Патент ссср 390716
Патент 390716
Классы МПК
Патент ссср 390716
Иллюстрации
Реферат
б П И С А Н И Е I 3907ib
Сбюз Советских
Г
Социалистимеских
Республик
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К П АТЕ НТУ
Зависимый от патента №
М. Кл. С 070 5/44
С 07d 63/24
Заявлсно 19,||1.1971 (№ 1631737/1705729/23-4) Приоритет 20.111.1970, № 4256/70, Швейцария
Государственный комитет
Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий
Опубликовано 11.Ч11.1973. Бюллетень ¹ 30
УДК 5л7 728 2(088
547 736(08г 8) Дата опубликования описания 29.XI 1973
Авторы изобретения
Иностранцы
Йорг Фрей, Шарлс Й. Марел (Швейцария) и Оскар Ваккер (Федеративная Республика Германии) Иностранная фирма
«Циба-Гейги АГ» (Швейцария) Заявитель
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АРИЛОКСИАЛКАНОВЪ|Х
ИЛИ АРИЛТИОАЛКАНОВЫХ КИСЛОТ
81
Х вЂ” 4Н вЂ”. СООН
Н !
Х-- E. — -„1
10
Изобретейие относится к способу получения новых соединений — арилоксиалкановых или арилтиоалкановых кислот .формулы I где.
RI — алкил с 1 — 14 атомами углерода или циклоалкил с 5 — 7 атомами углерода;
Х и У, независимо друг от друга,— атом кислорода или серы, а такке их солей с щелочными или щелочноземельными металлами.
В соединениях формулы 1 1 1в качестве алкила с 1 — 14 атомами углерода может означать метил, этил, пропил, бутил, изобутил, пентил, изопснтил, 2,2-диметилпропил, гексил изогексил 3,3-диметилбутил, гептил, нонил, децил, ундецил, додецил, тридецил или тетрадецил и в качестве циклоалкила с 5 — 7 атомами углерода — циклопентил, циклогексил или циклогептил. Эти соединения обладают цепными фармакологическими свойствами.
Способ основан на известной в органическом синтезе реакции получения мопокарбоновых кислот одновременным гидролизом и декарбоксилированием производных дпкарбоновых кислот.
Предлагаемый способ заключается в том, что соединение формулы II где R„X и Y имеют вышсука;анные з«ачения и ZI и Zg, независимо друl от друга, — алкоксикарбонильная или нитрильная группа, подвергают одновременному гидролизу и декарбоксилированшо и выдел я|от целевой про дукт или переводят его в соль обычнымн приемами.
Взаимодействие проводят следующим обра20 зом.
Нагревают соединение формулы 11 в водной минеральной кислоте, например 60 — 70%-ной серной кислоте или концентрированной соля ной кислоте и переводят полученную карбопо25 . вую кислоту формулы 1 в щелочную пли щелочноземсльную соль.
В случае необходимости взаимодействие проводят в присутствии инертного смешпвасмого с водой органического растворителя, слу390716 жащего посредником растворения для трудно растворимых в воде исходных веществ.
В качестве таких растворителей применяют, например, низшие алканолы, тетрагидрофуран, ледяную уксусную кислоту и другие.
Существует другой способ осуществления процесса, по которому соединение формулы
II нагревают со спиртовым раствором щелочи, например, метанольным раствором едкого калия или водно-спиртовым раствором щелочи и переводят полученные щелочные соли карбоновых кислот общей формулы I в свободн ые кислоты. При проведении способа в щелочной среде иногда получают смеси, в которых кроме целевого продукта имеются еще ие полностью омылеHíûå декарбоксилированные промежуточные продукты. Их можно последующим нагреванием с минеральной кислотой, содержащей воду, в присутствии смешиваемого с водой органического растворителя, перевести в арилокси- или арилтиоалкановые кислоты формуляры 1. С этой целью кипятят сложн ые диалкиловые эфиры малоновой кислоты общей формулы II в течение нескольких часов в указанных реакционных средах с обратным холодильником. Диннтрилы малоновой кислоты и соответствующие сложные эфиры циануксусной кислоты формулы 11 подвергают взаимодействию аналогично, однако, требуются более строгие условия реакции и болеее длительное время. В этом случае взаимодействие можно вести в закрытом реакционном сосуде под давлением.
Охватываемые формулой II сложные эфиры, ннтрилы и сложные алкиловые эфиры
6,7,8,9-тетрагидродибензофуран - 2 - илокси-, 6,7,8,9-тетрагидродибензофуран - 3 - илокси-, 6,7,8,9-тетрагидродибензофуран - 2 - илтио-, 6,7,8,9-тетрагидродибензофуран - 3 - илтио-, 6,7,8,9-тетрагидродибензотиофен - 2 - илокси-, 6,7,8,9-тетрагидродибензотиофен — 3 - илокси-, 6,7,8,9-тетрагидродибензотиофен - 2 - ил тио- и
6,7,8,9-тетрагидродибензотиофен-З-илтио - малоновой кислоты .и циануксусной кислоты также являются новыми соединениями. Их можно получить, например, взаимодействием щелочных солей .соединения формулы III а именно 6,7,8,9-тетрагидродибензофуран-2ола, 6,7,8,9-тетрагидродибензофуран — 3 - ола, 6,7,8,9 - тетрагидродибензофуран - 2 - тиола, 6,7,8,9-тетрагидродибензофуран-3-тиола, 6,7,8,9тетрагидродибензотиофен-2-ола, 6,7,8,9-тетрагидродибензотиофен-3-ола, 6,7,8,9-тетрагидродибензотиофен-2-тиола или 6,7,8,9-тетрагидродибензотиофен-3-тиол а с R -замещенными диалкиловыми эфирами броммалоновой кислоты, сложными алкиловыми эфирами бромциануксусной кислоты или нитрилами броммалоновой кислоты, 5
4
Другие соединения этого типа можно получить аналогично.
Исходные фенолы или тиофенолы .формулы
III, а именно 6,7,8,9-тетрагидродибензофуран2-ол, 6,7,8,9-тетрагидродибензофуран - 3 - ол, 6,7,8,9-тетрагидродибензофуран-2-тиол, 6,7,8,9тетрагидродибензофуран-З-тиол, 6,7,8,9-тетрагидродибензотиофен-2-ол, 6,7,8,9-тетрагидробензотиофен-З-ол, 6,7,8,9-тетрагидробензотиофен-2-тиол и 6,7,8,9-тетрагидродибензотиофен3-тиол можно получить разными методами.
Например, 6,7,8,9-тетрагидродибензофуран-2ол можно получить, если 1-морфолиноциклогексан- (1) подвергнуть взаимодействию с и-бензохиноном при комнатной температуре в метиленхлориде и промежуточный 5а, 6,7,8,9,9а-гексагидро - 5а — морфолинодибензофуран-2-ол кипячением в водной соляной кислоте перевести в 6,7,8,9-тетрагидродибензофуран-2-ол морфолингидрохлорид.
Другая возможность получен ия 6,7,8,9-тетрагидродибензофуран-2-ола, которая одновременно включает в себя получение 6,7,8,9-тетрагидродибензофуран-3-ола, состоит в том, что
2-хлорциклогексанон или 2-бромциклогексанон подвергают взаимодействию с солью щелочного металла монометилового эфира гидрохинон а или монометил ового эфира резорцина и полученный 2-(4-метоксифенокси) - циклогексанон или 2- (3-метоксифенокси) -циклогексанон после этого переводят в присутствии кислого катализатора, такого, как например фосфорная или серная кислота, в 2-метоксч6,7,8,9-тетрагидро — нли З-метокси-6,7,8,9-тетрагидродибензофуран и после этого.отщепляют метилгруппу.
Отщепление метилгруппы проводят, например, кипячением веществ в смеси концентри.рованной бромоводородной кИслоты и ледяной уксусной кислоты или нагреванием с пиридин-гидрохлоридом.
6,7,8,9-Тетрагидродибензофуран - 2 - тиол, а также 6,7,8,9-тетрагидродибензофуран-З-тиол можно получить, исходя из соответствующих
2- или З-оксисоединений, их взаимодействием с хлорангидридом М,N-диалкилтиокарбаминовой кислоты, и находящуюся в положении 2 или 3 N,N-диалкилтиокарбамоилоксигруппу перегруппируют в N,N-диалкилкарбамоилтиогруппу и после этого гидрол изуют. Перегруппировку проводят многочасовым ;нагреванием веществ до 250 — 300 С.
Для получения 6,7,8,9-тетрагидродибензотиофен-2-ола и 6,7,8,9-тетрагидродибензотиофен3-ола подвергают взаимодействию, например, 2-хлор- или 2-бром-циклогексанон с щелочной солью 4-метокси- или З-метокситиофенола, получая 2- (4-метоксифенилтио) -циклогексанон или 2- (3-метоксифенилтио) -циклогексанон и переводя эти соединения в 6,7,8,9-тетрагидродибензотиофен-2- ил и 3-ол дополнительным замыканием кольца фосфорной кислотой и расщеплением эфира пиридингидрохлоридом.
И затем из этих соединений можно получить
6,7,8,9-тетрагидродибензотиофен - 2 - тиол
39071á
5
6,7,8,9-тетрагидродибензотиофен - 3 - тиол взаимодействием с хлорангидридом N,N-диалкилтиокарбаминовой кислоты, перемещением находящейся в положении 2 или 3 N,N-диалкилтиокарбамоилоксигруппы в N,N-диалкилкарбамоилтногруппу, в N,N-диалкилкарбамоилоксигруппу и последующим гидролизом.
Исходные фенолы и тиофенолы формулы
1Чи V в которых Х и Y имеют вышеуказанн ые значения, а также 6,7,8,9-тетрагидродибензофуран-2-тиол являются новыми соединениями.
В качестве щелочных и щелочноземельных солей карбоновых кислот формулы 1 получают соли лития, натрия, калия, магния и кальция взаимодействием кислоты и основания в растворителе, например метаноле, этаноле или ацетоне — воде. Получаемые относительно трудно растворимые соли можно выделять фильтрованием, легко растворимые соли можно выделять испарением растворителя. Можно также получить соли, которые относительно трудно растворяются в употребленном растворителе, двойным взаимодействием другой сол и кислоты с основанием или с,соответствующей солью этой кислоты.
Пример 1. В круглодонной колбе с дефлегматором и мешалкой кипятят с обратным холодильником 4,0 г (9,3 ммоль) сложного диэтилового эфира 2-(6,7,8,9-тетрагидродибензофуран-2-илокси) -2-гексилмалоновой кислоты в смеси 10 мл 5 и. серной кислоты и 50 мл ледяной уксусной кислоты в течение 20 час.
После охлаждения реакционную смесь выпаривают в вакууме и остающийся маслянистый остаток раопределяют между простым эфиром и водой. Отделенную простоэфирную фазу сначала промывают водой, потом экстрагируют 100 мл 2 /О-ного едкого кали, Щелочный раствор подкисляют концентрированной соляной кислотой (рН-1), выделяющееся при этом масло поглощают простым эфиром, простоэфирный раствор промывают водой до нейтральной реакции, сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме.
Получают сырую 2- (6,7,8,9-тетрагидродибензофуран-2-илокси)-октановую кислоту в виде желтого масла, После двухкратной перекристаллизации из гексана получают чистую кислоту в виде белых кристаллов с т. пл.
99 †1 С.
Приведенные ниже вещества получают аналогично.
Из 1,80 г (5,0 ммоль) сложного диэтилового эфира 2- (6,7,8,9 - тетрагидродибензофуран-2илокси) -метилмалоновой кислоты 2- (6,7,8,9тетрагидродибензофуран-2-илокси) — пропионовую кислоту, т. пл. 128 — 129 С (из метанолаводы) .
З0
6
Из 2,71 г (5,0 ммоль) слож ого дпэтилового эфира 2-(6,7,8,9 - тетрагидродибензофуран-2илокси)-2-тетрадецилмалоновой кислоты 2-(6, 7,8,9-тетрагидродибензофуран-2-илокси) — гексадекановую кислоту, т. пл. 55 — 56 C (из гексана).
Из 0,8 г (2,2 ммоль) сложного диэтилового эфира 2-(6,7,8,9 - тетрагидродибензофуран-3илокси) -2-метилмалоновой кислоты 2- (6,7,8,9тетрагидробидензофуран - 3-илокси) - пропионовую кислоту, т. пл. 144 С (из бензола— гексана), Из 1,0 г (2,33 ммоль) сложного диэтилового эфира 2- (6,7,8,9-тетрагидродибензофуран-Зилокси) -2-гексилмалоновой кислоты 2- (6,7,8,9тетрагидродибензофуран-3-илокси)-октановую кислоту, т. пл. 78 — 79 C (из гексана).
Из 2,16 г (6 ммоль) сложного диэтилового эфира 2-(6,7,8,9 - тетрагидродибензофуран-3илокси) - 2 — тетрадецилмалоновой кислоты
2- (6,7,8,9 - тетрагидродибензофуран-3-илокси)гексадекановую кислоту, т. пл. 77,5 — 18,5 С (из метанола — воды) .
Из 1,34 г (3,0 ммоль) сложного дпэтилового эфира 2- (6,7,8,9-тетрагидродибензофуран-2илтио) -2-гексилмалоновой кислоты 2- (6,7,8,9тетрагидробензофуран - 2 - илтио)-октановую кислоту, т. пл. 92 — 93 С (из гексана), Из 2,26 г (6,0 ммоль) сложного диэтплового эфира 2-(6,7,8,9-тстрагидробензофуран-Çилтио) -2-мстилмалоновой кислоты 2- (6,7,8,9тетрагидробензофуран-3-илтио) - пропионовую кислоту, т. пл. 133 †1 С (из метанола †воды).
Из 3,57 г (8,0 ммоль) сложного диэтилового эфира 2- (6,7,8,9-тетрагидродибензофуран-3илтио) -2-гексилмалоновой .кислоты 2- (6,7,8,9тетрагидродибензофуран-3-илтио) - октановую кислоту, т. пл. 62 — 63 С (из гексана).
Из 3,02 г (6,0 ммоль) сложного диэтилового эфира 2- (6,7,8,9-тетрагидродибензофуран-3илтио) -2-,децилмалоновой кислоты 2- (6,7,8,9тетрагидродибензофуран-3-илтио) - додекановую кислоту, т. пл. 73,5 — 74,5 С (из гексана).
Из 3,35 г (6,0 ммоль) сложного диэтил ового эфира 2- (6,7,8,9-тетрагидродибензофуран-Ç-илтио) -2-тетрадецилмалоновой кислоты 2- (6,7,8, 9-тетрагидродибензофуран-3-илтио) - гексадекановую кислоту, т. пл. 69 — 70 С (из метанола).
Исходный сложный диэтиловый эфир
2-бром — 2- (6,7,8,9 - тетрагидродибензофурап-2илокси) -2-гексилмалоновой кислоты можно получить, исходя из сложного диэтилового эфира 2-гексилмалоновой кислоты, следующим образом.
А. Из 152,7 г (0,6 моль) сложного диэтилового эфира 2-гексилмалоновой кислоты бромированием 96,0 г (1,2 моль) брома получают сложный диэтиловый эфир 2-бром-2-гексилмалоновой кисл оты в виде бесцветного масла, т. кип. 107,5 — 108 С при 0,3 мм рт. ст., neo =
= 1,4552.
Аналогично получают сложный диэтиловый эфир 2-бром-2-метилмалоновой кислоты, слож390716 ный диэтиловый эфир 2-бром-2-децилмалоновой кислоты и сложный диэтиловый эфир
2-бром-2-тетрадецилмалоновой кислоты.
Б. В круглодонной колбе с обратным холодильником, капельной воронкой, сушильной трубкой с гидроокисью калия, мешалкой и газовводной трубкой 18,83 г (0,1 моль) 6,7,8,9тетрагидродибензофуран-2-ола прибавляют к раствору 2,3 г (0,1 моль) натрия в 200 мл абсолютного этанола под азотом, К полученному светло-коричневому,раствору фенолята натрия прибавляют по каплям при перемешивании 32,3 г (0,1 моль) сложного диэтилового эфира 2-бром-2-гексилмалоновой кислоты и кипятят в течение 12 час с обратным холодильником, охлаждают выпавший бромид натрия, фильтруют.на нутче и фильтрат выпаривают в вакууме. Полученный коричневый маслянистый остаток поглощают простым эфиром,,раствор промывают водой до нейтральной реакции, сушат над сульфатом магния и снова выпаривают. Полученное корич,невое масло очищают хроматографией на колонне (силикагель 0,05 — 0,2 мм, Мерк, растворитель — бензол). Содержащие желаемый сложный эфир фракции соединяют, выпаривают и высушивают в .высоком вакууме. Получают чистый диэтиловый эфир 2-(6,7,8,9тетрагидродибензофуран-2-илокси)-2 - гексилмалоновой кислоты в виде светло-желтого масла, и" =1,51.14.
Приведенные ниже вещества получают анал огично.
Из 1,88 г (10,0 ммоль) 6,7,8,9-тетрагидродибензофуран-2-ола и 2,53 г (10,0 ммоль) сложного диэтилового эфира 2-бром-2-метилмалоновой кислоты сложный диэтиловый эфир
2- (6,7,8,9 — тетрагидродибензофуран-2-илокси)2-метилмалон овой кислоты, п о 1,5285.
Из 1,88 г (10,00 ммоль) 6,7,8,9-тетрагидродибензофуран-2-ола и 4,35 г (10,0 ммоль) сложного диэтил ового эфира 2-бром-2-тетрадецилмалоновой кислоты сложный диэтиловый эфир 2- (6,7,8,9-тетрагидродибензофуран-2-илокси) -2-тетрадецилмалоновой кислоты, и",=
= 1,5033.
Из 1,88 г (10,0 ммоль) 6,7,8,9-тетрагидродибензофуран-3-ола и 2,53 г (0,01 ммоль),сложного диэтилового эфира 2-бром-2-метилмалоновьй кислоты сложный диэтиловый эфир
2- (6,7,8,9 - тетрагидродибензофуран-3-илокси)2-метилмалоновой кислоты, п = 1,5310.
Из 3,76 г (20,0 ммоль) 6,7,8,9-тетрагидродибенаофуран-3-ола и 6,46 г (0,02 моль) сложного диэтилового эфира 2-бром-2-гексилмалоновой кислоты сложный диэтиловый эфир
2-(6,7,8,9 - тетрагидродибензофуран-3-илокси)гексилмалоновой кислоты, nD = 1,5181.
Из 1,88 г (10,0 ммоль) 6,7,8,9-тетрагидродибензофуран-3-ола и 4,35 г (10,0 ммоль) сложного диэтилового эфира 2-бром-2-тетрадецилмалоновой кислоты сложный диэтиловый эфир
2-(6,7,8,9 - тетрагидродибензофуран - 3 - ило"о кси) -2-тетрадецилмалоновой кислоты, и о =
= 1,5053.
Из 1,02 г (5,0 ммоль) 6,7,8,9-тетрагидродибензофуран-2-тиола и 1,61 г (5,0 ммоль) сложн ого диэтилового эф ира 2-бром-2-гексилмалоновой, кислоты сложный диэтиловый эфир
2- (6,7,8,9 — тетрагидродибензофуран - 2-илтио)2-гексилмалоновой кислоты, и о =- 1,5359.
Из 2,04 г (10,0 ммоль) 6,7,8,9-тетрагидродибензофуран-3-тиола и 2,53 г (10,0 ммоль) сложного диэтилового эфира 2-бром-2-метилмалоновой кислоты сложный диэтиловый эфир
2- (6,7,8,9 — тетрагидродибензофуран - 3-илтио)2-метилмалоновой кислоты, nD = 1,5592.
Из 2,04 г (10,0 ммоль) 6,7,8,9-тетрагидродибензофуран-3-тиола и 3,22 г (10,0 ммоль) сложного диэтилового эфира 2-бром-2-гексилмалоновой кислоты сложный диэтиловый эфир
2-(6,7,8,9 — тетрагидродибензофуран - 3-илтио)2-гексилмалоновой кислоты, п = 1,5412.
Из 2,0 г (10,0 ммоль) 6,7,8,9-тетрагидродибензофуран-3-тиола и 3,79 г (10,0 ммоль) сложного диэтилового эфира 2-бром-2-децилмалоновой кислоты сложный диэтиловый эфир
2- (6,7,8,9-тетрагидродибензофуран — 3 - илтио)2-децилмалоновой кислоты.
Из 2,04 г (10,0 ммоль) 6,7,8,9-тетрагидродибензофуран-3-тиола и 4,35 г (10,0 ммоль) сложного диэтилового эфира 2-бром-2-тетрадецилмалоновой кислоты сложный диэтиловый эфир 2-(6,7,8,9-тетрагидродибен зофуран-3илтио)-2-тетрадецилмалоновой кислоты, и,о =
= 1,5240.
35 Исходный 6,7,8,9-тетрагидродибензофуран2-ол можно получить следующим образом.
В. В трехгорлой круглодонной колбе с термометром, смесителем и обратным холодильником прибавляют ino порциям 36,7 г
40 (0,25 моль) натриевой соли гидрохинонмометилового эфира в раствор 46,6 г (0,264 моль)2-бромциклогексанона в 130 мл абсолютного толуола, при этом температура повышается от
25 до 50 С. Образующуюся тестообразную
45 массу желтого цвета н агревают в течение
2 час с обратным холодильником, причем постепенно растворяется натриевая соль гидрохинонмонометилового эфира и одновременно осаждается бромид натрия.
Смесь экстрагируют 700 мл эфира, промывают раствор четыре раза 15 /О-ным раство.ром едкого:кали (всего 200 мл) и водой, сушат над сул ьфатом магния и выпаривают в вакууме. Получают 2- (4-метоксифенокси) -циклогексанон в виде желтого масла. После двухкратной перекристаллизации из эфира — гексана получают чистый 2-(4-метоксифенокси)циклогексанон в форме светло-желтых игл с т. пл. 77 — 79 С.
60 Г. В круглодонной колбе со смесителем прибавляют 4,0 г (18,0 ммоль) 2-(4-метоксифенокси)-циклогексанона по порциям в 40 мл фосфорной кислоты с D = 1,71), образующийся зеленый раствор нагревают в течение 2,5 час
g5 до 105 С, при этом цвет раствора изменяется
390716
10 с зеленого на,красно-коричневый и одновременно выделяется почти бесцветное масло.
После охлаждения реакционную смесь выливают на лед и экстрагируют дважды эфиром (всего 200 мл). Промывают эфирный раствор
1 н. раствором едкого натра и водой, сушат
его над сульфатом магния и выпаривают в вакууме, Получают 2-метокси-6,7,8,9-тетрагидродибензофуран в виде коричневого масла, которое дистиллируют дважды в трубке с шаровым расширением при 0,005 мм рт. ст. при
80 — 100 С. Чистый 2-метокси 6,7,8,9-тетрагидродибензофуран представляет собой бесцветное масло, п, = 2,5783.
Д. В круглодонной колбе с обратным холодильником и осушительной трубкой с гидроокисью калия 3,0 г (14,85 ммоль) 2-метокси6,7,8,9-тетрагидродибензофуран нагревают в течение 2 час 45 мин при,перемещивании с
20,0 г гидрохлорида пиридина до 170 С, еще горячую реакционную смесь выливают на смесь 200 г льда и 100 мл 1 н. соляной кислоты и перемешивают в течение 0,5 час.
Осаждающийся в виде белых кристаллов
6,7,8,9-тетрагидродибензофуран-2-ол отсасывают на нутче, промывают холодной водой до нейтральной реакции, сушат в глубоком вакууме, Получают чистый 6,7,8,9-тетрагидродибензофуран-2-ол в виде белого порошка, т. пл.
106 †1 С.
Исходный 6,7,8,9-тетрагидродибензофуран-3ол можно получить следующим образом.
Е. В трехгорлой круглодонной колбе с термометром, мешалкой и обратным холодильником к раствору 382,0 г (2,16 моль) 2-бромциклогексанона в 825 мл абсолютного толуола вводят по порциям 300,0 г (2,05 моль) натриевой соли сложного резорцинмонометилового эфира, при этом температура повышается от
25 до 60 С. Образующуюся желтую кашицу в течение 2 час нагревают с обратным холодильником. Натриевая соль сложного резорцинмонометилового эфира посте пенно растворяется и одновременно осаждается бромид натрия.
После охлаждения реакционную смесь .распределяют между простым эфиром и водой, эфирную фазу отделяют и промывают четыре раза 15О/о-ным раствором едкого кали (всего
2 л) и водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Получают сырой 2-(3метоксифенокси)-циклогексанон в виде жел того масла. После двухкратной,перекристаллизации из простого эфира — гексана .получают чистый 2- (3-метоксифен окси) -циклогексанон в виде светло-желтых кристаллов, т. пл. 72,5—
73 С. Некристаллизующиеся маточные растворы можно в дальнейшем обрабатывать также по п. Б.
Ж. В круглодонной колбе с мешалкой в
1340 мл фосфорной кислоты (с1 = 1,71) вводят по порциям 134,0 г (0,61 моль) 2-(3-метоксифенокси) -циклогексанона, образующийся зеленый раствор нагревают в течение 2 час до
105 С, реакционную смесь охлаждают, выливают на лед и экстрагируют простым эфиром.
Простоэфирный раствор промывают 1 н. раствором едкого натра и водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Получают смесь 3- и 1-метокси-6,7,8,9-тетрагидродибензофурана в виде коричневого масла, которое перегоняют при 0,005 мм рт. ст. при
99 — 108 С, образующееся бесцветное масло, содержащее по ЯМР-спектру кроме 3-метокси6,7,8,9 - тетрагидродибензофурана приблизительно 8 /о 1-метокси-6,7,8,9-тетрагидродибензофурана, можно в дальнейшем обрабатывать без очистки.
3. В круглодон ной колбе с обратным холодильником и сушильной трубкой с гидроокисью калия нагревают до 170 С 129,1 г (0,64 моль) полученной по п. Б смеси 3- и
1-метокси-6,7,8,9 - тетрагидродибензофурана с
401,1 г пиридингидрохлорида в течение 2 час
45 мин при перемешивании, еще горячую реакционную смесь выливают на смесь 800 г льда и 400 г 1 н. соляной кислоты и перемешивают в течение 0,5 час. Выделившееся масло экстрагируют простым эфиром и эфирный раствор сгущают.
Кристаллизующийся по охлаждении сырой
6,7,8,9-тетрагидродибензофуран-2-ол отсасывают и перекристаллизовывают два раза из простого эфира — бензина. Получают чистый
6,7,8,9-тетрагидродибензофуран-З-ол в виде светло-желтых, кристаллов, т. пл. 105 — 106 С.
6,7,8,9-Тетрагидродибензофуран-1-ол остается в маточных растворах.
Исходный 6,7,8,9-тетрагидродибензофуран-2тиол можно получить следующим образом.
И. В круглодонной колбе с обратным холодильником, мешалкой, осушительной трубкой с гидроокисью калия, термометром и газовводной трубкой прибавляют небольшими порциями 0,48 г (10,0 ммоль) 50-ной,дисперсии гидрида натрия к раствору 1,88 г (10,0 ммоль)
6,7,8,9-тетрагидродибензофуран-2-ола в 10 мл диметил формамида под азотом. Через 0,5 час после окончания образования водорода полученную темно-коричневую суспензию охлаждают до 10 С и прибавляют 1,65 г (13,0 ммоль) хлорангидрида диметилтиокарбаминовой кислоты. При этом температура повышается до
18 С. Затем в течение 1 час при перемешивании ее нагревают до 80 С, охлаждают, после охлаждения выпаривают в вакууме и оставшееся коричневое масло распределяют между простым эфиром и водой. Фазу простого эфира промывают несколько раз холодным разбавленным раствором едкого натра и водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают.
Сырой О- (6,7,8,9-тетрагидродибензофуран-2ил) эфир диметилтиокарбаминовой кислоты, образующийся в виде желто-коричневого масла, очищают хроматографией на колонне (силикагель 0,05 — 0,2 мм, Мерк, растворитель— бензол — сложный уксусный эфир, взятые в соотношении 9: 1). После выпаривания чистых фракций их два раза перекристаллизовывают
390716
55 из водного метанола при прибавлении активного угля и получают чистый 0-(6,7,8,9-тетрагидродибензофуран-2-,ил) эфир диметилтиокарбаминовой кислоты, т. пл. 129 — 131 С.
К, В круглодонной колбе, снабженной магнитной мешалкой и трубкой для ввода газа, нагревают 9,6 г (35 ммоль) 0-(6,7,8,9-тетрагидродибензофуран-2-ил) эфира диметилтиокарбаминовой кислоты в течение 3,5 час при перемешивании при 280 — 295 С под азотом.
Полученное темно-коричневое масло непосредственно обрабатывают по п. В или очищают хроматографией на колонне (силикагель
0,05 — 0,2 мм, Мерк, растворитель — бензол— сложный уксусный эфир, взятые в соотношении 9:1). Чистые фракции соединяют и выпаривают. После двухкратной перекристаллизации из водного метанола получают чистый сложный S-(6,7,8,9-тетрагидродибензофуран-2ил) эфир диметилтиокарбаминовой кислоты, т. пл. 73 — 74 С.
Л. В круглодонной колбе с обратным холодильником, мешалкой, осушительной трубкой с гидроокисью калия и трубкой для ввода газа .кигпятят с обратным холодильником раствор 3,0 г (11,0 ммоль) сложного $-(6,7,8,9тетрагидродибензофуран-2-ил) эфира диметилтиокарбаминовой кислоты в 18,8 мл 10 /Оного раствора едкого натра и 60 мл метанола в течение 3,5 час под азотом. После охлаждения метанол выпаривают в вакууме, остаток подкисляют 2 н. соляной кислотой, экстрагируют простым эфиром, эфирный раствор промывают водой до получения рН-7, высушивают над сульфатом магния, и еще раз выпаривают. Получают сырой 6,7,8,9-тетрагидродибензофуран-2-тиол в виде желтого масла, которое очищают хроматографией на колонне (силикагель 0,05 — 0,2 мм, Мерк, растворитель — бензол — сложный уксусный эфир, взятые в соотношении 9: 1). Чистые фракции соединяют и выпаривают. После перекристаллизации из водного этанола получают 6,7,8,9- тетрагидродибензофуран-2-тиол в виде светложелтых кристаллов, т. пл. 44,5 — 46 C.
М. Аналогично примеру 1И получают из
22,6 г (0,12 моль) 6,7,8,9-тетрагидродибензофуран-3-ола и 19,8 г (0,16 моль) хлорангидрида диметилтиокарбаминовой кислоты сложный 0- (6,7,8,9-тетрагидродибензофуран-3-ил) эфир диметилтиокарбаминовой,кислоты, т. пл.
158 — 159 С (из сложного уксусного эфира).
Н. Аналогично примеру 1К получают из
19,0 г (69,0 ммоль) сложного 0-(6,7,8,9-тетрагидродибензофуран-3-ил) эфира диметилтиокарбаминовой кислоты сложный S-(6,7,8,9-тетрагидродибензофуран-3-ил) эфир диметилтиокарбаминовой кислоты, т. пл. 102 — 103 С (из эта иола — воды) .
П. Аналогично примеру 1Л получают из
11,75 г (42,0 ммоль) сложного 5- (6,7,8,9-тетрагидродибензофуран-3-ил) эфира диметилтиокарбаNuHoBой KHcJIDTbI 6,7,8,9-тетрагидродибснзофуран-3-тиол, т. пл. 73 — 74 С (из метанола- -иоды), 5
50 12
Пример 2. В круглодонной колбе с дефлегматором и мешалкой кипятят 3,0 г (6,9 ммоль) сложного диэтилового эфира
2- (6,7,8,9 - тетрагидродибензофуран-2-илокси)2- гексилмалоновой кислоты в 30 мл 1 н. едкого натра в течение 20 час с обратным холодильником. По охлаждениями реакционную смесь подкисляют при помощи 1 н. соляной кислоты и экстрагируют простым эфиром.
Эфирный раствор промывают водой до нейтральной реакции, сушат над сульфатом магния и выпаривают.
Из полученного таким образом маслянистого остатка получают 2- (6,7,8,9-тетрагидродибензофуран-2-илокси) -октановую кислоту кристаллизацией из гексана. Чистая 2-(6,7,8,9-тетрагидродибензофуран - 2 - илокси) - октановая кислота плавится при 99 — 100 С.
Пример 3. К раствору 1,34 г (3,0 ммоль) сложного диэтилового эф ира 2- (6,7,8,9-тетрагидродибензотиофен-2-илокси) - 2 - гексилмалоновой кислоты в 15 мл ледяной уксусной кислоты прибавляют 3 мл 5:н. серной кислоты и кипятят с обратным холодильником в течение 24 час в атмосфере азота.
Затем реакционную смесь выпаривают в вакууме m маслянистый остаток распределяют между водой и простым эфиром. Простоэфирную фазу промывают водой, высушивают и ад сульфатом натрия, выпаривают в вакууме. Получают коричневое масло, которое очищают хроматографией на колонне (силикагель, Мерк, проявление элюированием при помощч бензола и бензола — ледяной уксусной кислоты,,взятых в соотношениями 20: 1). Фракции, содержащие целевой продукт, соединяют и перекристаллизовывают из гексана. Получают
2-(6,7,8,9-тетрагидродибен зотиофен-2-илокси)октановую кислоту, т. пл. 90 — 91 С.
Приведенные ниже вещества получают аналогично.
Из 2,68 г (6,0 ммоль) сложного диэтилового эфира 2-(6,7,8,9 - тетрапидродибензотиофен-3илокси) -гексилмалоновой,кислоты 2- (6,7,8,9тетрагидродибензотиофен - 3-илокси) - октановую кислоту, т. пл. 105 — 106 С.
Из 1,30 г (2,81 ммоль) сложного диэтилового эфира 2- (6,7,8,9-тетрагидродибензотиофен2-илтио)-2-гекаилмалоновой кислоты 2-(6,7,8,9тетрагидродибензотиофен-2-илтио) - октановую кислоту, т. пл. 91 — 92 С (из гексана).
Из 1,85 г (4,0 ммоль) сложного диэтилового эфира 2-(6,7,8,9 - тетрагидродибензотиофен-3илтио) -2-гексилмалоновой кислоты 2- (6,7,8,9тетрапидродибензотиофен. - 3-илтио) - октановую кислоту, п = 1,5848 (после хроматографической очистки на силикагеле, проявление элюированием при помощи бензола и бензола — ледяной уксусной кислоты, взятых в соотношении 49: 1) .
Исходный сложный диэтиловый эфир
2-(6,7,8,9 -тетрагидродибензотиофен-2-илокси)2-гексилмалоновой кислоты получают следующим образом.
390716
5
60 б5
13
А. К раствору 0,258 г (11,2 ммоль) натрия в 15 мл абсолютного этанола прибавляют
2,29 г (11,2 ммоль) 6,7,8,9-тетрагидродибензотиофен-2-ола. При перемешиваниц и введении азота к этому раствору прибавляют по каплям 3,63 г (11,2 ммоль) сложного диэтилового эфира 2-бром-2-гексилмалоновой кислоты в
15 мл абсолютного этанола и реакционную смесь кипятят в течение 4 час с обратным холодильником. По охлаждении этанол выпаривают в вакууме и остаток распределяют между водой и простым эфиром, Отделенную и промытую водой эфирную фазу сушат над сульфатом магния и выпаривают. Очистку продукта-сырца осуществляют путем хроматографии на колонне на силикагеле (проявление элюированием при помощи бензола— гексана, взятых в соотношении 2: 1). Получают сложный диэтиловый эфир 2-(6,7,8,9тетрагидродибензотиофен-2-илокси) - 2-гексилмалоновой кислоты, и " = 1,5383.
Приведенные ниже вещества получают аналопично.
Из 2,04 г (10,0 ммоль) 6,7,8,9-тетрагидроднбензотиофен-3-ола и 3,23 г сложного диэтилового эфира 2-бром-2-гексилмалоновой кислоты сложный диэтиловый эфир 2- (6,7,8,9-тетрагидродибензотиофен-3-илокси) - 2 - гексилмалоновой иислоты, п, о = 1,5361.
Из 1,0 г (4,54 ммоль) 6,7,8,9-тетрагидродибензотиофен-2-тиола,и 1,47 г (4,54 ммоль) сложного диэтилового эфира 2-бром-2-гексилмалоновой кислоты сложный диэтиловый эфир
2- (6,7,8,9 - тетрагидродибензотиофсн-2-илтио)2-гекоилмалоновой кислоты, п,", = 1,5598.
Из 2,20 г (10,0 ммоль) 6,7,8,9-тетрагидродибензотиофен-3-тиола и 3,23 г (10,0 ммоль) сложного диэтилового эфира 2-бром-2-гексилмалоновой кислоты сложный диэтиловый эфир
2- (6,7,8,9 - гетр агидродибензотиофен-3-илтио)2-гекоилмалоновой кислоты, IlD0 = 1,5601.
Исходный 6,7,8,9-тетрагидродибензотиофен2-ол можно получить следующим образом.
Б. 12 г (50,78 ммоль) 2 - (p-метоксифенилтио)-циклогексанона прибавляют при перемешивании и введении азота к 120 мл .концентрированной фосфорной кислоты (D= 1,71).
Реакционную смесь нагревают до 85 С и при этой температуре в течение 14 час перемешивают. После охлаждения до комнатной температуры ез выливают на лед и экстрагируют простым эфиром. Соединенные фазы простого эфира промывают 2 н. раствором едкого натра и водой, высушивают над натрием и выпаривают в вакууме. Очистку кристаллического сырья осуществляют путем хроматографии на колонне (силикагель 0,5 — 0,3 мм, Мерк, элюент бензол — гексан). Таким образом получают чистый 2-метокси-6,7,8,9-тетрагидродибензотиофен, т. пл. 85 С (из гексана).
В. К 3,5 г (16,03 ммоль) 2-метокои-6,7,8,9тетрагидродибензотиофена прибавляют 28 г (0,24 моль) расплавленного пиридингидрохлорида, Находящуюся под азотом реакционную смесь в течение 2 час перемешивают при
160 — 165 С и после охлаждения распределяют между 2 и. соляной кислотой и простым эфиром. Соединенные экстракты простого эфира промывают до нсйтрального состояния, высушиваюг над сульфатом натрия и выпариваюг в вакууме. Кристаллическиц сырой продукт очищают путем хроматографии kkà колонне (силикагель 0,02 — 0,5 мм, Мерк, элюированнс бензолом и бензолом — сложным уксусным эфиром, взятыми в соотношении 9: 1). Содержащие целевой продукт фракции выпариваюг и перекристяллизовывают из хлористого метилена — гсксана. Полученный 6,7,8,9-тетрагидродибензотиофен-2-ол плавится при 113 — 114 С.
Исходный 6,7,8,9-тетрагидробензотнофен-3-ол получают сл «дующнм образом.
Г, К раствору 23,0 г (1,0 моль) натрия в
700 мл абсолютного этанола прибавляют при перемсшивании и введении ",çîòà 140,2 г (1,0 моль) м-метокситиофенола. B течение
15 мин прибавляют по капле 177,0 г (1,0 моль)
2-бромциклогексанона, причем реакционная смесь нагревается. Затем еще в течение
1,5 «ас кипятят с обратным холодильником.
После этого выпаривают в вакууме и остаток распределяют между водой и простым эфиром. Экстракт простого эфира, промытый водой до нейтральн ого состояния и высушенный над сульфатом натрия, выпаривают. Для очистки сырон продукт фракционируют в высоком вакууме на колонне Вигре высотой 20 см.
Получают 2-(м-метоксифенилтио) - циклогексанон, т. кип. 146 — 147 C (0,15 мм рт. ст. в виде масла, окрашенного в желтый цвет, nго 1 5786
Д. 118,5 г (0,5 люль) 2-(м-метоксифснилтио) -циклогсксанона прибавляют прн персмешиванни и введен ни азота к 1200 мл концентрированной фосфорной кислоты (D=-1,71)
Реакционную смесь нагревают до 105 С и при этой температуре в течение 5 час перемешивают. После охлаждения до комнатной температуры ее выливают на лед н экстрагнруют простым эфиром. Соединенные фазы простого эфира промывают 2 н. раствором едкого натра и водой, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Очистку сырья осуществляют путем хроматографии на силикагеле (Мерк, 0,05 — 0,2 мм, элюированис бензолом — гексаном, взятыми в соотношении
1: 3). Получают З-метокси-6,7,8,9-тетрагидродибензотиофен, т. пл. 46 — 46,5 С (из метанола).
В качсстве побочного продукта выделяют
1-метокои — 6,7,8,9 — тетрагидродибензотиофсн, т. пл. 57 — 58 С (из метанола).
E. 54,57 г (0,25 моль) З-метокси-6,7,8,9-тстрагидродибензотиофсна прибавляют прн леремешивании и введении азота к расплаву
150 г (0,77 моль) свежеперегнанного пиридингидрохлорида. В течение 1,25 час смесь нагревают до 220 С и затем расплав вводят в смесь 400 мл 2 н. соляной кислоты н 200 г
390716
16 льда. Кристаллический сырой продукт, полученный в результате экстракции простым эфиром — хлористым метиленом, взятыми в соотношении 3: 1 и промывания органической фазы водой, высушивания и ад сульфатом натрия и выпаривания в вакууме, фильтруют через силикагель (Мерк, 0,05 — 0,2 мм, элюирование бензолом — этилацетатом, взятыми в соотношении 9: 1) и перекристаллизовывают из хлористого метилена и гексана. Получают 6,7,8,9тетрагидродибензотиофен-3-ол, т. пл. 117—
118 С (из метанола).
Исходный 6,7,8,9-тетрапидродибензотиофен2-тиол можно получить следующим образом. К. К охлажденному до приблизительно
5 С раствору 10,0 г (49,0 ммоль) 6,7,8,9-тетрагидродибензотиофен-2-ола в 50 мл абсолютного диметилформамида прибавляют по порциям при перемешивании и введен ни азота
2,35 г (49,0 ммоль) 50О/о-ной дисперсии гидрида натрия. После перемешивания в течение
0,5 час при комнатной температуре и в течение 5 мин при 80 С образование водорода заканчивается.
Затем .в течен ие 2 мик при 5 — 10 С прибавляют по капле 8,07 г (65,4 ммоль) хлорангидрида диметилтиокарбаминовой кислоты в
10 мл абсолютного диметилформамида и реакционную смесь перемешивают еще в течение 2 час при 80 С. После охлаждения выпаривают в вакууме, остаток |поглощают водой и тщательно его экстрагируют простым эфиром и хлороформом. Соединенные органические фазы промывают водой, высушивают над сул ьфатом магния, выпаривают и остаток очищают путем хроматографии на колонне (сил икагель 0,05 — 0,2 мм, Мерк, элюирование бензолом — сложным уксусным эфиром, взятыми в соотношении 9: 1). Получают сложный
0-(6,7,8,9-тетрагидродибензотиофен - 2 - ил)эфир диметилтиокарбаминовой кислоты, т. пл.
154 — 155 С (метанол или сложный уксусный эфир).
3. В атмосфере азота при 250 С,расплавляют 9,0 г (30 ммоль) сложного О- (6,7,8,9-тетрагидробен зотиофен-2-ил) эфира диметилтиокарбаминовой кислоты и затем в течение 3 мин нагревают до 350 С. После охлаждения посредством воздушного потока остаток, окрашенный в желтый цвет, очищают путем хроматографии на,колонне (силикагель, Мерк, элюирование бензолом — сложным уксусным эфиром, взятыми в соотношении 19: 1) . Содержащие целевой продукт фракциями соединяют и перекристаллизовывают из метанола. Получают сложный 5-(6,7,8,9-тетрагидродибензотиофен-2-ил) эфир диметилтиокарбаминовой кислоты, т. пл. 98 — 99 С (из метанола).
И. При перемешивании и введении азота в течение 3 час кипятят с обратным холодильником 5,1 г (17,5 ммоль) сложного $-(6,7,8,9тетрагидродибензотиофен-2-ил) -эфира диметилтиокарбаминовой кислоты в 100 мл метанола и 80 мл 10 /о-ного раствора едкого натра.
Затем органический растворитель выпа1>ивают в вакууме, остаток подкисляют 1 н, соляной кислотой и экстрагируют простым эфиром.
Промытую водой и высушенную над сульфатом магния фазу простого эфира выпаривают в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле (Мерк, элюирование бензолом сложным уксусным эфиром, взятыми в соотношен ии 19: 1). После перекристаллизации из хлористого метилен а — гексана получают
6,7,8,9-тетрагидродибензотиофен-2-тиол, т. пл.
64 — 65 С.
П р и м ер 4. К 2,68 г (6,0 ммоль) сложного диэтилового эфира 2-(6,7,8,9-тетрагидродибензотиофен-2-илокси) -2-гексилмалоновой кислоты в 20 мл метанола прибавляют раствор
0,92 г гидроок|иси калия в 3 мл воды, при перемешивании и введении азота смесь кипятят в течени