоно-2-$) Topai(e Tttл) - 2{! - оксо-5()прегнан.

Получен из 0,7 Г (1 ммоль) 3()-(2,3,4 -0трнацетнл)-cc-L - рамнопиранознл 3)(1,14!3,!9,21) етраокс!i- 9- а)!е (ил-20-Оксо - 5(1 - ilpei li ) на, -130 >! Г (2 i! )IQJI j ) 2- 1 ila i il a(j)oc(I)olio-2-()) I op)). c)J)cIIot(Кислоты ii 4!.) мг (2 ),(мо.;(,), I !It* i.!. (О

Гсксилкарбодиих(!), a ан-lëoÃII.II!o и!)!lмср ) !а.

Rf 0,35 (с (ликагель Hl фирмы 1.. Мегс!<, Дармштадт, раствори ель — мстилэ j I(JII

/ксилол — — 1/1) .

6) 22-Фторконваллатоксо,.теjраацетат.

HoJI) IeHlt0e coca!! !tell II((c)I. t) н (<1 a) ???????????? ?? 230 ???? (2,5 ??????????) ????????-6)??1((!.1??)?? ???????? ??((?????????????? ?????????????? !o). ??(,(?????? 37?? (50??>

0,55 (силикагель III фирмы Г. Мегс1<, Дармш1адт, pa(cTj)0pIITeль — ? (е Гилэ ) ?(J11

Пол)чепнсе соединение (см, пункт 6) о.,i!!.iÿ(Îò;(;(адotli-шо lipli)«с;)у ) в).

В((к. д 70% от ieopPTI) «ского, т. пл. 90—

9о С ((Ге кpllc! (jJl)jllзовано)

Й/ — 0,4 (сплика)cflb !!Р фирмы Е. МеГСI<, Дармштадт, рас1воритель — метилэгилкетон, вода насыщена).

Пример 5. а) 3Р- (2,3,4 -О-Триацетил) -а-L-рамнопиранозил-141з,21-диокси-21- (2-диэтилфосфоно - 2метилацетил-20-оксо-51з-прегнан.

Получен из 3 г (5,3 ммоль) 31з- (2,3,4 -Отриацетил) -а-L-рамнопиранозил - 14р,21-диокси-20-оксо-5Р-прегнана, 3 г (14 ммоль) 2-диэтилфосфоно-2-метилуксусной кислоты и 3 г (14 ммоль) дициклогексилкарбодиимида аналогично примеру 1а.

Rf 0,45 (силикагель HF фирмы Е. Nerck, Дармштадт, р астворитель — метилэтилкетон/

/ксилол — 5/2) . б) 22-Метилэвомонозидтриацетат, Полученное соединение (см. пункт а) циклизуют с 3,2 г (30 ммоль ) трет-бутилата калия аналогично примеру 1б). Выход 2,8 г (в сыром виде), 0,8 (силикагель HF фирмы Е. Мегс1;, Дармштадт, растворитель — метилэтилкетон/

/ксилол — 5/2) . в) 22-Метилэвомонозпд.

Полученное соединение (см. пункт б) омыляют аналогично примеру 1 в.

Выход 50 мг (18% от теоретического), т. пл.

215 †2 С.

Rf 0,2 (силикагель НГ фирмы Е. ALerck, Дармштадт, растворитель — метилэтилкетон/

/ксилол — 5; 2).

Пример 6. 22-Метилэвомонозидацетонид.

Из 0,6 г (1,1 ммоль) 22-метилэвомонозида получают аналогично примеру 2, 0,5 г (62% от теоретического) 22-метилэвомонозидацетонида с т. пл. 260 †2 С.

Rf 08 (силикагель IIF фирмы Е. Мегс1;, Дармштадт, растворитель — метилэтилкетон/

/ксилол — 5/2) .

Пример 7. 22-Метил-эвомонозидацетонидмоноацетат.

Из 0,6 г (1,04 ммоль) 22-метилэвомонозидацетонида получают (аналогично примеру 3)

280 мг (43% от теоретического) 22-метилэвомонозидацетонидмоноацетата с т, пл. 240—

243 С.

Rf О 7 (силикагель HF фирмы Е. Мегс1с, Дармштадт, растворитель — метилэтилкетон/

/ксилол — 1/1) .

Предмет изобретения

Способ получения карденолидрамнозидов формулы I в которой

Х вЂ” атом фтора или метильная группа;

Ri — атом водорода или ацетильная группа;

Ез и Кз — атомы водорода, ацетильная или вместе О-изопропилиденовая группа;

R4 — метильная группа и

Кз — атом водорода, или

Р 4 — оксиметиленовая группа и

У0 Яз — гидРоксильнаЯ гРУппа, отличающийся тем, что стероидный эфир формулы 11

0 X 0

1)

СН,ос- СН-Р(OR,), C=0

20

25

0 О

1, 1, R E

30 в которой

Х имеет приведенное выше значение;

Кв — низший алкильный радикал;

Г I Р

Рг, Кг и Кз — легко отщепляемые защитные группы, R4 — метильная группа и

Rs — атом водорода, или

К вЂ” защищенный оксиметиленовый ради40 кал и

Rs — гидроксильная группа, подвергают внутримолекулярной циклизации в присутствии основания с последующим отщеплением защитных групп и выделяют целе45 вой продукт в свободном виде, или ацилируют, или кетализируют известными приемами.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, по в качестве основания применяют, например, алкоголят щелочного металла.

50 3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что реакцию проводят в инертном растворителе, например, диметилгликолевом эфире, при температуре в пределах Π— 20 С.

Типография, пр. Сапунова, 2

0 0

R c

Составитель В. Пастухова

Редактор Л. Новожилова Техред Л. Богданова

Корректор О. Тюрина

Заказ 1220, 2 Изд. № 1153 Тираж 511 Подписное

Цl-1ИИПИ Государственного комитета Совета

Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5