Способ получения 2',3'-дидезокси - з'-фторпиримидин-

Способ получения 2',3'-дидезокси - з'-фторпиримидин-

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

(Оюз СОБ8тск .х

Социалистических

Республик

Зависимый от патента ¹

Заявлено 23.1V.1969 (№ 1323397/23-4)

Приоритет 20.ХП.1968, № llVP 12Р/136866, ГД!

М. Кл. С 07d 51/52

Гасударственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Опубликовано ОЗ.Х.1973. Бюллетень о 39

УД1(, 547.857.07 (088.8) Дата опубликования описания 11.111.1974

Авторы изобретения

Иностранцы

Герхард Этцольд, Райнер Хинче и Петер Ланген (Германская Дсмократическa» Респ блика) Иностранное лредприятие

«Академи дер Виссеншафтен дер ДДР» (Германская Демократическая Республикa) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2,3 -ДИДЕЗОКСИ - 3 -ФТОРПИРИМИДИННУКЛЕОЗИДОВ нн сн, ! сн он

Изобретение относится к получентпо соединений, которые могут найти применение в качестве физиологически активных веществ.

Известен способ получения 3 -дезокси-3 фторпиримидин-нуклсозидов, заключающийся в том, что 2,3 -эпоксипиримидин-нуклеозиды подвергают взаимодействию с безводным фторводородом в диоксане с последующим выделением целевого продукта известным способом.

Однако, применяя этот способ, нсвозможпо получить 2,3 -дидезокси - 3 -фторпиримидиннуклеозиды.

Предлагаемый способ, основанный на использовании исходных веществ, отличных от применяемых в известном, дает возможность получить соединение общей формулы где Х вЂ” О, S илп NH;

К вЂ” водород, алкил, замещенный алкил, галоген, OH- илн SH-группа, и заключается в том, что 3 -сульфогптл-, например, 3 -мезилзамсlцепный 2 -дсзокси-пиримидин-нуклсозид подвергают обработке фторирующим агентом обычно в органическом

pacTl3oplIòå,lñ, например эфире,;111оксапе, тстрагндрофуранс, содержащем до 20%, предIo почтительно 4 6%, безводного фторводорода, от 5 мнн до нескольких часов, предпочтительно 30 — 60 мнн прн 60--100, предпочтительно 80 — 90 .

Избыточный фторводород нейтрализуют

Is CaCO>, образовавшийся при этом CaI. отделяют, растворитель удаля1от под вакуумо".1 и целевой продукт подвергают очис 1ке кристаллизацией или хроматографией на колонке.

Аналогичный результат получают, если со2р ответствующий замещеьп1ый по кислороду в положение 3 -пнрпмидин-нуклсознд нагревапот в органическом растворителе, например метаноле, этано "e, гликоле нлн диэтнлснгликоле, в течение 1 — 10 час, предпочтительно 1 — 2 час, 25 с неорганическим фторпдом, например КI IF пли NHIF, до 130 — -230 C. Растворптсль удаляют под вакуумом и продукт очищают хроматографией на колонке.

Пример 1. 1 г 3 -О-мезил-тимидннт1 н 10 г зр КНРе нли ХНзГ нагревают в 100 см днэтнлснгликоля в предварительно нагретой ванне в течение 90 мин до 190 С (температура ванны), Предмет изобретения

HC сн, С

25

СН2ОН

Составитель В. )Кестков

Редактор Н, Джарагетти Техред Л. Богданова

Корректоры: Е. Хмелева и О. Т>орина

Заказ 1025!15 Изд. № 39 Тираж 523 Подписное

ЦНИИПИ Государственпого комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, К-35, Раугцская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

Растворнтель отгоняют под вакуумом и остаток после добавления 3 см горячей воды смешивают с 10 г целита. Смесь наносят на хроматографическую колонну (3,6;к,93 см) из

400 г целита на 120 см воды и обрабатывают насыщенным водным рас; вором уксусного эфира. Фракции 6 — 18 (>10 10 смз) содсржапг хроматограгрически чистый 1- (2,3 -дидезоксн3 -фтор-P - d-пентофуранозил)-тимин, который при сгущении в вакууме и возможном дополнительном дистиллировании абсолютным этанолом выпадает в виде кристаллов. Выход

106 мг. Температура плавления (после перекристаллизации из воды или уксусного эфира петролейного эфира и высушивания) 176—

177"C. В тонком слое 0,25 мм силикагель-HF с насыщенным водным раствором уксусного эфира коэффициент Я>=0,41.

Абсорбция в УФ-области в Н20:

Лмацс. 265>5 нм; Лмиц, 234 нм; в 0,1 н. NaOH

Лмакс. 266 нм; Лмцц 245 нм.

Соединение превращается при нагревании в водно-спиртовой патронной щелочью почти полностью в 2,3 -дидегидро-3 -дезокси-тимиДИН.

Пример 2. 900 мг О,3 -цикло-1- (2 -дезоксиP-d-ксилофуранозил) -тимина нагревают, как описано в примере 1, с 10 г KHF2 или NI-14i. в диэтилангликоле в течение 10 мин до 190 С и аналогично разделяют. Выход 100 — 120 мг

1- (2,3 -дидезокси — 3 -фтор — p-d-пе11гафур а нозил)-тимина; свойства, как в примере 1.

Пример 3. 330 мг О,3 -цикло-1- (2 -дезокси+Й-ксилофуранозил) -тимина нагревают с

30 см раствора 4 — 6%-ного фтороводорода в безводном диоксане в закрытом стальном или никелевом сосуде в течение 45 мин до 90 . Охлажденный раствор после добавления небольшого количества воды нейтрализуют углекислым кальцием или бикарбонатом натрия, и отцентрифугированный неорагнический осадок вымывают обильным количеством ацетона.

Соединенные растворы сгущают в вакууме до сухого вещества. Остаток очищают, как в примере 1, хроматографнчески на колонке.

Выход 165 мг 1-(2,3 -дидезокси-3 -фтор-P-dпентофуранозил)-тимина. Свойства, как в примере 1.

Пример 4. 290 мг О,3 -цнкло-1-(2 -дезокct4-5 -О-трнтил -p-а - ксилофураноз1 л) — тимина подвергают взаимодействию с 25 см 4%-ного раствора фтороводорода в безводном дноксане, 5 как в примере 3, в течение 90 мин при 80 .

Раствор разделяют, как в примере 1, и 1-(2,3 дидезоксн-3 -фтор-Р - d - пснтофуранознл) — тнмгш изолируют хроматографически на колонке. Выход 95 мг. Свойства продукта, как в

10 примере 1.

1. Способ получения 2,3 -дидезокси-3 -фтор15 пиримидин нуклеозидов общей формулы где. л — О, S или NH;

R — водород, алкнл, замещенный алкил, галоген, OH- или $Н-группа, отлича>ои1ийся тем, что 3 -сульфонил-, на35 пример, 3 -мезилзамещенный 2 -дезокси-пиримидин-нуклеозид подвергают обработке фторирующим агентом с последу>ощим выделением продуктов известным способом.

2. Способ по п. 1, отлича>ои>ийся тем, что в

40 качестве фторирующего агента используют безводный фтористый водород, или КНГ, или

N I I,Ã.

3. Способ по п. 1, отличи>ои>ийся тем, что процесс проводят в органическом раствори45 теле.

4. Способ по п. 1, отлича>ощийся тем, что процесс проводят при нагревании при 60—

100 С, предпочтительно при 80 — 90 С.