Патент ссср 403182

Патент ссср 403182

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

О и И --С -А-Н И Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

403182

Союз Советских

Социалистических

Республик

М. Кл. С 07d 51/70

Заявлено 26.V1.1969 (№ 1341578/23-4) Приоритет 02Л11.19á8, М 741999, CILIA

Гасударственный камитет

Савета Министров СССР аа делам изааретений и аткрытий

Опубликовано 19.Х.1973. Бюллетень Хо 42

УДК 547.861.3.07(088.8) Дата опубликования описания 12Х.1974

Автор изобретения

Иностранец

Пауль Адриаан Ян Янссен (Бельгия) Иностранная фирма

«Янссен Фармасьютика, Н.Вг» (be. t -,:я) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

N-АРАЛЛ ИЛ-N -АРАЛ КИЛ П И П Е РАЗ И НОВ

NHилп наоборот.

-М NH—

Зависимьш от патента ¹

Изобретение относится к области получения новых производных пиперазина, которые обладают улучшенными лекарственными свойствами и могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Предложен основанный на известной реакции способ получения производных пиперазина общей формулы (Ar-СН-N N-CH -СН=СН-А1 б, I

Ar где Аг — фенил или фторфенил, прн условии, ro не менее чем один радикал Аг был бы фторфенильной группой, заключающийся в ом, что соединение общей формулы II

Ar — СН вЂ” Y II !

Ar где Ar имеет указанные значения, а Y — галоид или группа подвергают взаимодействию с соединением общейй формулы I I I

"т — СН, — СН = СН вЂ” Аг Н1 где Аг и Y имеют указанные значения, с тем условием, что если в соединении II Y — галоп. „то в соединении 111 — группа

Взаимодействие соединения II с соединением III ведут в органическом растворителе, например оензоле, толуоле, ксилолс, а также в низких алканолах плп низших àлканолах.

15 Для связывания выделяющегося во время реакции галопдоводорода желательно добавлять соответствующее количество основания, например карбоната щелочного металла, триалкиламин, пирндин и т. п.

20 Желательно также присутствие каталитического количества иодистого калия.

Целевые соединения формулы 1 можно превращать в кислотно-аддитивные соли реакциeiI с соответствующей неорганической или ор25 ганической кислотой, например соляной, бромистоводородной, иодистоводородной, серной, фосфорной, уксусной, пропионовой, гликолевой, молочной, щавелевой, малоновой, янтарной, лимонной, сульфаминовой, аскорбиновой

30 и т. и.

В свою очередь, полученные соли можно превратить в соответствующее основание обычной обработкой щелочью.

Пример 1. Смесь 66,3 вес. ч. и-фтор-а-фепилбензилхлорида, 155 вес. ч. пиперазина и

800 вес. ч. толуола перемешивают сначала

2 часа при температуре обратной перегонки с водяным сепаратором, а потом 15 час при

95 . Реакционную смесь охлаждают до 60 и .етыре раза промывают 150 вес. ч. воды. Толуольную фазу отделяют и дважды экстрагируют 15 вес. ч. ледяной уксусной кислоты в 100 вес. ч. воды. Водные экстракты подщелачивают гидратом окиси аммония, продукт экстрагируют толуолом, Последний сушат и выпаривают. Остаток кристаллизуют из смеси эфира и петролейного эфира и получают 1-(ифтор-а-фенилбензил) -пиперазин с т. пл. 82 .

В этом примере показан способ получения соединений формулы (I I) конденсацией соответствующего бензгидрилгалоида с избытком пиперазина.

Пример 2. Смесь 19 вес. ч. 1-(и-фтор-афенилбензил)-пиперазиня, 17 вес. ч. и-фторциннамилхлорида, 22,3 вес, ч. карбоната натрия, нескольких кристаллов иодистого калия ь 480 вес. ч. 4-метил-2-пентанона перемешивают и нагревают с обратным холодильником

14 час, а воду отделяют. Реакционную смесь фильтруют в горячем состоянии и фильтрат выпаривают. Часть маслянистого остатка затвердевает при комнатной температуре. Ее отфильтровывают, перемешивают с пстролейным эфиром, снова отфильтровывают и сушат. Получают свободное основание, 1- (пфторциннамил) -4- (и-фтор-а-фенилбензил) - пиперазин с т. пл. 112 — 115,4 . Оставшийся маслянистый остаток растворяют в 320 вес. ч. ацетона и к этому раствору добавляют избыток 2-пропанола, предварительно насыщенного газообразным хлористым водородом. Выпавшую соль отфильтровывают, промывают ацетоном и сушат, получая 17,5 вес. ч. дигидрохлорида 1-(n-фторципнамил) -4- (n-фтор-афенилбензил) пиперазина с т. пл. 197,5 .

П р и мер 3. 50 вес. ч. п-фтор-а-винилбен,"-илового спирта растворяют в 160 вес. ч. толуола. Этот раствор трижды взбалтывают с

300 вес. ч. соляной кислоты. Толуольную фазу отделяют, сушат, фильтруют и выпаривают. Маслянистый остаток перегоняют и получают и-фторциннамилхлорид с т. кип. 110 при

12 м м рт. ст.

Этот пример иллюстрирует способ получения соединений формулы (III) путем обработки соответствующего бензилового спирта

НС1.

П р им ер 4. Смесь 25,2 вес. ч. 1-бензгидрилпиперазина, 21,5 вес. ч. и-фторциннамилхлорида, 42 вес. ч. карбоната натрия, нескольких кристаллов иодистого калия в 520 вес. ч. 4метил-2-пентанона перемешивают и нагревают с обратным холодильником 15 час с водяным сепаратором. Реакционную смесь фильтруют в теплом состоянии. Осадок промывают

Пример 6. Смесь 14,3 вес. ч. ди-(и-фторфенил) -хлорметана, 10,1 вес. ч. 1-циннамилпиперазина, 12,7 вес. ч. карбоната натрия, не35 скольких кристаллов иодистого калия в

200 вес. ч. 4-метил-2-пентанона перемешивают и нагревают с обратным холодильником

21 час. Реакционную смесь охлаждают и добавляют 50 вес. ч. воды. Органический слой

40 отделяют, сушат, фильтруют и выпаривают.

Маслянистый остаток растворяют в 480 вес. ч. безводного диизопропилового эфира. Этот раствор кипятят с активироваппым углем, фильтруют и к прозрачному фильтрату добавляют

45 избыток 2-пропанола, предварительно насыщенного газообразны м хлорпсть1 м водородом.

Выпавшую соль отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси 2-пропанола и этанола. Получают дигидрохлорид 1-циннамил-450 (ди-и-фторбензгидрил) -пиперазина и т. пл.

251,5 .

Предмет изобретения

1. Способ получения N-араллил-N -арялкнппиперязинов обшей формулы 1

Аг-CH — М М-СНт — СН=СН-Аг

А1;.

60 где Аг — фенил нли фторфенил, при условии, 65 что не менее чем один радикал Лг был бы

4-метил-2-пентаноном, фильтрат упаривают.

Твердый остаток перекристаллизовывают два раза из смеси 400 вес. ч. диизопропилового эфира и 80 вес. ч. 2-пропанола и получают 1бепзгидрил-4-(и-фторциннамил) пнперазин с т. ил. 139,5 .

1I р и м е р 5. Смесь 138 вес. ч. а-(4-фторфенил) -4-фторбензилового спирта и 170 вес. ч. концентрированной соляной кислоты переме10 шивают и нагревают с обратным холодильником 4 часа. После охлаждения до 70 добавляют вторую порцию 100 вес. ч. концентрированной соляно1, -кислоты и всю смесь перемешивают и нагревают с обратным холодиль15 ником еще б час. После охлаждения реакционную смесь выдерживают 8 час при комнатной температуре, затем экстрагируют бензолом. Органический слой два раза промывают водой, два раза раствором бикарбоната нат20 рия и снова два раза водой. После сушки над сульфатом натрия раствор фильтруют и фильтрат упаривают, Маслянистый остаток перегоняют в вакууме и получают ди-(4-фторфенил) хлорметап с т. кип. 130 — 133 при 1,5 мм

25 рт. ст. Неперегнавшееся вещество обрабатывают, как описано выше, соответствующим добавлением 100 вес. ч., 40 вес. ч., 30 вес. ч. концентрированной соляной кислоты и получают вторую фракцию ди-(4-фторфенил) -хлор30 метана с т, кип. 129 — 130 при 2 мм рт. ст.

403182 фторс1н нилиной гругпой, о тл и ч а ю шийся

rcxt, гго соединение общей Формулы II где Лг имеет указанные значения, à Y — галоид или группа — М Nki—

Составитель Ф. Михайлицын

Texpeд Е. Борисова

Редактор Л. Емельянова корректор H. Стельмах

Заказ 1374/10 Изд. Л"> 2063 Тирана 523 Подписное

11НИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, К-35, Раугиская иаб., д. 1 5

Типография, пр. Сапунова, 2

Аг — СН вЂ” Y!

Лг подвергакгг взаимодействию с соединением общей бор мулы I I I

Y — СНа — СН = СН вЂ” Ar III ае Лг н Y имеют указанные значе1гпя, при

iом условии, ITo если в соединении II

Y — галонд, то Y в соединении I II — группа или наборот, с последующим выделением продуктов известным способом.