Патент ссср 403175

Патент ссср 403175

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

О П И СА Н И Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Co3Q3 С@1аи стати

Соцталжстиыеак1юх

Ра,сйуб11ик

Зависимый от патента ¹

Заявлено 27.V.1971 (№ 1649401/1696559, 23-4)

Приоритет 23.III.1970, Ме P 2013793.3 ФРГ

М. Кл. С 073 49/36

Гасударственный иамитет

Сааатв Министров СССР аа делаю иаааратаний и атираттий

УДК 547.781.1.07 (088.8) Опубликовано 19.Х.1973. Бюллетень М 42

Дата опубликования Описания 17Х1.1974

Авторы изобретения

Иностранцы

Вилфрид Драбер, Карл Хайнц Бюхель, Эрик Регель и Манфред Племпел (Федеративная Республика Германии) Иностранная фирма

«Байер АГ» (Федеративная Республика Германии) 3 аявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

N-МЕТИЛИМИДАЗОЛА

Z — незамещеш1ый или замещенныи алифатический илн циклоалифатический, аралкильньш, арильный или пиридильны11 Остаток, или алкоксикарбо5 нильный остаток; илн их солей, который заключается в том, что соединение общей формулы

Y — — С вЂ” г1а1 (11)

Х где Х вЂ” незамеlцеиныи пзи зам(ILIpHIILIII шестичленный ге1ероароматический Ос таток, содержащий два атома азо- 25 та; т — íeзàмещенный или замещенный алифатический или циклоалифатический, BpBJIIHльный или арильный Остаток; () Изобретение относится к области получения новых соединений, которые могут HBifTII применение в медицине li ветеринарии.

Известен способ получения производш-гх щестичлеиных гетероциклических- .Соединений с двумя атомами азота в ядре, аналогичных по своей С1р1 кт1 ре If проявляемоц б11ологической ак1ивнос1и описанным в fipe1лагаемом способе производным Х-метилимидазо la. ОдНаКО СПОСОО ПОЯУЧВНИЯ ПОСЛЕДНИХ ПЕ ОПИСап, несмотря на тО, ч10 Они Обладаlо! Ilенпой б11 алогической ак HBII001bfo по сравнению с известными соединениями.

В данном изобретении описывается спосоо получения производных N-метилимпдазола .общей формулы где \, Y, Z имеют указанные значения, а

Иа1 — х.1ор или бром, подвер1ают взаимодействию с имидазолох1 в прис TcTBIIH аl.;цептора кислоты в среде полярного органического растворителя, Целевой прод кт Выделяlот В свободном виде или в виде соли известным способом.

Наибо1ее BB>kfHbiMII B HB IcclBP гетероароматическ11.; ÎcTBI ков являются

403175

50

1.

С1

И

14 И 11 /

Эти остатки, связанные с центральным атомом углерода формулы 1 через С вЂ” атом, могут иметь от 1 до 3, преимущественно от 1 до

2 заместителей, которые могут быть одинаковыми или разнымп.

1хак заместители обычно используют галогены, например фтор, хлор или бром, в осОбенностп хлор и низшие алкильпые или алкоксигруппы с 1 — -4, препмущсственно 1 илп

2 атомами углерода, В к-честве алкильных групп следует назвать мелильную, этильную, н.- или изопропильпую и и.-, изо- и трет. бутильную группу, преимущественно метильную или этильную группу. В качестве алкоксигрупп следусг назвать метоксп-, этоксп-, ни изопропилокси- и и. вЂ, пзо- и трет. бутилоксигруппу, преимущественно, метокси- и этоксигруппу. Далее необходимо также назвать в качестве заместителя Х фенпльный остатоu.

Если Х представляет собой пиридазнповый цикл, то он преимущестйсншо связан с центральным атомом углерода в положении 4, если Х представляет собой пиримидиновый цикл, то последний связан с центральным атомом углерода в положении 2 пли 5.

В качестве применяемых в данных условиях замещецных алпфатическпх остатков Y и / важными являются перазветвленные и разветвленные алкильныс остатки с 1 — 6, предпочтительно с 1 — 4 атомами углерода, причем следует назвать следующие: метильный, этильный, и.- и изо пропильпый, и.-, пзо- и трет. бутильный остачок, в особенности метпльный и трет. бух ильный осты ок.

V алифатическпх остатков Y и 2 могут оыть один или несколько, преимущественно 1 пли

2 заместителя. K таким заместптелям пеооходимо отнести. ппзшпе алкпл-, алкоксп- El алкилч поостаткп с 1 — 4, преимущественно с

1 илп 2 атомами углерода, как например метильные, эзпльцые, метоксп-, 3TOKcu-, метилмеркапто- и этил. еркапто-, трифторметильные группы, галогены, например, хлор, фтор и бром, нитро- и цианогруппы.

В данном случае замещенные циклоалифатические остатки Y и 2 содержат от 3 до 8, причем преимущественно 3 — 6 атомов углерода, причем прежде всего следует назвать циклопропильный и цпклогексильный остаток.

Циклоалифатпчеокие остатки Y u Z могут иметь один или несколько, преимущественно

1 или 2 заместителя, В качестве заместителей могут быть подобные заместители, значения которых указаны для алифатических остатков

Y u Z.

В данном случае замещенные аралкильпые остатки Y u Z содержат от (j до 12, преимущественно 6 ломов углерода в арпльцой части и от 1 до 4, преимущественно 1 плп 2 атомов углерода в алкильпой компоненте.

Прежде всего следует отметить бензильный

45 или и-хлорбензильный остаток. Аралкильные остатки Y u Z могут содержать в арильной части заместители, подобные заместителям алифатических остатков Y u Z.

В данном случае замещенные арильные остатки Y u Z содержат от 6 до 10, преимущественно 6 атомов углерода и могут иметь один или несколько, преимущественно 1 или 2 заместителя.

В качестве заместителей могут быть заместители, значения которых указаны для алифатических остатков Y u Z. В качестве обычно замещенных арильных остатков Y u Z следует назвать, например фенильный,,V-фторфенильный, о-хлорфенильный, о-метилфенильный и о-изо-пропилфенильный остатки, а также п-метоксифенильный, я-триф ормез плфенильный, м-нигрофенильпый и нафчильный остатки.

В данном случае замещенный пиридильный остаток / связан во 2-, 3- и 4-поло «е«иях и может содержать один илп несколько, преимущественно 1 илп 2 заместителя, которыми могут оыть замещены алифатические остатки

Ъ и Z. Однако предпочтизелен незамещенный пиридильцый остаток.

Ллкоксикарбонильный остаток Z содержит

1 — 4, преимущественно 1 или 2 атома углерода в алкильпой части. Для примера иеоиходимо привести метоксикарбоннль ыи и этоксикарбонильный остатки.

В качестве солей новых Ni-метплазолов важными являются прежде всего их соли с физиологически совместимыми кислотами. Е, такого рода кислотам относяься галогеноводородные кислоты„ например бромистоводородная и хлористоводородная кислоты, фосфорные кислоты, сульфакислоты, моно- и дикарбоновые кислоты и оксикарбоновые кислоты.

В качесзве примеров органических кислот следует привести уксусную, винную, молочную, яблочную, лимонную, салициловую, сорбиновую и аскорбиновую кислоты.

В особенности предпочтительными являются соединения общей формулы 1„в которых Х— шестичленное гетероароматическое кольцо

Y — фенильный или и-фторфенильный осiàòîê и Z — фенильный остаток; и их соли с физиологически-совместимыми кислотами.

Предложенные согласно изобретению N-метилазолы, с шестпчленными гетероциклическими заместителями с двумя атомами азота в цикле могут быть получены следующим способом.

Соединения общей формулы I I

Z (Y — С вЂ” Н31 !

Х вЂ” С вЂ” У где X u Y имеют вышеуказанные значения, взаимодействую) прежде всего с РС(; с ооразованием дихлорида общей формулы IV

Cj!

X — С вЂ” У (cj

Затем этот дихлорид взаимодействует B npHсутствии по меньшей мере эквивалентного количества хлористого алюминия с замеще(шым 55 ароматическим углеводородом, образуя xëoрид 11.

В качестве растворителей в этой реакпии

Фриделя — Крафтса можно использовагь избы IoK 3poм3ти lecIKe 60 другой пригодный для этой реакции растворитель, как например сероуглерод.

Другой способ получения галогенида II состоит в том, г(о производное метана общей формулы V 65 г.!е Х, 1 и i! име)от уKазаш)ые значения, I I 3 1 О 3 н и а е 1 С ил и t) f, I! 0 3 B e p i 3 io T 13 3 3 и м Оj(eécIbи!о с I)M!Iдазолом uubi»lio B ilp»c) lcTB Il! 10 акцен гора Kf cëo! û или в присутствии изоытка имидазола, Б полярном органичсскuм рac!Bîрителс при !ем!< -palype приблизительно 20—

150 С и oubl шо получают соль.

l1сОбх0димые ислоднь с соеди!1сния для по- 15 лучеш)я новых соедине)п)й { являются известными или х!огут быть полу ены по известным способах!.

Соед(шения Il можно полу пггь раз<0)чны;ш

c(Ioc003MH. 1-)анри м(.р, 310)K)io исходить Ha Kap- 20 бинола и приводить его во взаимодействие с гa_#_oHTHph юи;им сре lcl i)0)t, например тионилхлоридОм, < и«1!».)бромидо: 1, х<)01<»до)! Il бромидом fjiuc(j)upa, х IoplicTLIM и бр«х!истым (п<ст илом Б (аких j! < c! BupHтелях, как <ф»р, 25

<х!()тилсk!XJ)оpHд, бензо Нли 30. )<< 0.1. l 3.10идиp0Baf)1te также целесообразно провод)ггь в полярном раствори)еле и взаимодействие с ими.азолом осуществлять иепосредстaeitifo без промежуто шогu удаления о!)раз Iu»;e< ося га- 30 логенида. Б Ka).стве примера полярных «рганичсских растворителей следует it Bâ)Tb ацетонитрил, нитромстан, диметилформамид, или триамидгексаметилфосфорной кислот;1.

Другой способ получения соединений обнтей 55 формулы II, в которой На1 означает хлор, и

Х и Y имею! вышеуказанные значения состоит в loхl, что кето» оощей формулы III!

У C H

1 Х

Б которой Х, ii Х Hìe)oò в(л);)суказаннь)е зна <С НИЯ, ВЗ IИ.<103< 1l< )33!OT С i 1 i«i Еii H P i )ill»31

cj)t. ством, II 1!1(!)lх!<.j), .I-. it!P!

j!ilc <ом N Глсро.le.

B качестве а,цеп «ра кис.<оты обыч»о исГ О,)ЬЗУIOT НЕOPI 3»liЧ Klli OCilOB:1»IIH, На»Г)ИХIСР

КВРООНВТЫ »<С. !0-1 й<:) < ll <)(С u Н)0-ЗЕ 3<Е,I b»l-.)Х МС 1 ал Ов, или 01 Гa) )liч ..О)<ис uc»f B )H! !l, ll:lllP!i Р

Н»ЗШИЕ 3, !1 :!1 !3. .Ii!! то t,) 1

j)t. 3»цilи lieобхо,ill ìî «j);1 Гь 2),iо. Iя ими;1,330. < 1.

В качсс! Б< Р«с) БОР»1 с. ) с и . ;i«iK»u ilc)10;lb30Ба b» ИD!i!ii<1 3.!!;! I, .

I)eaI;i3H)o лу )цie прОВО;<11 l и;)it - 0 — 150 С, преимуществсltll<) прп 60--10(Г С.

Il p ll 1 i р., (ифс!!Ил-4 0.))-)рих.<«риирими:(-2lI,) -И)1 ii, f<) «. I— - 1 — и. r— -.3! С l ll ll ,)4,0 г (О-, l м«л>!1 д»фс!1»л-4,5,()-1 рихл«рпирllх!Ид-2-ил-х.)орх!ег()» ) 11

3f)с0л1Отн0! О;11!с! О lll !11,1.1 c j, Ll ((l.2 мог)>1)

ИМИ 13ЗОЛВ 3 Ч3СВ IIP) i !.«:<П1 <) 1»011 30<<)НЕ(»3(УРС затем 15 мин Io кипе»и;i. Д!).,Се I

ПРОДУКТ ВОДОЙ Н P;:!C!ВОР)1. <Т В МС) И. )СНХГ)OРИ)„ii. Пос)) е c < LUKII н 3,. с Гl ьф;1 Гом И 31 р ня, Обработкп актllвирова!)Iib<м, l . !Cх) ll филь) рalilli) раствор концентрирую!. Остаток кипя) я Г с пстроле)!Нь!м эфиро;i, ((н)л).)р) )от и снова кон»е»Tp)tpylo). 1 ако»;!!,;<01)екрист()ллизоьывают из He)oльшсго 1;«л,-i c) Ba 3»с гонитрила, Il,)1 « 0 г (40 "«ОT )cup»»l е.<инения В В» <е Kpi ..cl ал iÎB ОранжевсГО цвста с т. пл. 142 — 14о=С.

Пре 1мет изобретения

1. Способ получения производных N-метилимидазола обще)1 формулы

7. !

) f ( где Х вЂ” незамещенпый илп замсщсflflblII шестичленный I.eTepoapo.;! )т)!ческий осТВТО!:., Со:leP;l ашнй ДБ, 3 ТО<. <1 1 !30та;

Y — нсзамещс»ш..й или замсшс»ный алифатпческ»!! Нли ш»,лоалифатtI

403175

Составитель Г. Лососина

Тсхред Е. Борисова

Корректор Г. Филатова

Ре.tактор Л. Емельянова ((Т5 и 11.:.s ¹ а73 Тираж 564 Подписное (дНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР

llO Qe:té t H3OOpeT HHH H OTKpbITHH

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

Z — Hå3àìåùå((HbIй или зàмещенный алифатический или циклоалифатический, арал кильный, арпльный или пиридильный остаток, или алкоксикарбонильный остаток; или их- соли, о rëичающийся тем, что соединение общей формулы

|

Y — С вЂ” На1

Х где Х, Y, Z имеют указанные значения, а

Hal — хлор или бром, подвергают взаимодействию с имидазолом в присутствии акцептора кислоты в среде полярного органического растворителя с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли известным способом.

2. Способ по п. 1, отл ич а ющи и ся тем, что в качестве акцептора используют неорганические основания, например карбонаты ще10 лочных и щелочноземельных металлов, или органические основания; например низшие алкиламины, или избыток имидазола.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс проводят при температуре 20—

15 150 С.