Патент ссср 402214
Иллюстрации
Реферат
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕН ИЯ
К ПАТЕНТУ
4022I4
Союз Советсюа
Социалистических
Республик
Зависимый от патента М
М. Кл. С Oid 43(06
Заявлено 25Х.1971 (№ 1663202/23-4)
Приоритет ОI.VI.1970, № Р 2026661.9, ФРГ
Государственный комитет
Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий
УДЕ, 547.834.3.07(088.8) Опубликовано 12.Х.1973. Бюллетень Ло 41
Дата опубликования описания 24.1V.1974
Авторы изобретения
Иностранцы
Герхард Вальтер, Рудольф Бауер, Вернер Шульц и Вальтер Зирренберг (Федеративная Республика Германии) Иностранная фирма
«К. Х. Берингер Зон» (Федеративная PccIIyoлика Германии) Заявитель
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТРОПАН-3-ОЛА
Т вЂ” С вЂ” CH
В, H2C — СН вЂ” СН2 0
I I II
5 — В2CH- OC- CH
Н2С- СН вЂ” СН2
1 С вЂ” СН- СН2 2 -р,CH- ии !
Н2С вЂ” СН- Щ
Изобретение относится к способу получения новых соединений, которые обладают бполоIической активностью и могут найти применение в медицине.
Основанный на известной этирификации предлагаемый способ получения производных тропан-3-ола общей формулы где RI — водород, CI — C -алкил или алкоксигруппа или галоид;
Й2 — водород, С2 — С -алкил, С вЂ” С -циклоалкил или метил, если RI — низший алкил или алкоксигруппа или галоид, или их четвертичных или кислотноаддитивйых солей заключается в том, что соединение общей формулы где Я имеет вышеуказанное значение, обрабатывают производным органической кислоты общей формулы где R> имеет вышеуказанное значение, 1 Y — галанд, ни"-,шая алкоксигруппа, и Нелевой продукт выделяют или с помощью фосгена отще ляют алкнльную группу, или переводят в четверти н|ую или кислотноаддитивную соль, или разделяют полученный рацемат
20 на оптически актнвныс изомеры известным способом.
Реакцию обменного разложения проводят предпочтительно в инертном растворителе, таком, как толуол, ксилол или гептан, в при2S сутствии органического основания, сильно основного катализатора, например алкоголята щелочного металла, если нужно, в интервале температур от комнатной до температуры кипения реакционной смеси. Наиболее успешно
30 реакция проходит при использовании галоид402214
»
) ангидридов кислоты, предпочтительно хлорынIHJpH;(oB кис. !оты и ос3130JI!0 0 (ир дины. ! (р и к ср 1. 1и, рохлори.(N-изонрони.шор l p0liil!l0l 0i 0 эфиры а-фени 1(и!(!Он»чгi ы) кс) с»0Н кислоты.
84,0 г (0,5 моль) N-Hçî!Iроннлнор! pÎllliilii и 3 г (0,0 моль } мс1 и 101301 О эфир d Q,-фсll l!. !циклопсн!а) кс)снои кисло jы (! . кнп. !00
159 С/!7 мм; п 1, i,!)!з9) рас!воряют при uU (..
В ООО MJI с!ОСОЛIО» Ноl 0 й-! (. .Н i cl«3, МС,IJI(»ННО ДОба« !!Я!01 О МЛ U "/p НО! 0 P lie Г130Рсl МЕ I и 13 с!
1I3TPH5i И Нс!! P(. BdiÎT O ЧсlС С ООРсl I НЫ,! ХОЛОДс!ЛЬНИКОМ» О !101151H OUP330!33BLI)HllC51 МС! с!пол в иодоотдслитель. Охлаждсннын реыкциОННЫН Рс!С1ВОР СМЕШИВЫ!01 C ООО М.! НРОС101 0 эфиры, эксip3! 1»p)IÎГ иоцон, смсшива(о! с 2 «.
СОЛЯ ПОИ КИСЛОТОИ» ПОДЩСЛ i iHB310T КИСЛУ!0 ВОДную фазу. конце1(трирова1(ным аммиаком и экстрагируют 2), 300 мл метиленхлорида. Экстракт промывают водой, высушивают безводным сульфатом натрия и сгущают в вакууме, получая 173 г (93,()%) N-изопропилнортропинового эфира а-фенилциклопентануксусной кислоты в виде бесцветного масла.
Основ 3115iB р 3CTBOp H IOT B C)»XO. »I I! p OCTO i»1
ЭФИРЕ, ДООЯВЗ1ЯIОТ ЭфИРНЫII Р3СТВО!) ХЛОРИС! 0го водорода, полученный целевой гидрохлорид
ПLPBКРИCT3ЛЛИЗОВЫВ31ОТ HЗ СM(CИ 3!!("(011-- Г!РО стой эфир, т. пл. 199 — 201 "С.
II р и м с р 2. идрохлорид N-этилнортронннового эфира а-фсннлциклопснты«у!»с) с.,,: . кислоты. !
5,62 г (0,1 моль) (х(-этилнортропина и 23,4 г (0,104 моль) хлорида а-фснилциклонс1ггануксусной кислоты в 150 мл абсолютного пиридина нагрева от 6 чяс с обратным холодильником, отгоняют рястиоригель в выкуумс, обрабатывают остатОк 2 н. соляной кислотой и экстр3Гир) 10ò простым эфнрОхl. СОС151 llоi(HñëI»1(I раствор подщсл(1чи13(по! Holi! icli I рировянным аммиаком, экстрагнруют основание простым эфиром, высушш)3!оi оргыни !сскую фазу нал
6C3BO, IIII»I)i »N 3)S03, CI ) П1,;П01 13 вс)к) у »IIC фракцнонируют маслянистый остаток в высоком вакууме. . кин, 162 !!)5"С/0,05) мм. выход 28,2 г (82,6% ) .
Основание переводят в гидрохлорид и перекристаллизовывяют из смеси ацс1он — простой эфир, как в примере 1. 1 . пл. 198 — 200"С.
Пример 3. 1 идрохлорид N-этилнорпссвдотропинового эфира Q,-фснилцнклопснтануксусной кислоты.
15,52 г (0,1 моль) N-этилнорпссвдотропина и 22,3 г (О,! моль) хлорида а-фснилниклопснтануксусной кислоты в 150 мл абсолютного пиридина нагревают б час с обратным холодильником, отгоняют растворитсль, обрабатывают остаток 2 п. соляной кислотой и кислый раствор экстрагируют хлороформом.
Органическую фазу промывают водой, сушат над безводным NB SO< и упаривают в вакууме. Сырои гидрохлорид растворяют в
4 воде, экстрагируют 2 )<100 мл эфира, под)целачива!О- водную фазу концентрированным аммиаком и экстрагируют основание iipocTbiii эфиром. После сушки эфирный раствор clóщают в вакууме и получают 28,4 г (()3,1 "pj (х-э1илнорпсевдотронинового эфира а-фенилциклопентануксуснон кислоты, нри обрыоо!ке которого эфирным раствором хлористого водороды образуется гидрохлорид, т. Пл, 225—
22/ С (ацетон).
i I р и ij с р 4. идрохлорид (х(-изoпрoнилнор ро)пшово! о э(рнра а- (H-:(3!Ор(()ени.!) -цикло-!
Гс!113«) кс) сноп кислоты, )!«алогично примеру,5 из 12,i г (0,075 моль)
N-изопропилнортропи«а и 20,3 г (о,U79 моль) хлориды а-(и-хлорфенил)-цикз!0«е«!ынуксусПОИ кислоты после сгущения эфир«о! î растворы сь3рои продукт дис-3иллирую i в высоком ваку) мс. !. кип. 183 — 180-(/0,01 мм; выход
21,2 г (i2,4% ) . 1. пл. гидрохлор ида 192— !
9ч С (спирт — iipociOH эфир).
Пример 5. 1 идрохлорид N-изопронилнорд тро ш оного эфира а-фенилциклопснтануксусll0il кислоты. с1,5 г (0,05 коль) N-изопропилнортропины и 5,6 г (0,025 моль) хлорида а-фенилциклопен! dll) кс) снои кислоты и 60 мл ыосолютно)о олуoJld нагревают 2 час с ооратным холо;.(ильником, охлаждают, отделяют целевой !!Ро,() Kl, 10Л)ОЛШIЫй PdC! 130P 31(C IРЯCHP) IOT
2, О мл 2 н. соляной кисло!ы, солянокнс.!)»!О ф !3) Истра(ирую1 эфиром и заlем 3)(50 мл хлоро(рормя. A Jiop0(()op::ныи раствор обраоа-! ывыют концен рировапным аммиаком, промывают органическую фазу водой, сушат i!3Д безводным сульфатом натрия и унаривают в ваку) мс. 1!олучыют 8,6 г (97%) г(-изопропил4О i!Op i рон(н!Ового эфира а-фенилциклопентан) ксу.спой кислоты, ко орые переводят в гидрохлорид, i. пл. 199 — 201 С (ацетон — Hpoс!ой эфир).
45 (р и м с р 6. Г идрохлорид N-никлонропилнор 1ронннового эфира а-(ренилциклопентан) ксусной кисло1ы.
61,1 г (0,036 моль) N-циклопропилнортронина и 8, i3 г (0,04 моль) метилового эфира с.-фснилциклопентян) ксусной кислоты растворяют при 70 С в 100 мл абсолютного к-гептана, при этой температуре медленно приканыва)от 5 мл 30%-ного рас!вора метилата
ii3ipH5! и нагревают 5 час с обратным холоу5 дильннком, отгоняя образовавшийся метанол в Bo;(OOTдслитсль. Реакционны(1 раствор разбавляют 200 мл хлороформа и экстрагируют ;;50 мл 0,1 н, соляной кислот;.
О!)гяническую фазу экстрагируют 2)<50 мл
60 1 н. соляной кислоты, при охлаждении льдом подщелачивают экстракт 30%-ным едким натром н экстрагируют основание 3 .,х, 50 мл хлорофор:,I а. Объединенные хлороформные экстракты промывают водой, сушат над безвод65 ным сульфатом натрия и сгущают в вакууме.
02214
5
Получают 9 r (70,6%) N-циклопропилнортропинового эфира а-фенилциклонентануксусной кислоты. Т. пл. гидрохлорида 1 о — 160 ((IILстилизобутилкетон).
Пример 7. Гидрохлорид нортпрониново о эфиры а-о-толилциклоиен ануксуснон кислоты.
К кипящему рас(вору 5(э,5 г (0,4 моль) тропина в 100 мл 3ucuJIIOTIIOIO толуоля нрш 3пывают (0,2 ((оль! хлоридя сс-0-iî i(IJII!IihJloпентануксуснон h»cJiuibi (i. кин. !60---102 L.i
/14 мм), нагреваюг 3 (3c с обра!ным холодильником, охлаждают и дл» уда.!ения образовавшегося гидрох.!Орида (ропп(13 экстрагируют водой. Толуольный раствор экс!ря нруют 2 н. соляной кисло(оп, подщелачнвяюг кислую фазу концс((лрированным амм(гаком и экстрагируют эфиром. Зфирн! 1(1 экci рякт промывают, сушат над безводным сульф Игом натрия и сгущают в вакууме. 11олучяют 65 г (95%) тропинового эфира сс-о-толилциклонеllтянуксусной кислоты, которые н1;!. обр,(ботке
ЭфИРНЪ(М P3CTBOPOA(СОЛ51 Ной К5(с!О 11 IIL РЕВОдят в гидрохлорид. Т. пл. 206 — 208 С (я!атон — простой эфир) .
341,49 г (1 моль) тропинового эфира а-отолилциклопентануксусной кислоты раствор»ют в 400 мл 30%-ного толуольного раствора фосгена, выдерживают 24 час при комнатной температуре, cl )(ill3(QT в B3h) v1c, oxJ! llh, (,. Iный остаток обрабатывают 2 и. соляной к(слотой и простым эфиром. Органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Для гидролиза
Ы-хлоркарбонилнортропинового эфира а-отолилциклопентануксусной кислоты нагiJOB;iют остаток с 400 мм воды, наблюдая выделение СО2. Горячий водный раствор фильтруют над углем и упаривают в вакууме. После перекристаллизации из смеси этанол — простой эфир получают 287 г (79%) гидрохлорида нортпропинового эфира а-о-толилциклопентапуксусной кислоты, т. пл. 199 — 201 С.
Пример <3. Нортропиновый эфир сс-фенилциклопентануксусной кислоты.
1,4 r (О, моль) тропина и 11,7 г (0,052 моль) хлооида а-феннлциклопентануксусной кислоты в 80 мл толуола кипятят 3 чяс с обрат,;ым холодильником и обрабатывают, как в примере 7. Получают гидрохлорид тропиноBuiо э(риря сс-феннлцш лонентануксусной кис. !оты, i. ».i. 234 — 236 С. 27,48 г (! моль) !ропинового эфира а-фе5 ни lllIII(JIOIIC(I !ill) кс) Сноп l(liCJIOTbl р
oxJI3>h 3cIIIlblIl ocT(11Ок 2 н. соляноl(h»cJIoToil
li (Ip0c i ым э(!1!(ро. !. Upi яшп(еск) !0 (разу нроМЫВ(!(О BO;loli, C) Ш(1 и ) П3РНВ3 0 B B3h) ) Ме. 1С!я i идролнза Ib-хлоркароош(.!нор I рошшового 3(pi! ðii а-ф(. нилцнк.(овен 31i) 1 с) спой кислоты i(3l pLсв;.110 Осl (lток В 400 мл Воды, 1130JI(oд Я Я В ы де. (.. н !аде (. О 2. О Р 51 ч и и B o j(I I bl I l Р (I с т В О Р (1н(!ы р) !01 II;i;() глем н уп!(рнв(1!От в вакууме. !!осле нерскрпст(1Л.!!Изяции из c:((Leè этанол— простой эфир иол) !яю! 293 г (83,8 jo) гидрохлоридя (го!ггрошшового эфира а-(ренилник2(1 лопе(к ян ксуснон кнс.!0(ь(, т. пл. 229 — 232 С.
П р и м с р 9. i ндрохлорнд нортрошшового эфир, (+) - нл!! (— ) -a-фсннлциклопентанукСУСНОИ кнс !0!bi.
17(! г (0,57 моль) нортропннового эфира р3це М 11 I(.C i(0 I I a- )L» I I I Jl l(I I I(JI 0 I I C I IT 3 II) I(C) Clio!( лозы н 85,5 г (0,57 моль) сс-(+)-Bllilllol(кислоты В горячем состоянии растворяют в
1300 мл метанола, образовавшнес» при охлажз(! денни I(plic1 (1Л. 1,1 (герек рис галл изовы ва!от нз меган(;л!! и по») чя!от 52,2 г продукта, т. пл. !
99 — 200 С (разл.); (a) D = — 20 (c=5, диметплсульфоксид).
Из маточных растворов аналогичным образом через основание с с(-(— )-винной кислотой получают тартрат (+) -основания. Выход
50,7 г; т. пл. 198 — 200 С (разл.); (a) o =+20
40 (c=5, диметилсульфокснд). Освобожденные пз обоих тяртратов энантиомерные основания обычным образом переводят в гндрохлорид нортпропинового эфира (— ) -сс-фенилциклопентануксусной кислоты, т. пл. 225 †2 С
4 (спирт — простой эфир); (a)7, = — 35 (c=5, спирт), н гндрохлорид нортроппнового эфира (+) -а-феннлциклопентануксусной кислоты, т. пл. 224,5- — 226,5 C (спирт — простой эфир); ()о =+35 (с=5, спирт). Аналогично поSO лучают соедш(ення, перечнсле(шые в таблице.
402214
Продолжение таблицы
T, ru., С
Соединение
Соединение
T. пл., С
254 — 256 (разл.) 224,5 †2,5
224 †2
256 (разл.) 256 (разл.) 264 — 266
205 †2
5 — 254 (206 †2
241 — 244 (разл.) 228 — 230
181 — 183
239 †2
186 †1
217 — 219 (раза,) 224, 5 — 227, 5+ 34 и f — С вЂ” -71
Н2С Сн СН2
N-В,,CH- 0Н
1 1 н.,с — сн- сн
Подписное
Тираж 523
Изд. № 112
Заказ 303/13
Типографии, пр. Сапунова, 2
Этобромпд N-этилнортропипового эфира и-фенилцпклопентануксусной кислоты
Гидрохлорпд N-пропилнортропинового эфира и-фенилциклопентануксусной кислоты
Этобромид N-изопропилнортропи- 250 †2 (раза,) нового эфира а-фенилциклопснтануксусной кислоты
Метобромид N-изопропилнортропн- 248 †2 (раза.) нового эфира а-(и-толил)-циклопентаиуксусной Ktlc;IJTbl
Гидрохлорид N-изопропилнортро-1 пинового эфира и-(м-толил)-циклопентануксусной кислоты
Метобромид iV-изопропилпортропп- 251, разл.) нового эфира а-(м-толил)-циклопен
1 тануксусной кислоты
Гидрохлорид iV-изопропилпортро- 201,5 †2,5 пинового эфира а- (о-толил) -ц II<710- i пентануксусной кислоты
Метобромид N-изопропилнортропи- 241 — 243 (разя.) нового эфира и- (о-толил) -циклопентануксусной кислоты
Гидрохлорид N-изопропилиортро- 210,5 †2,5 пннового эфира и- (о-хлорфенил) - циклопентануксусной кислоты
Метобромид N-изопропилнортропи-,251,5 †2 (разл.) нового эфира а-(о-хлорфенил)-циклопентануксусной кислоты
Гидрохлорид iV-изопропилнортропинового эфира а-(м-метоксифснил)циклопентануксусной кислоты
Метобромид N-изопропилнортропинового эфира а-(м-метоксифенил)циклопептануксусной кислоты
Гидрохлорид N-изопропилнортропинового эфира (+ )-сс-фснилциклопентануксусной кислоты
Предмет изобретен ия
1. Способ получения производных тропан-3ола общей формулы
К, Н2С вЂ” СН вЂ” СН2 О
N — В2СН вЂ” ОС вЂ” СН
Н2С вЂ” СН вЂ” СН2 где В1 водород, CI — С4-алкил или алкоксигруппа или галоид;
К2 — водород, С, — Сэ-алкил, C3 — С,-циклоалкил или метил, если RI — низший алкил или алкоксигруппа или галоид, или их четвертичных или кислотноаддитивных солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы
Гидрохлорпд N-изопропилнортропинового эфира (†)-а-фенилциклопентануксусной кислоты
Метобромид N-изопропилнортропинового эфира (+) -а-фенилциклопентанукс)сно11 кислоты"
Метобромид N-изопропилнортропинового эфира (— ) -R-фе илцнклопентануксусной кислоты
Гидрохлорид N-циклогексилнортропи нового эфира а- (м-толил) -циклопентануксусной кислоты
Гидрохлорид тропинового эфира а — (о — толил) — циклопентануксусиой кислоты
Гидрохлорид N-трет-бутилнортропинового эфира а-фенилциклопентlll. уксусной кислоты
Гидрохлорид N-этилнортропипового эфира а-(о-толил)-циклопентануксусной кислоты
Гидрохлорид N-изобутилнортропинового эфира а-фенилциклопснтануксусной кислоты
Гидрохлорид псевдотропинового эфира а-фенилциклопентануксуспой кислоты
Метобромид псевдотропинового 250 †2 (разл.) эфира а-фенплциклонентануксусной кислоты
* (*)о — — -1- (или — ) 34 (с = 5, этанол).
= -1- (или — ) 30 (с = 5, этанол).
27 з гче R2 имеет вьпнеуказагн|ое значение, обрабатывают производным органической кислоты общей формулы где Ri имеет вышеуказа1шое значение;
Y — галоид, низшая алкоксигруппа, и целевой продукт выделяют или с помощью фосгена отщеиляют алкильную группу, или переводят в четвертичную или кислотноаддитивную соль, или разделяют полученный рацемат на оптически активные формы известным спо20 Сооом.
2. (пособ по и. 1, отл и ч а ю щи и с я тем, что реакцгпо проводят в среде инертного органического растворителя, в присутствии органического основания в интервале температур от комнатной до температуры кипения реакционной смеси.