Патент ссср 403190

Патент ссср 403190

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

403)90

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистииеских

Республик

Зависимый от патента №

М. Кл. С 07d 99т24

Заявлено 25.Ч!.1970 (№ 1455368/23-4)

Приоритет 26.Ч1.1969, № 836953, США

Государственно в комитет

Совета Министров CCGP оо делам нзооретении н открытнй

Опубликовано 19.Х.1973. Бюллетень № 42

УДК 547.86.07(088.8) Дата опубликования описания 15.111.1974

Авторы изобретения

Иностранцы

Гарольд Бернард Хейз и Геральд Ли Хафф (Соединенные Штаты Америки) Иностранная фирма

«Эли Лилли энд Компани» (Соединенные Штаты Америки) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 7-АМИНОЦЕФАЛОСПОРАНОВОИ

КИСЛОТЫ

Изобретение относится к улучшенному способу получения 7-аииноцефалоспорановой кислоты, находящей применение в синтезе важных фармакологически активных соединений.

Известен способ получения 7-аминоцефалоспорановой кислоты, заключающийся в том, что щелочную соль цефалоспорина С подвергают ацилированию галоидангидридом карбоновой кислоты. В полученном при этом

N-ацилцефалоспорине С защищают карбоксильную группу путем этерификации со спиртом или феполом, с последующим последовательным галогенированием полученного при этом продукта галогенирующим агентом, таким как пятихлористый фосфор, и получают соответствующий 7-иминогалогенид, который при взаимодействии со спиртом образует иминоэфир, который гидролизуют. Продукты выделяют известным способом.

С целью повышения выхода 7-аминоцефалоспора новой кислоты, предлагается впервые проводить ацилирование цефалоспорина С а-галоид- или а,а-дигалоидацилирующим агентом, содержащим от 2 до 4 атомов углерода в а-галоид- или а,а-дигалоидацильной группы, до стадии защиты карбоксильных групп.

При этом цефалоспорин С не обязательно выделять из ферментативной жидкости. Ацилирование цефалоспорина С можно вести непосредственно в ферментативной жидкости, 5 предварительно последнюю отфильтровав и сконцентрировав до меньшего объема.

Ацилирование проводят общеизвестным способом известным ацилирующим агентом, таким, как галодапгидрид или смешанный ан10 гидрид галоидкислоты. Наиболее предпочтителен хлористый ацил, например хлорангидрид хлоруксусной кислоты.

Полученный неизвестный ранее У-ацилированный цефалоспорин С затем экстрагируют

15 органическим растворителем из ацилирующей смеси. Для этой экстракции отличными растворителями являются низшие эфиры, такие как этилацетат, и-пропилацетат, изопропилацетат, втор-бутилацетат. Иногда выгодно

20 смешивать сложные эфиры с 0,1 1 объемом низшего спирта, такого как этиловый или н-бутиловый. Экстракцию предпочтительно проводят при кислом рН.

Экстракт, содержащий ацплированный це25 фалоспорин С, затем доводят до щелочного рН для получения соли Л -галоидацилцефалоспорина С. Эта соль выпадает в осадок из органического растворителя прн перемешива403190 таком как хлоро50

65 нии, предпочтительно при охлаждении раствора. При этом по-видимому, только одна карбоксильная группа в У-ацилироваппом цефалоспорине С вступает в солеобразование независимо от количества использованного основания.

Хотя для образования соли может быть использовано любое основание, такое как гидроокись натрия, ацетат натрия, карбонат калия, или гидроокись кальция, предпочтительным является амин, который будет образовывать твердую соль с ацилировапным цефалоспорином С. Амин может быть первичным, вторичным или третичным, но более предпочтительным является третичный амин.

Среди аминов, найденных пригодными для этой цели, можно упомянуть хинолин, циклогексиламин, 5-этил-2-метилпиридин, 2-пиколин, З-пиколин, 4-пиколин, N-этилморфолин, N-метилморфолин, 2,6-лутидин, N,N-диметилбанаиламин, Ь,N-диэтилциклогексиламин, гексаметилентетрамин, У,N — дибензилэтилепдиамин, Хинолин является предпочтительным амином для использования в этом процессе.

Далее полученную соль N-галоацилцефалоспорина С подвергают. такой же обработке, как описано в известных ранее способах для получения 7-аминоцефалоспорановой кислоты (71-АЦК). При использовании аминной соли устраняются те большие потери, которые имеют место при выделении цефалоспорина С из ферментативной жидкости, и получается более гомогенная реакционная смесь при получении эфира, что в результате приведет к сокращению времени реакции.

Следующей стадией процесса является блокирование карбоксильных групп ацилированием цефалоспорина С для предохранения их от взаимодействия с реагентами, применяемыми в последующих стадиях. Методы защиты карбоксильных групп хорошо известны и детально разработаны, Широко используемым методом защиты карбоксильных групп является реакция этерификации, предпочтительно с образованием сложного эфира, который может быть легко расщеплен для регенерации свободной кислоты, после того, как будет завершено расщепление в боковой цепи. Легко расщепляющимися группами являются третбутил, бензил, бенагидрил, тритил, и-метоксибензил, трихлорэтил, фенацил, а для силиловых эфиров, также как триметилсилил, диметилсилил, метилсилил, триэтилсилил, диэтилсилил, этилсилил, Силиловые эфиры являются особенно предпочтительными.

Методы получения сложных эфиров карбоновых кислот хорошо известны и детально разработаны в органической химии. Хорошие результаты получены при приготовлении силиловых эфиров при обработке полученной соли N-галоацилцефалоспорина С хлорсиланами, такими как триметилхлорсилан, диметилдихлорсилан, этилтрихлор силан, в присутствии амина как акцептора хлористого водорода

1О

25 зо

45 в инертном растворителе, форм или метиленхлорид.

Полученный при этом цефалоспорин С с блокированными карбоксильными и аминогруппой обрабатывают галоидирующим агентом для превращения 7-амидогруппы в иминогалоидпую. Подходящими галоидирующими агентами являются галоидангидриды кислот, в частности хлорпроизводпые фосфора, серы, углерода и их кислородсодержащих кислот.

Примерами таких галоидапгидридов кислот являются пятихлористый фосфор, хлорокись фосфора, треххлористый фосфор, тионилхлорид и оксалилхлорид. Предпочтительным является пятихлористый фосфор. Реакцию получения иминогалоида предпочтительно проводить в присутствии третичного амина, такого как хиполин, пиридин или триэтиламин.

Обычно предпочтительными являются низкие температуры для проведения реакции галоидирования. Как время, так и температура реакции зависят от использования галоидирующего агента. Обычно используют температуру ниже или около 30 С. Например, пятихлористый фосфор реагирует очень быстро, так что при его использовании температура реакционной смеси предпочтительно ниже или около 0 С. Оксихлорид фосфора реагирует медленнее, поэтому предпочтительной являетсяя температура около 20 С.

Полученный иминохлорид затем превращают в иминоэфир при взаимодействии со спиртом или фенолом. Эту реакцию тоже лучше проводить при температуре ниже или около

30 С в присутствии третичного амина для связывания галоидоводорода, который выделяется в этой реакции. Предпочтительными спиртами являются низшие спирты, содержащие до четырех атомов углерода, особенно метанол, этапол, н-пропанол или бензиловый спирт.

Фенолы и сульфогидрильные соединения также могут быть использованы, но они не являются такими же хорошими реагентами, как низшие спирты.

Иминосвязь полученного иминоэфира легко расщепляется при мягком кислотном или основном гидролизе или алкоголизе. Если в предыдущей стадии было использовано недостаточно амина для связывания кислоты, гидролиз происходит просто при добавлении воды.

В этом случае присутствует достаточное количество водородных ионов для прохождения гидролиза и нет необходимости в дополнительном введении кислоты. Гидролиз может быть также проведен в мягких щелочных условиях в присутствии соли щелочного металла и слабой кислоты. Некоторые защитные карбоксильные группы, такие как синильные группы, легко удаляются спиртом во время образования имипоэфира, т. е. продуктом, получаемым на стадии гидролиза, в данном случае 7-АЦК.

Однако, когда карбоксильные группы защищены стойкими к кислоте группами, такие группы необходимо дополнительно удалять

403190

10 на С

65 для получения 7-АЦК. Например, если при защите карбоксильных групп был получен трихлорэтиловый эфир, для расщепления этого эфира при регенерации кис.чоты необходим гидрогенолиз.

Продукты выделяют известным способом.

При этом выход 7-АЦК из цефалоспорина С, не выделенного из ферментативной жидкости, по данным авторов повышается с 12,6 до

38,1%, а выход 7-АЦК из кристаллического цефалоспорина С с 58,3 до 70,9%.

В работе использованы два метода анализа. Первым является ультрафиолетовый метод, с помощью которого определяют не только цефалоспорин С, но и другие соединения, которые реагируют с ацилирующим агентом.

Вторым методом является никотинамидный метод, который более специфичен по отношению к цефалоспорину С, и результаты этого метода использованы для расчета выхода.

Пример 1. 1 л ферментивпой жидкосч ." цефалоспорина С фильтруют и обрабатывают ионообменпой смолой, после чего по данным ультрафиолетового анализа в ней содержится

89 г цефалоспорина С вЂ” подобного вещества, а по данным никотинамидного анализа — 75, 25 г цефалоспорина С. К этому литру ферментативпой жидкости добавляют 1 л пасыщенного раствора бикарбоната натрия, содержащего 25 мл 25%-ного раствора гидроокиси натрия и 500 мл ацетона. Через 15 мин добавляют 500 мл раствора (72 мл хлорангидрида хлоруксусной кислоты в ацетоне). Все это время поддерживают величину рН между 8,0 и 8,7, реакциснпую смесь выдерживают на ледяной бане для поддержания температуры внутри от 20 до 28 С. Когда прибавление реагентов закончено, реакционную смесь перемешивают еще 15 мин. Общий объем реакционной смеси равен 3070 мл.

К 1520 мл этой исходной реакционной смеси прибавляют 300 мл бензола и рН среды доводят до 3,5 прибавлением 135 мл 6н. соляной кислоты. Фазы разделяют и бензол сливают с оставшихся 1220 мл водного раствора. Э ги 1220 мл разделяют на две равные порции, которые в дальнейшем будут упоминаться как раствор А и А .

К раствору Al прибавляют равный объем этилацетата и рН среды доводят до 2,0 прибавлением 6 н. соляной кислоты. Разделяют фазы и проводят экстракцию еще равным объемом этилацетата. Объединенные этилацетатные экстракты сушат над сульфатом натрия, получая 1200 мл этилацетатного раствора, который по данным ультрафиолетового анализа содержит 11,5 г активного вещества.

К этилацетатному раствору прибавляют

16,6 мл хинолина. Смесь перемешивают всю ночь при комнатной температуре и затем охлаждают перед фильтрованием. Твердый продукт промывают 25 мл ацетона и сушат в вакууме, получая 18,9 г хинолиновой соли

N-хлорацетилцефалоспорина С.

К раствору Ар прибавляют 200 мл ацетона и 810 мл этилацетата. Величину рН устанавливают равной 2,0 прибавлением 6н. соляной кислоты, после чего фазы разделяют. Эти,чацетатный слой сушат над сульфатом натрия, получая 1080 in этилацетатного экстракта, который по данным ультрафиолетового анализа содержит 12,9 г активного вещества. К этому раствору прибавляют 18,6 мл хиполина и смесь затравляют кристаллами. Смесь перемешивают всю ночь и охлаждают перед фильтрованием. Твердьш продукт промывают allcтоном и сушат в вакууме, получая 17,8 г хинолиповоп соли Ж-хлорацетилцефалоспориДругие 1520 il,ч исходной реакционной смеси обрабатывают равным объмом этилацетата и устанавливают рН равным 2, добавляя 6 и. соляную кислоту в количестве 285 мл, фазы разделяют. Проводят вторую экстракцию равным объемом этилацетата. Объединенные этилацетатные экстракты имеют объем

3000 in, ультрафиолетовый анализ показывает, что в нпх содержится 30,9 г активного вещества. Этилацетатный раствор разделяют на три равные части по 1000 мл каждая, которые упоминаются как растворы Бь Б и Бз.

Раствор Б| сушат над сульфатом натрия и затем добавляют 15 мл яшолина и смесь заправляют кристаллами. Смесь перемешивают всю ночь при комна" íîé температуре и охлаждают перед фильтрованием твердого продукта, который затем промывают ацетоном и сушат, получая 12,6 г хинолиновой соли

Л -хлорацетилцефалоспорина С. Этот продукт упоминается, как Б,.

Раствор Е также сушат над сульфатом натрия и концентрируют до объема 109 мл.

К концентрату добавляют 15 мл хиполппа, перемешивают всю ночь при комнатной температуре. Смесь охлаждают, фильтруют, твердый продукт промывают ацетоном, получая

17,9 г желаемой ышолиновой смеси, упоминаемой как продукт Б .

Раствор Б> обрабатывают 15 мл хинолпна без сушки.

После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре и охлаждения твердый продукт Б отделяют фильтрованием, промывают ацетоном и сушат, получая 14.4 r.

П р и il е р 2. К 1 л обработанной смолой ферментативной жидкости цефалоспорина С, содержащей 32,5 г активного вещества по данным ультрафиолетового анализа и 26,15 г по данным никотинамидного allaлиза, прибавляют 300 мл ацетона и 100 г сухого бикарбоната натрия при выдерживании смеси с помощью ледяной бани при температуре 10 C.

Устанавливают величину рН равной 8,5, добавляя 25%-ный раствор гидроокиси натрия.

При продолжающемся охлаждении к реакционной смеси в течение 15 мин прибавляют раствор 45 мл дихлорацетилхлорида в 255 мл ацетона. Во время прибавления поддерживают рН раствора между 8,0 и 8,8, добавляя

25%-ный раствор гидроокиси натрия. После

403190

15

20 окончания прибавления смесь снимают с ледяной бани и 20 мин перемешивают при 20 С.

Затем с помощью 6н. соляной кислоты устанавливают рН равным 3,5 и прибавляют 70 мл этилацетата для экстракции, затем еще добавляют 6н. соляной кислоты для установления величины рН, равной 1,9. Эту смесь перемешивают в течение 15 мин и цептрифугируют для разделения. Этилацетатная фаза имеет объем 1940 мл и по данным ультрафиолетового анализа содержит 12,8 г активного вещества. К этилацетатному экстракту прибавляют

41 мл хинолина двумя приблизительно равными порциями. После стояния в холодильнике в течение 2 дней смесь фильтруют, твердый продукт промывают ацетоном и сушат при

35 С в вакууме, получая 20,6 r хинолиновой соли N-дихлорацетилфалоспорипа С.

Пример 3. Процесс, описанный в примере 2, повторяют, заменяя хлорангидрид дихлоруксусной кислоты хлорангидридом 2-хлорпропионовой кислоты. Во время прибавления температуру поднимают до 40 С, поддерживая рН между 7,5 и 9,8. Продуктом реакции является хинолиповая соль N- (2-хлорпропионил)-цефалоспорина С.

П р и мер 4. В соответствии с процессом примера 2, используя 4400 мл ферментативной жидкости, содержащей 145 г активного вещества по данным ультрафиолетового анализа, и 133 мл хлоран гидрида хлоруксусной кислоты, получают 11800 мл этилацетатного экстракта, содержащего 128,4 r Ю-хлорацетилцефалоспорина С. Этот экстракт разводят 113 части кратные 1 л, каждая из которых содержит 17 ммоль ацилированного цефалоспорина С и каждую из которых обрабатывают различным амином для получения солей различных аминов N-хлорацетилцефалоспорина С.

Процедура, использованная для получения аминной соли, состоит в добавлении 68 ммоль амина, посеве и перемешивании реакционной смеси в течение ночи, охлаждении и фильтровании. Продукт промывают ацетоном и сушат в вакууме. В некоторых случаях получено масло и его было необходимо тщательно растереть с ацетоном для получения твердого продукта. Таким образом получены следующие соли:

А — хинолиновая соль N-хлорацетилцефалоспорина С,  — 2-пиколиновая соль N-хлорацетилцефалоспорина С, С в 3-пиколиновая соль N-хлорацетилцефалоспорина С, D — 4-пиколиновая соль N-хлорацетилцефалоспорина С, E — N-этилморфолиновая соль М-хлорацетилцефалоспорина С, F — N-метилморфолиновая соль V-хлорацетилцефалоспорина С, 6 — 2,6-лутидиновая соль Л -хлорацетилцсфалоспорина С, О в диэтилциклогекоиламиновая соль хлорацетилцефалоспорина С, 25

L — V,У-диметилбензиламиновая соль Nхлорацетилцефалоспорина С.

Пример 5. 4 л отфильтрованной ферментативпой жидкости, имеющей рН 4,4 и содержащей 5,77 мг цефалоспорина С в 1 мл по данным никотинамидного анализа, охлаждают на ледяной бане. К этой холодной жидкости прибавляют 20 г декагидробората натрия и

1250 мл ацетона. Устанавливают рН этой смеси равным 8,5, добавляя 25 -ный раствор гидроокиси натрия. К охлажденной смеси мед лепно прибавляют раствор 74 мл хлорапгид рида хлоруксусной кислоты в 600 мл ацетона, при рН, равном 8,5. Когда прибавление закончено, смесь перемешивают еще 30 мин, поддерживая рН равным 8,5. Понижают рН до 4,5, прибавляя 25 /о-ную серную кислоту, прибавляют 6800 мл этилацетата и снова понижают рН до 2,0, добавляя дополнительное количество серной кислоты. После перемешивапия в течение 15 мин образуется эмульсия и фазы не разделяются. К эмульсии прибавляют 200 мл ацетона и 150 мл промышленного деэмульгатора. Фазы разделяют и проводят вторую экстракцию водной фазы, используя

1 л этилацетата. Объединенные экстракты имеют общий объем 9,6 л, экстракт концентрируют до объема 4,5 л и разделяют на две части. К каждой части прибавляют 70 мл хинолина и смесь перемешивают в течение ночи.

В одной части образуются кристаллы, тогда как в другой выделяется масло. Всплывшую жидкость декантируют. Раствор концентрируют до тех пор, пока не начинают образовываться кристаллы. Смесь объединяют с половиной той части, где ранее образовались кристаллы.

Смесь перемешивают и охлаждают в течение 1 час, затем фильтруют. Твердую хинолиповую соль Л -хлорацетилцефалоспорина С промывают незначительным количеством ацетона и сушат при 40 С в вакууме, получая

15,3 г.

Пример 6. 10 л отфильтрованной фсрмс тативной жидкости, имеющей рН 6,2, концентрируют в испарительной колбе до 1,8 л. По данным ультрафиолетового апа пиза э а кон;,а центрированная жидкость . .жи". - .6,о г цефалоспорипа С в литре. Ксч; спт1;ированную отфильтрованную жидкость охлаждают па ледяной бане и прибавляют 18 г декагидробората натрия и 540 мл ацетона. С помощью 25 /о-ного раствора гидроокпсп натрия доводят рН до 8,5. Медленно прибавля-от раствор 56,5 мл хлорангидрида х.-оруксуспой кислоты в 4085 мл ацетона. В э о время рН поддерживают между 8,5 и 9,0, добавляя

25 /о-ный раствор гидроокиси натрия. После окончания прибавления смесь перемешивают еще 15 мин. К смеси прибавляют 1580 мл этилацетата, устанавливают рН равным 2,0 с помощью 25 /о-ной серной кислоты. Смесь перемешивают 15 мин и фазы разделяют центрифугированием. Проводят вторую экстракцию

1500 мл этилацетата, объединяют два этилацетатных экстракта в один с общим объемом

3825 мл. Объединенные экстракты концентрируют до объема 750 мл и прибавляют 1 л этилацетата, насыщенного водой. Прибавляют

100 мл хинолина, смесь охлаждают в холодильнике, фильтруют и промывают твердый осадок 200 мл ацетона и сушат при 40 С в вакууме в течение ночи, получая 51,8 г хинолиновой соли N- хлор ацетилцеф алоспорина С.

Пример 7. Устанавливают рН раствора

4,6 r натриевой соли цефалоспорина С, имеющей 89% чистоты, в 30 мл воды равным 9,0 добавлением 20 /о -ного раствора гидроокиси натрия. Прибавляют по каплям раствор 1,3 мл хлорангидрида хлоруксусной кислоты в 8,7 мл ацетона, рН раствора поддерживают равным

8,0 — 9,3 добавлением 10%-ного раствора гидроокиси натрия. Прибавление занимает примерно 15 мин и смесь перемешивают еще

5 мин. Затем с помощью 6н. соляной кислоты устанавливают рН равным 6 5, прибавляют

80 мл этилацетата, понижают рН до 2,0 с помощью 6 н. соляной кислоты. После перемешивания в течение 5 мин фазы разделяют и этилацетатную фазу сушат над сульфатом натрия. Прибавляют насыщенный метанольный раствор ацетата натрия для повышения рН до 7,2 — 7,7 при перемешивании. Отфильтровывают белое твердое вещество, охлаждают и сушат в эксикаторе в течение ночи, получая

2,6 r натриевой соли N-хлорацетилфалоспорина С.

Если улучшенный исходный продукт приготовлен, его можно обработать таким образом, как описано в известных способах, для получения производных с защитной карбоксильной группой, которые превращают в иминогалоид при обработке галоидирующим агентом с последующим превращением галоидного производного в иминоэфир под действием спирта или путем гидролиза иминоэфира в

7-АЦК.

Пример 8. К перемешиваемой тестообразной массе из 7,19 г продукта Аь полученного в примере 1, в 72 мл хлороформа, освобожденного от спирта, прибавляют 8 мл хинолина и 5,4 мл дихлордиметилсилана. Через 30 сек образуется прозрачный раствор, который перемешивают еще 40 мин. Затем реакционную смесь замораживают до — 22 и прибавляют

4,5 r пятихлористого фосфора. После перемешивания в течение 2 час при — 22 С смесь охлаждают до — 32 С и прибавляют 25 мл н-пропанола, в результате чего температура повышается. Смесь охлаждают до — 22 С и перемешивают 2 час. Смесь дважды экстратируют, в первый раз 40 мл дистиллированной воды. K объединенному водному экстракту прибавляют равный объем хлороформа и затем разделяют фазы. Устанавливают рН водной фазы равным 0,8 — 3,5 добавлением насыщенного раствора бикарбоната аммиака. Выпавшую в осадок 7-АЦК отделяют фильтрованием и промывают 25 мл холодного 50%-ного метанола, затем 25 мл холодного ацетона и

10 сушат в течение ночи в вакууме при 35 С.

Получают 2,4 г продукта, имеющего по данным ультрафиолетового анализа степень чистоты примерно 93 О/о.

Пример 9. Повторяют процесс, описанный в примере 8, используя 7,19 г продукта А примера 1. Получают 2,2 r 7-AUK.

Подобным образом получают 2,5 г 7-АЦК из 7,19 г продукта Б примера 1, 2,01 r 7-АЦК из продукта Б. примера 1 и 2,1 г 7-АЦК из

6,3 r продукта Б> примера 1.

Пример 10. Повторяют процесс, описанный в примере 8, используя 7,5 г хинолиновой соли N-дихлорацетилцефалоспорина С из примера 2, получая 2,06 г 7-АЦК.

Пример 11. К перемешиваемой кашице из 4 г 2-хлорпропионильного производного из примера 3 в 47 г хлороформа прибавляют

5 мл хинолина и 3,4 мл дихлордиметилсилана.

Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, затем охлаждают до — 22 С. К охлажденной перемешиваемой смеси прибавляют 2,84 г пятихлористого фосфора и продолжают перемешивание в течение 2 час.

К смеси прибавляют 16 мл и-пропанола и продолжают перемешивание в течение 2 час при — 22 С. Проводят две водные экстракции реакционной массы 25 мл и 16 мл, объединенные водные экстракты чромывают равным объемом хлороформа. Затем устанавливают рН водной фазы равным 3,5 при добавлении насыщенного раствора бикарбоната аммония, 7-АЦК выпадает в осадок. 7-АЦК отфильтровывают, промывают 16 мл холодного 50%-ного метанола и 15 мл холодного ацетона, затем сушат при 35 С в вакууме в течение 3 час, выход 7-АЦК равен 1,02 г.

Пример 12. Различные аминные соли

N-хлорацетилцефалоспорина С, приготовлен40 ные в примере 4, превращены в 7-АЦК в соответствии с процедурой, описанной в примерах 8 — 11. Полученные результаты сведены в приведенную ниже таблицу.

Исходная аминная соли, ммоль

Полученная

7 — AUK. г

Амин

Хинолин

2-Пиколин

1,65

1,24

1,68

0,45

1,08

1,35

0,2

6,7

3-Пи кол ин

4-Пиколин

М-Этилморфолин

N-Метилморфолин

2,6-Лутидин

Пример 13. К перемешиваемой кашице из

60 21,9 г продукта примера 5 в 220 мл свободного от спирта хлороформа прибавляют 34,3 мл хинолина и 21,5 мл диметилдихлорсилана.

После 40 мин перемешивания смесь охлаждают до — 15 С и прибавляют 13,5 r пятихлори65 стого фосфора. Продолжают перемешивание

403190

25

Предмет изобретения

Составитель С. Полякова

Корректор Н. Аук

Редактор Л, Новожилова

Т. Ускова

Тех ред

Заказ 522/15 Изд. Мо 1014 Тираж 523 Подписное

UHHH11H Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская наб,, д. 4/5

Сапунова, 2

Типография, пр. в течение 2 час.при температуре от — 15 до — 20 С, после чего прибавляют 75 мл н-пропанола и перемешивают семь еще 2 час при той же температуре.

Смесь экстрагируют 98 мл дистиллированной воды и устанавливают рН водного экстракта равным 0,7 — 3,6 добавлением 24 мл концентрированного раствора гидроокиси аммония на ледяной бане. Смесь на ночь оставляют в холодильнике, фильтруют, осадок на фильтре промывают 20 мл 50%-ного холодного водного метанола и 40 мл холодного ацетона. Твердый продукт сушат при 40 С в вакууме в течение ночи, получая 5,44 г 7-АЦК.

Пример 14. Основную процедуру примера 13 повторяют, используя 47, 5 г продукта примера 6. Выход 7-АЦК равен 13,02 г.

Следующие примеры иллюстрируют преимущества использования аминной соли. До сих пор в примерах реакцию проводили за

40 мин для получения силилового эфира из аминной соли в соответствии с прежними способами. Следующий пример показывает, что время реакции может быть значительно меньше при адекватных результатах.

Пример 15. К перемешиваемой кашице

9,5 ммоль хинолиновой соли N-xzropame v ueфалоспорина С в 70 мл свободного от спирта хлороформа прибавляют 8 мл хинолина и

5,4 мл диметилхлорсилана. Реакционную смесь перемешивают в течение 5 мин, охлаждают до — 22 С и прибавляют 4,5 г пятихлористого фосфора. После 2 час перемешивания при — 22 С прибавляют 25 мл н-пропанола и продолжают перемешивание в течение 2

3/4 час. Проводят две водных экстракции

40 мл и 25 мл. Объединенную водную фазу промывают равным объемом хлороформа, затем для осаждения 7-АЦК устанавливают рН смеси равной 3,7 добавлением насыщенного раствора бикарбоната аммония. Смесь на ночь оставляют в холодильнике, фильтруют, осадок на фильтре промывают 25 мл холодного водного метанола, потом 25 мл холодного ацетона и сушат в вакууме при 35 С, получая

1,98 г. 7-АЦК. Эту процедуру повторяют с использованием идентичного материала в идентичных условиях за исключением того, что смесь перемешивают 40 мин после добавления хинолина и дихлордиметилсилана вместо

12

5 мин в предыдущем опыте. Выход 7-АЦК в этой реакции составляет 1,99 г, по сравнению с 1,98 г при более коротком времени реакции.

П р и мер 16. K суспензии 5,14 г натриевой соли N-хлорацетилцефалоспорина С (полученното, как описано в примере 7) в 38 мл хлороформа прибавляют 8 мл хинолина и 3,6 мл дихлордиметилсилана. Реакционную смесь перемешивают 40 мин, охлаждают до — 22 С и прибавляют 4,5 г пятихлористого фосфора.

Эту смесь перемешивают 2,5 час при — 22 С, охлаждают до — 85 С и прибавляют 25 мл н-пропанола. После 2 час перемешивания при — 22 С прибавляют 40 мл воды и разделяют фазы. Проводят вторую экстракцию 25 мл воды и объединенный водный экстракт в свою очередь экстрагируют хлороформом. Затем устанавливают рН водной фазы равным 4,0 добавлением насыщенного раствора бикарбоната аммония. Осадок 7-АЦК удаляют фильтрованием, промывают 25 мл 50%-ного водного охлажденного метанола и 25 мл ацетона, сушат в вакууме. Выход 1,6 r.

Способ получения 7-аминоцефалоспорановой кислоты из цефалоспорина С, отличиюи1ийся тем, что, с целью повышения выхода продуктов, цефалоспорин С подвергают ацилированию а-галоид- или а,а-дигалоидацилирующим агентом, содержащим в а-галоидили в а,а-дигалоидацильной группе от двух до четырех атомов углерода, например галоидангидридом или смешанным ангидридом галоидкислоты, в полученном при этом N-галоидацильном производном цефалоспорина С замещают, например, обработкой третичным аммиаком, а затем этерификацией, карбоксильные группы, и полученное соединение за1ем обрабатывают галоидирующим агентом, например хлорокисью фосфора, пятихлористым фосфором, и получают соответствующий 7-иминогалогенид, который подвергают обработке спиртом или фенолом и полученный при этом иминоэфир подвергают гидролизу или алкоголизу, с последующим выделением полученного целевого продукта или ymaлением стойких к кислоте защитных карбоксильных групп известными приемами.