Способ получения замещенных простагландинов а

Способ получения замещенных простагландинов а

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

и ест?» з?, л

|патент .о-тсхин чсскал библиотека МБА

ОПЙСАНие ц ОЬРИтИНИЯ

g ПАТЕНТУ

399108

Союз СоветскихСоциалистических

Республик

Зависимый от патента j¹

М. Кл. С 07с 69/74

С 07с 61/00

С 07Ь 5/00

Заявлено 13.1Х.1971 (№ 1695975/23-4)

Приоритет 14.IX.1970 М 72105, США

Государственный комитет

Совета 14иниотров СССР по делам изооретений и открытий

УД К, 547.514.482.2.07 (088.8) Опубликовано 27.|Х.1973. Бюллетень ¹ 38

Дата ог бликования оп ñàíèÿ 4.11.1974

Авторы изобретения

Иностранцы

Гордон Леонард Банди и Джон Эдвард Пайк (Соединенные Штаты Америки) Иностранная фирма

«Апджон Компани» (Соединенные Штаты Америки) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЪ|Х

П РОСТАГЛАНДИ НОВ А в виде оптически активного антипода или соответствующего рацемата (где R> — водород или алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, R> означает метил или этил, Х представляет собой — СН2СН вЂ” или транс-СН=

=СН вЂ”, à Y u Z оба .представляют собой — СН СН,.—, илп X представляет собой трансСН=СН вЂ”, Y — представляет собой ?|ис-СН=

=СН вЂ”, à Z означает — СН2СН вЂ” или ?|ис10 CH=CH — ), заключающийся в том, чтодегпдратируют оптически активное соединение формулы III или IX

О .сн Y-(сн ),— соотг

Х- С.— СН?-Z- С НиСН в, он

25.СН - Y — (CHg) -COORS или соответствующий рацемат, где Ri, R2, Х, Y u Z имеют указанные выше значения, нейтральным дегпдратирующим средством, на30 пример смесью карбодпимида и соли двухваХ-С-СН -7.-CH СН

R„ОН Д

Изобретение относится к способу получения новых соединений — замещенных простагландинов А, имеющих метильную или этильную группу в качестве заместителя в положении

С-15 и обладающих высокой физиологической активностью.

Предлагаемый способ основан на реакции дегидратации спирто в, приводящей .к получению непредельных соединений.

Применив известную реакцию, авторы получили новые замещенные простагландины А (PGA) в виде оптически активного антипода или соответствующего рацемата, обладающие высокой физиологической активностью.

В,соответствии с изобретением описывается способ получения замещен ных простагландинов А формулы 1 или II

СН?- Y-(СНе) - СО )6-; (/ -Х- С-СН -Z-СНг(Н-.>

Ri он Ш о ,и, CН -Y-(СН ),;СООЕ

- Х вЂ” С-СН,-7.— CH,СН

R OH K

399108 лентной меди, с последующим выделение..l пслевого продукта известными приемамп.

В формуле 1 конфигурация гидрокспл", Y

С-15 является S KBK в известны:< простагла дипах Al Аг, Аз, El, FI

В формуле II гидроксил Y С-15 находится в неприродной конфигурации R, или эпикопфигурации. Эти новые производные простаповой кислоты могут быть обозначены 15-метилпростагланди ны А или 15-этилпростагландины Лг, например, 15-метил-PGAI или 15-этил-15(R)PGA2.

Оптически-активное соединение формулы I или II представляет собой производное простановой кислоты с той же абсолютной конфигурацией, что и природный простаглапдцп

El(PGEl), полученный из животных тканей.

Новые аналоги прострагланднна А, охватываемые формулами I или II, выделяются в форме свободной кислоты, или в форме сложного ал килового эфира, или в форме фармакологически приемлемой соли.

Если получают соединение формулы I плп

II в виде сложного алкилового эфира, то алкпльная группа может содержать от одного до 8 углеродных атомов. Для получения сложного алкплового эфира соединение формулы

1 пли II, где Кг — водород, подвергают этерифпкации с помощью соответствующего диазоуглеводорода, iHапример диазометана ALII;IIIазоэтана известным ооразом.

Для,получения фармакологическп приемлемой соли соединений формулы 1 или 11 используются катион метал lOB (щелочных, щелочно-земельных и некоторых других, например алюминия, железа), аммиак, катионы пер вичных, вторичных или трети гных аминов (алифатических, циклоа illgar»«ecl

Дегидратацию соединений формулы III или

Й осуществляют с помощью нейтрального дегидратирующего,средства, например смеси дициклогексилкарбодимида и соли двух ваJIBHTH0é меди, причем используют обычно эквивалентные количества этих соединений.

Однако наиболее удобным является использование избытка от 1,5 до 5 эквивалентов дици|клогексилкарбодиимпда по отношению к соли меди.

Обезвоживание |проводится предпочтительно в присутствии инертного органического р а створ ител я, дающего однородную р е а кционную смесь с учетом формулы III и IV, реагента и карбодиимида. Подходящим растворителем является диэтиловый эфир. Обезвоживание лучше проводить в атмосфере инертного газа, например азота, гелия или аргона. Время, требуемое для обезвоживания, будет зависеть отчасти от температуры реакции. При температуре реакции в пределах

20 — 30 С обезвоживание обычно протекает за

40 — 60 час.

Продукт 1 или П выделяется известными методами, например фильтрованием реакционной смеси и выпариванием фильтрата, после чего его очищают известными методами, причем рекомендуется проводить хроматографическую очистку на силикагеле.

П р и и е р 1. Метиловый эфир 15-метилР Аг

Смесь 6 мг метилового эфира 15-метилРЙЕг, 20 мг дициклогексилкарбодиимида, 2 мг дигидрата хлорной меди и 2,мл диэтилового эфира перемешивают в среде азота при температуре 25 С в течение 16 час. Затем добавлшот дициклогсксплкарбодиимид (20 мт) и смесь перемешивают дополнительно 32 часа при температуре 25 С в среде азота. Полученную смесь фильтруют, а фильтрат выпаривают прп пониженном давлении. Остаток подвергают хроматографированию,в тонком слое для получения метилового эфира 15-метил-PGA, максимум поглощения в ультрафиолетовом спектре (в этаполе) — 217 ммк.

Пример 2. 15-метил-РбАг.

Смесь 1 г 15-метил-PGE>, 3 г циклогексилкарбодиимида, 300 мг хлорной меди и 300 мл диэтилового эфира перемешивают при температуре 25 С в среде азота в течение 24 час.

Затем добавляют 3 г дициклогексилкарбодиимида и смесь перемешивают дополнительно

24 часа при температуре 24 С в среде азота.

Образующуюся в результате перемешивания смесь фильтруют, а фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Остаток .подвергают хроматографиро ванию на 300 г силикагеля, элюируют 2 л градиента,,состоящего из 25—

100 /д этилацетата в склеллисольве В,. предста вляющем смесь изомерных гексанов.

Полученные в результате элюирования фракции, содержащие желаемый продукт, собирают и выпаривают при пониженном давлении до получения 15-метил-РбАг.

Аналогично примеру 2, подвергают дегидратации следующие соединения: 15-метил-PGEI, 15-этил-Р(3Еь 15-этил-РС1Ег, 15-метил-PGE3, 15-этил-PGEg, 15-метилдигидро-PGEI и 15метилдигидро-РЙА„получая при этом соответственно 15-метил-PGAI, 15-этил-PGAI, 15этил-РбАг, 15-метил-РЙАз, 15-этил-PGAg, 15-метил-13,14-дигидро-PGAI и 15-этил-13,14дигидро-PGAI.

Аналогично примеру 2 обезвоживают также каждое из упоминаемых соединений в рацемической форме: 15-метил-PGEI, 15-этилР6Е „15-метилдигидро-P GE I и 15-этил-дигидро-PGEI, причем образуют|ся соответствующие рацемические формы 15-метил- или 15этилпростаглацдина Л.

Обезвожи вают аналогично;примеру 2, 15метил-15 (К) -PGEI, 15-этил-15 (К) -PGEI, 15метил-15 (R) -PGE2, 15-этил-15 (R) -Р6Е„15-метил-15 (R) -PGE3, 15-этил-15 (R) -Р6Е„15-метилдигидро-15(К) -PGEI, 15-этилдигидро-15 (R)-PGEl и рацемические формы каждого из

399!08 о .СНт Y-(СН2) СС - В-..

/

OH

C СН г — 7.— - CH2c I-Ъ

1, OH ?П

О

СН2г — CpoR2

pH ".- - г ° 2 ь

Х вЂ”.С-CH -Х-CH CH

B! OH E

О

- H,-" -(СН;); СООЭ, Х- С.-СН -Х вЂ” СН2СН

В„OH 1

О .СНг г — (СН ) -COOR

X — С-СН -Z — СHVCH

А

R 0H П

Составитель В. Пастухова редактор Л. Емельянова Техред T. Ускова 1корректор Л. Новожилова

Заказ 114, 8 Изд. ¹ 1977 Тираж 523 Подписное

Ц1-1ИИПИ Государственного комитета Совета 1!тинистров СССР тго делам изобретений m открытий

Москва, 7Ê-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 этих соединений, получая соответсгвующие оптически активные или рацсмичсские формы

15-метил или 15-этилпрос! агландина A.

Следуя примеру 2, обезвоживают также метиловый, этиловый, трет-бутиловь!й и 2-этилгексиловый сложные эфиры 15-метил-PGE!, 15-метил-15(1 ) -PGE!, 15-этил-PGE>, 15-этил15(R) -PGE!, 15-метил-PGEg, 15-метил-15 (R)РСЕ, 15-этил-PGEg, 15-этил-15(R)-PGE, 15метил-Р6Ез, 15-метил-15 (R) -PGEz, 15-этилРСгЕз, 15-этил-15(R) -PGE3, 15-метилдигидроPGE>, 15-метилдигидро-15 (К) -PGE!.

15-этилдигидро-PGE!, 15-этилдигидро-15(R)PGE<, и рацемические формы каждого из этих соединений, получая при этом соответствующий сложный эфир 15-метил- или 15-этилпростагландина А.

Предмет изобретения

1. Способ получения замещенных простагландинов А формулы 1 или II в виде оптически активного антипода или соответствующего рацемита, .где Rz — водород или алкил с 1 — 8 углеродными атомами, R!— метил или этил, Х представляет собой — СН СН вЂ” или транс-СН=СН вЂ”, à Y u Z оба представляют собой — СН.СН.— или

Х означает — СН=СН вЂ”, Y означает ггисСН=СН вЂ”, а 7 представляет собой — СНв

СНз — или иис-СН= СН вЂ”, от гииаюагиг ся тем, что дегидратируют оптически-активное соединение формулы III или IV или cooTветствующпй рацемат, где R!, R, Х, Y u Z имеют указа!!! ые выше значения, нейтральным дсгидр гтпр 1ощпм агентом с последу!ощип выделением целевого продукта известными присмам:!.

2. Способ по и. 1, от.гичагоцийся тем, что в качестве нейгрального дегидратирующего агента употребляют смесь карбодиимида и соли двухвалентной меди.