Патент ссср 403181

Патент ссср 403181

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

т я т

О П И С А Н И Е !403181

ИЗОБРЕТЕН Ия

Союз Советских

Соцналнстнческих

Реслублнк Р

К ПАТЕНТ

Зависимый от патента ¹ ——

М.Кл. С 07d 5!/48

Заявлено 23,IV.1971 (№ 1648742/23-4) Приоритет 25.11 .1970 г, Р2020233.9, ФРГ государственный комитет

Совета Министров СССР оо делам изооретоннй и открытии

Опубликовано 19.X.1973. Ьюллстсиь Х 42

У t К 547.856.1.07 (088.8) Дата опубликования описания 21.10.74

Авторы изобретения

Иностранцы

Руди Байерле, Ингебург Лидия Катарина Штахель (наследница умершего Адольфа Штахеля), Рольф-Эберхард Ниц и йозеф Шолтхольт (Федеративная Республика Гермаьпш) Иностранная фирма

«Каселла Фарбверке Майнкур АГ» (Федеративная Республика Герман|ш) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 4 (ЗН)-ХИНАЗОЛИНОНА

Изобретение относится к области получения т овьгх;производных 4 (3H) -хиназолинона, которые обладают улучшенными лекарственными свойствами и могут найти лрименетгие в фармацевтической промышленности.

Известен способ получения основноэамещеииых 2,4- (1Н, ЗИ) -хиназолидпндиона, заключающийся в том, что окоевпроизводное

2,4- (1H, ЗН) -хииазолид1 нд|гона,подвергают а цилир ованшо алкокспбензой ной:кисл отой ил:i ее функциональным:производным.

Предлагают аснованный на известных реакциях спосоо получения т1роизводных 4 (ЗН)хипазолииоиа общей формулы

СН;CH-СН,— 8 г

О л„, СНт- CH -CHq-R

Х

Л (Rz)„

R, где R, R и и имеют указанные выше значения, R=R или R, содержащий ациклосиостазо ток общей формулы где R — связанный через атом азота остаток вторичного амина алпфатического, циклоалифатпческого или аралифатического ряда с 2 — 10 атомами углерода или остаток 5-, 6- или 7членного гетероцпклического основания азота, содержащего в кольце помимо атома азота еще и соответствующее число метиленовых групп, а такьке,в соответствующем случае дополнительный атом азота, кислорсда пи:серы;

R — водород, алкил с 1 — 4 атомами углерода. бснзиловыи:t:è фениловый остаток,:причем оба последних могуг в соотвсгствеином слччае быть замещены иизиисии алкилагми, нпэшими алкоксилами и,ш галоидом, или же иирндиловый остаток;

R -- водород, нитрогруппа, ампногруциа, трпфторметил, низший à lêîêñïë с

1 — -4 атомами углерода;

R3--- алкокс:гл с — -4 атомами углерода;

ni, — целые числа 1 — 3; а — целые числа 1 — 4.

Способ заключается в том, что 4 (3H)-хиназолиноны общей формулы

Зо

З5

С003

/, Ир) или соответственно ее функциональным производным, в соответствующем случае в присутствии кисловоовязывающего <.popnTIBB.

Связа нный через атом азота остаток вторичного амина в алифатиче ском ряду может быть образован от моно- и диаминов, .например дпалкиламинов, алкилалкениламинов, алкилендиаминов, оксиалкиламиков, алкоксиалкилампнов и алкплцианалкиламинов, алкилалкоксикарбопплалкиламипив и бис- (алкоксикарбонилалкил) -аминов. г ракимн аминами являются, например, диметпламнп, днэтиламнн, аллилметиламип, N, N-диэт гл-N -мечнлэтилепдиамин, N N-диэтил-» -метилпрс пилендиамин, N-метилэтаноламин, N-мет илпроспаноламил<, N-изо пропплэтанолампп, K-бутилэтаноламин, N- I7åíç»ëýòàíîламин, N-метилметокси пропилами н, N-мет»лэтол<с»про»»лам»он, N-.ìnò»ë-р-цианэтила мин, N- метил- (- этокоикарбопилэтиламггн, бис-Р-этоксикарбопнлэтиламин.

Ци|клоалифатическими ам»нам» могут наIIJ7HxI<. р быть: N-метилц»клснпро пилам»н» Х-метилциклогсксиламин.

Амины аралифатического ряда могут представлять собой, например, фенилалк»ламины, такие ки< бензилмст»ламин, фенэтилметиламин.

Гетсроцикличес|<ими азотсодержащсими основаниями, например, могут быть: 5-, 6- и 7членные гетероцикл I lecI

Радикал Rg находится обыч»о св определенных положениях. Один сстаток R2 находится в частности <в »слажен»и 7, два — в IIIîëi0æåниях 6, 7 или 7, 8, а три —.преимущественно в положениях 5, 6, 7 илп 6, 7, 8.

Согласно,способу IIIJ7H яопользовании исходных продуктов, в которых связанный через атом азота остаток амина R содержит оксиалкиловую труппу, при,использовании 2 моль алкаксибензойной кислоты пли соответственно ее функцианальпого производного получаются соответствующие сложные диэфиры. Используемые в качестве исходных продуктов

3- (у-амино-р-оксипропил) -4 (ЗН) -хи назолиноны можно получить, как видно из примеров, разными спосооами.

П р сн м е р 1. 37,9 г (0,1 моль) 2-метил-3-(ув виде масла;

00 где Я и пг имеют указанные выше значе.шя, ацилирусют с помощью алкокси бензойной гкпслоты общей структурной формулы

-д»этплампнс+оксппропил) -6, 7, 8-триметокси-4(ЗН)-хпназолинона растворяют в 300 мл безводного бензола, после чего добавляюг

11,1 г (0,11 моль) триэтиламина. Затем по

Ка»ЛясМ добаВЛян7т, раЗМЕШИВая, СПрИ .КОМНатцой температуре раствор 25,3 г (0,11 моль)

3, 4. 5-триметоксибензоилхлорида в 80 мл безвод»ого бензола и 1 час размешивают ари комнатной температуре. После этого реакционную смесь с размешиванием кипятят 10 «ас с ооратнгям хотодильни ком. По охлаждении выделив<» ийся гидрохлсрид триэтиламина отсась.вают и фильтрат концентрируют в ваксууме.

Остаток растворяют в разбавленной соляной кислоте и отфильтровывают нерастворившее;Н вещество. Солянокислый фильтрат доводят твердым поташом до щелочной реакции, выделяющийся в,виде .масла гпрИукт,реакции .растворяют IB этилацетате. После высушивания

»ад поташем in раствор этилацетата вводят сухой хлористый водород. Получают гидрохлорид 2-метил-3(у-диэтиламино+(3, 4, 5-триметоксибензокси) -пропсил) -6, 7, 8-триметокси-4(ЗН)-хиназолинона:в ице бесцветных игл, т.,пл. 148 С.

Выход 47 г (78,7%).

Получение исходного продукта: а) 2-.М е т и л-б, 7, 8-т р и м е т о к с »-4Н-З,!-б е и з о к с а з и н-4-о н.

22,7 г (0,1 моль) 3, 4, 5-триметоксиантраннловой кислоты растворяют в 200 мл уксусного ангидрида и размешивают 15 час с обратным холодильником. Затем реакционную смесь концентрируют в вакууме, а остаток смешивают с 10%-ным водным ра|створом бпкарбоната паприя. Не растворяющийся в воде продукт реакции растворяют в этилацетате и затем еще несколько раз:промывают разбавлен»ым водным раствором бик арбоната натр»я.

Этилацетатный слой высушивают над псташе<м и упарива1от in вакууме досуха. Полу чают

2-метил-б, 7,8-триметокси-4Н-3,1-бензоксазин-4-ссн в виде слабо желтых итл, т. н. 112 C.

Выход 22 т (87,6%).

Лналогпчно;получают следующие .»родукты:

2-этил-б, 7, 8- при метокси-4Н-3,1-бензоксазин4-он, т. »л. 69 С;

2-н-пропил-б, 7, 8-триметокси-4Н-3,1-.бензоксазин-4-он, т. пл. 46 С;

2-метил-5, 6, 7-триме77окси-4Н-3,1бензоксазин-4-он, т. пл. 134 С;

2-метил-5, 6, 7, 8-тетраметокси-4Н3,1-бснзоксазин-4-он, 2-метил-6,7-дпметокси-4Н-3,1

-бензоксазин-4-он, т. лл. 189 С;

2-метил-хлор-4Н-3,1-бензоксазин4-он, т. пл. 149 С;

2-метил-б, 8-дихлор-4Н-3,- бензоксазин-4-он, т. »и. 144 С;

2-метил-7-трифторсметил- 41-1- 3,1бензоысазин-4-он, т. пл. 76 С;

2-метил-7-нитро-4Н-3,1-бензоксаз и и -4-о н, т. »л. 140 С. б) 2-Ме»л — 3- (у-дпэт»л а м ин î-р-!)к403181 го раствора продукт реакции выделяется в виде,кристаллов. Текнпческпй продукт отсасывают, промывают водой п высушивают. Для очистки продукт перекристаллизовывают нз бензина. Получают 2-метич-3-(1-диэтнламнно-P-окснпропнл) -6, 7, 8-триметоксн-4 (3H) -яшазолпнон в виде бесцветны); кристаллов, т. пл.

83 C. Выход 17 г (45%).

Аналогичным способом получают 4(3H)-2 и)о назолиноны. приведенные в табл. 1.

Т а В.л. па 1 о

С

Х- СН вЂ” СК вЂ” СноВ

I ,C — Rf fОн

N ги о

76 сазлаженае

CHq - N (С Н-,? ) 88 спада:ие

7- -"Ог

G,0-С1

6;7-(OCHER)g

5,6,7-(ОСН,), Х(С7Нз) ) 1 2 Ú цсн05ание

142 пснпаанние

115 разна) етые

-М(сгНь)г — N О

l н -ы о

Г

))

21

СНэ -N(rt-С К,)

6,7,8-(ОСН )

92-95 аснпаание сн

2) 72 разламенне

89-91 ocíî 5àíf)è

-1 1 (СН,) С,Н, -N(CH5) С,Н, — N(CH ) СН -СН=СН вЂ” N(CH )-CH» СН-„ОН сипроиил) — 678- трнметоксн- 4(311)кн азолинон.

25,1 г (01 лоль) 2-метил-6, 7, 8-трнметокси-4Н-3,1-бензоксазин-4 она и 44 г (0,3 лоль)

1)-диэтиламино+оксипропиламина 6 час размешивают в атмосфере азотного газа прп

140 С. Затем в вакууме отгоняют избыточньш у-днэтилампно-Р-оксипропиламин, остаток растворяют в 200 л,г кипящей воды. После длительного отстаивания прн охла)кденип водно147 есис))ание о

150 сс 2пдание

1Б ссне5анае о

90 o;;: с ануе

110-111 аснаеанае о

14 2,оазис)) ение

95 азлеяение

»о

97 разг,синее

60 ес)н)6анае

It родо.т.кение таблицы 1

Тл

Ц1 агидрахлц,ппД) N(Н>) СНг СН>N ((СCа zН5)7 — 5(CH )CHz CHzCHz0CzHs б5 разл(тригцдрахлорл3) ма слп

80 разлпж нпг

БО

117 — И(СН;) СНг — CeHs б — М Х вЂ” СН вЂ” К S — Х Х-СН СН ОН

197 (тригадрпхлпрпд) масла

120 — N(CHg)-СН СН СН ОСН

12> — Ь(СН )-СН -СН=СН вЂ” Х(СН ) Н вЂ” 0

D7 масл7

CzHq — N(CzH ) z

70 разлпм ела

108 пс»ппаеаа

30% псипйанае

15Ü (трагидрпхлпрпд)

118 псипйанае

403181!

Дродол)кение топ)лины 1

T. u. (ОСНдЪ 2Н5

И-С5Н7

Cf;H5 — N(C Н)

Х(С2Н5)2

11? осноос2 ние

С,нч(гC1) С Н ЙА;- ОСН4

88 "оснооание (ЙгоОрохпород)

90 розтолент I1 с,н,(-сн,)

)1 — CH;r Í t2,),S-(OCH ):,) N О б

90 основание

-Х(С Н5).> М оснооание

СН,, — М(СН;)СН СН СООС2Н5 маю7о о

80,оаз.жажа, 1 е

50,оаъю) тенг, е

9? оснооание

- Х(СН-..) СН2(Н2CN

-W(CH2CH2COOC H5), 5,6,7,8 — (ОСНОВ) „

М(С „Hq) фильтруют и фпльтрат доводят твердым поташем до щелочной реакции. Выделяющийся в виде масла продукт реакции растворяют в

55 3I fiлацетате. Путем введения газообразного хлористого водорода в высушенный над поташем раствор получают тригпдрохлорид 2-метил-3- (- (4 -р-3, 4, 5-триметокспбензоксиэтилпппер азин fë-1 ) + (3, 4, 5-трпметоксибензокьо сп) -пропил) -6, 7, 8-триметокси-4 (3H) -хиназолпнопа в виде бесцветных игл, т. п. 204 С, Вы.,од 59 г (63,2 оо ) .

Лналогпчпо примерам 1 и 2 еполучьпот соедп65 ..еппя приведенные в таол. 2.

Пример 2. 54,5 г (0,1 лоль) 2-метил-3-(у- (4 +оксиэтилпиперазинил-1 )+оксипропил)-6, 7, 8-триметокси-4 (ЗН)-хиназолинонтр игидрохлорпда суспеизируют при добавлении 55,5 г (0,55 моль) трпэтпламиíа в 400 ял без водног0 бензола. Затем при размешпвании в комнатной температуре по каплям добавляют 46 г (0,2 лоль) 3,4, 5-трпмстокс>ибензолхлорида в 120 ил безводного оензола. После этого 1 час размешивают прп комнатной температуре и еще 8 час с обратным холодиль иком. Выделившийся трпэтпламингидрохлорид отсасывают, а фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в разбавленной соляной кислоте, ЙО основание

1"-9 аснооаниь

156 оснобание

140 основание

99 основание

403181

Таблица 2 (aг,), R, R Т и. (duzudpux nopud)

®гоп

, )6 (ОСНОВ

СН,. 1(СгААдг

)) И

7 — ХОг

7-NH «>

)) )) 160

1 >8 — 1 t0

l 5.ô

120

108

6,7,8-(ОСН-„, 110

7-СГ

6,8- Ci

6,7- (ОСН-. ),.

5,6,7-(ОСН,,).

0 и

С

5— - СН - С1-1-СНг-3, 1

Ф-1 1

СО !

М О

„Г .

Б О б

166-170

209-212

260 (mpuzudjm, лерид) 403181

7.д (ды2Уф0ллариР) (к,)„к, ®2 п

Л0

N(tl СЬН7)2 м(сн,) с,н, л(сн,1 с„н„

129 ьь

135 (и псьф3 хил аР)

105 эь асса,)Q нСсн,)-с,н ;>ь

95 ьь

)ь

122 ьь

112 ьь

180 ь) ьь

1÷2109

Ж Б г

15" ьь

678 (0СНъ 3,h,5 (ОСНь Снь

7)

)>

))

))

1) ь) П р о д о л ж е н и е т а б.1 и ц ы 2

М(СНь) СН - С11=СН2

N(CHg) СН СБ М С НД

К(СН ) СН ьСН ьСНь ОС «ьН

N(CH ) СН СБН

Х

М1,0 н ) н, ) н -сн., 16

Продолжение таблицы 2

N(CHg)-СН СН,СН -0-СН,, 1У

169

КСН )-СН,-СН-СН N(Ckk ú)

Г

М б б

177

125

100

100

12ч

Ф ) R, Тпл.(диыйродлорид) Т пл.(А и >рп1 лаана) 107

Ъ 5 (ОьНЪ)ъ C6Í (27 Снъ} У(С2Н5)

СН2 C6HZb>Ç> ã(ÎÑÍ ), N

6, >,8- (ОСН=}

105-ИО

ОСН

СН: Ж(СН,}СН2СН;О-СО ОСН»

ОСНОВ

g(r. Н,}„

86-92 сн

70 разя »

)2 о

86 д>>з >

7) С Н

110 разл

СН

3,27,5- (ОС НДЗ

> Ъ>5-(ОСНЪ) — 27(ОС>,нэ}

5Я,Т,v -(0CHq)>> 5,27,5 (ОСНОВ)ь

ПРОДО>>жЕ««Е табл»ЦЫ 2

ЯСН,)СН СН2СЫ

NKH,}СН,СК-„.СООС,Н, Х(Н,СН,СОО>..Нь} 7 б

М О

35qнq z

403181

П р с д м с т и з о о р с 1 e II . .l II

О ю

СН - СК-СНт-М он

11, !

à — Г)(Ri) 0

25

ГО(IH (В,) Состава)ель С. Полякова 1скред Т. Ускова

1с,орректор T. Добровольская

Редактор Л. Новожилова

Заказ 997 Изд. М !07! Тираж 506 11одииснос

Ц11И11П11 Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открь)тий

Москва, Ж-35, Раушская паб., д. 4/о

Обл, тип. костров)ского управлеи)!я издательств, пол)ирафт)и и к)шжной торговли

Способ получения про;!зво IIII,lx -Ф 1311)-,i,lназолииоиа, об!цей формулы

О "ъ

СН - СН вЂ” СН -3, ! (R ) О ®Йи.

2 )т

СО !

В, С

Ъ где К вЂ” связанный черсз атом азота остаток вторичного амина алифатичсскогi), lll)клоа 1!!фатиче Kого ))ли арали(1)а— тического ряда с 2 — 10 II ï)мам:! углерода ил. остаток 5 — 6- или 7членного гстероцикличсского азотсодержащего основания, содержащего и кольце помимо атома азота еще, соответствующее гисло метилсисвык групп, а так)ке в соответствующем случае доио7нительный атом азота, кислорода или серы;

RI — водород, алкил с 1 — 4 атомами углерода, бспзиловый llли феиилозый остаток, причем оба последнии могут,в соответственном случае быть замещены низшими алкилами, низшими алкоксилами или галоидом, или же кшрпдиловый остаток;

R —:водород, нитрогру)г!па, аминогру )и!), трифто)метил, низший алкоксил с

1 — 4 атогпамп углерода;

Кз -- алкоксил с 1 — 4 атомами углерода:. т — — целые числа от 1 до 3;

n — целые числа от 1 до 4, отличающийся тем, что 4 (31-1)-диназолинон оощей формулы.дс RI, Рз и и име)от указанные выше значе:!:!я, К=-1с !ли R, содержащий ацилоксиоста15 ток оои!си форму 7hl

ГДЕ Яа II Пг ИМЕЮТ УКаЗаННЫЕ ВЫШЕ ЗНаЧЕНИЯ, ацилируloT алкоксибеизойной кислотой общей формулы

30:!ли фуикциоиальиыин производным этой кислоты с последующим выделением продуктов г)звест!!ым способом.