Патент ссср 404225

Патент ссср 404225

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

п11 Â42 25

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социадистицеских

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 09.06.71 (21) 1668708/23-4 (51) М. Кл. С 07с 61/00 (32) Приоритет 10.06.70, (31) 50119/70, (33) Япония

Опубликовано 26.10.73. Бюллетень № 43

Гааударатеенный комитет

Совета Миниатрае СССР па делам изаоретений и открытий (53) УДК 547.595.2 458..66.07 (088.8) Дата опубликования описания 20.1.75 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Масаки Хаяси и Ацунобу Исихара (Япония) Иностранная фирма

«ОНО Фармасьютикал Ко, Лтд,» (Япош|я) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СОЕДИНЕНИЙ ПРОСТАГЛАНДИНОВ

ИЛИ ИХ АНАЛОГОВ С ЦИКЛОДЕКСТРИНОМ ооон

Изобретение относится к способам получения новых устойчивых соединений простагландинов или их аналогов с циклодекстрином, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

«Простагландин» вЂ” общее название группы соединений, которые содержат скелет простановой кислоты общей формулы

В указанной формуле прерывистая линия связи с кольцом циклопентана указывает заместителей в сс-конфигурации, т. е. под плоскостью циклопентанового кольца. Толстые сплошные линии связи с циклопентановым кольцом указывают заместителей в»Р-конфигураци, т. е. над плоскостью циклопентанового кольца.

Химическое название простановой кислоты

7-((2 - октил) циклопент-1 - ил)гептановая кислота.

Известны способы получения простагландинов или их аналогов, Однако указанные соединения нестабильны, что затрудняет их применение в фармакологии.

Для получения новых устойчивых соединений простагландинов или их аналогов предлагается способ получения, заключающийся в том, что раствор циклодекстрина в воде или

I0 в водосмешивающемся растворителе подверг ают взаимодействию с раствором простагландина или его аналога в водосмешивающемся растворителе. Целевой продукт выделяют известными приемами.

В качестве простагландинов используют как замещенные, так и незамещенные простагландины Р6Еь РИЕе, РОА„PGA2, PGFi„

PGF>n., и аналоги — сложные эфиры, — а в

20 качестве циклодекстринов индивидуальные а,р и у-циклодекстр ины или смесь их.

Процесс ведут сначала при нагревании не выше 70 С, а затем при охлаждении до 0 С.

25 Полученные соединения имеют вид белого порошка и более высокую стабильность, чем исходные простаглапдины, которая приведена в таблице.

404225

3 4

Стабильность при нагревании клатратных соединений простагландинов или их аналогов с циклодекстрином

Стабильность (%) при нагревании*» в течение времени, час

Простагландиновое соединение или его аналог

P GE

Дециловый эфир PОЕд

СОО(СН )вСЯэ

PG — CD

9,4

ОН

0Н

ОН

P GA» ооон

PG — CD

8,0

Он

Дециловый эфир РОА, о ОО (Ой,). Н, PG — CD

10,8

ОВ

ОООЙ

РG — СР

6,2

0Н

ОН

Дециловый эфир PGE, О г "3

ОН ОН

Спирт PGE>

Содержание, вес. о »

PG — С0»»»

4,7

Р G»»*»

PG — С0

РО

2,6

PG — CD

97,5

77,0

98,1

94,5

99,2

95,2

99,8

99,4

99,8

99,5

100,0

100,0

92,9

95,4

92,8

55,0

96,8

89,1

98,5

89,9

98,8

98,3

99,2

98,6

100, О

99,0

92,8

93,8

90,7

29,8

95,2

72,3

97,2

73,4

98,1

95,6

98,6

97,0

99,0

99,0

83,0

84,9

79,1

59,8

404225

Стабильность (о;) при нагревании". в течение времени, час

30 а-Метил-P GE,,ООН а-Метил-Р GE

Ме

0Н

Р G234

ОООН

ОУ

ООО(ОН 1 ОООГ. Н

ОН

16-Метил-P ОЕ, ОООН

17-Метил-P GE, сион

СООН

Простагландиновое соединение или его аналог

P GE -9-карбоэтоксинониловый эфир

ОН

ОЧ

15-Метил-р6Е, Содержание, вес.,I*

PG — CD

10,3

GP — CD

9,5

PG — CD

5,6

PG — CD

5,9

PG — СП

12,1

PG — С0

10,8

PG — СЭ г,з

97,4

82,1

96,6

94,4

96,3

54,9

100,0

97,5

97,8

75,9

98,7

76,9

86,8

65,4

88,5

69,2

92,5

69,1

96,3

48,8

96,4

93,8

92,1

62,9

97,9

66,7

86,5

49,4

90,5

55,2

91,9

61,7

95,6

46,0

97,3

90,8

87,9

45,6

97,4

59,9

83,4

43,6

94,2

69,6

404225

Стабильность (%) при нагревании * в течение времени, час

Содержание, вес. Об*

Простагландиновое соединение или его аналог

16-Метил-P GE-спирт

98,7

84,4

3,0

PG — CD

90,9

66,2

91,9

63,0

0Н

Дециловый кфир 16-Метил-PGE

3,0

+ Содержание простагландина или его аналога в клатратном соединении; ** Количество простагландина или его аналога, оставшееся после температуры 106 + 4 С; *** PG — CD — клатратное соединение циклодекстрин— простагландин или era аналог; ** PG — простагландин или его аналог.

Пример 3. Приготовляют раствор нагреванием и,растворением 523 мг Р-циклодекстрина в 4,7 мл воды и прибавляют его к раствору 20,9 мг децилового эфира PGE в 2,8 мл этанола. Смесь нагревают для полноты растворения до 60 С, а затем обрабатывают в соответствии с методикой примера 2 для получения сухого продукта. Выход 180 мг. Содержание децплового эфира PGE» в продукте

9,4%.

Пример 1. Соединение спирта PGE, с циклодекстрином.

Раствор, полученный нагреванием и растворением 418 мг а-циклодекстрина в 2 мл воды, добавляют к 20,1 мг спирта, растворенного в 0,2 мл этанола. Смесь нагревают для растворения при 60 С, а затем охлаждают постепенно до комнатной температуры, образуется осадок. После отстаивания в течение ночи при 0 С осадок удаляют фильтрованием, промывают 50%-ным водным этанолом и сушат при пониженном давлении, получают

152 мг конечного продукта. Содержание спирта PGE 4 1%. .П р и м ер 2. 350 мг Р-циклодекстрина растворяют в 4,7 мл воды. К раствору добавляют 2,14 мг PGE, растворенного в 0,3 мл этанола. После нагревания смеси до 60 С для полноты растворения ее медленно охлаждают до комнатной температуры для получения осадка. После отстаивания в течение ночи при

0 С осадок отделяют фильтрованием, промывают 50%-ным водным этанолом и высушивают при пониженном давлении, получая прп этом 300 мг сухого продукта. Содержание

PGE в продукте 4,7%.

Пример 4, Раствор, полученный растворением при нагревании 480 мг р-циклодекстрина в 4-,7 мл воды, прибавляют к раствору

21,7 мг децилового эфира Р6Е1 в 2,8 мл эта5 иола. Смесь нагревают для полного растворения до 60 С, а затем обрабатывают в соответствии с методикой примера 2, получают сухой продукт. Выход 210 мг. Содержание децилового эфира PGE> 7,9%.

10 Пример 5. Раствор, полученный нагреванием 358 мг р-циклодекстрина в 4 мл воды, добавляют к раствору, полученному раствореппем 23,8 мг РОА, в 1,0 мл этанола. Смесь нагревают для полноты растворения до 60 С

15 и затем обрабатывают по методике примера

2, получая сухой продукт. Выход 230 мг. Содержание PGA> в продукте 8%.

Пример 6. Раствор, полученный при растворении 776 мг Р-циклодекстрина в 6,6 мл

20 воды, добавляют к раствору, полученному при растворении 28,8 мг децилового эфира

РбА, в 4,4 мл этанола. Смесь нагревают для полноты растворения до 60 С и затем обрабатывают в соответствии с примером 2 для

25 получения сухого продукта. Выход 260 мг.

Содержание децилового эфира PGA> в продукте 10 8%.

Пример 7. Раствор, полученный при нагревании и растворении 340 мг Р-циклодекстрина в 4,7 мл воды, добавляют к раствору, полученному при растворении 27 мг PGF . в

0,3 мл этанола. Для полного растворения смесь нагревают до 60 С, а затем обрабатывают в соответствии с методикой примера 2, получают сухой продукт. Выход 280 мг, Со держание PGFg< в продукте составляет 2,6%.

404225

Предмет изобретения

Составитель М. Меркулова

Техред Т. Курилко

Корректор О. Тюрина

Редактор О. Кузнецова

Заказ 75j12 Изд о 53 Тираж 506 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Сапунова, 2

Типография, пр, Пример 8. Раствор, полученный растворением при нагревании 526 мг р-циклодекстрина в 11,8 мл воды, прибавляют к раствору

30,73 мг спирта Р(дЕт в 0,3 мл этанола. Для полноты растворения смесь нагревают до

45 С, а затем постепенно охлаждают до комнатной температуры для образования осадка.

После стояния в течение ночи при 0 С осадок отделяют фильтрованием и промывают

50%-ным водным раствором этанола, а затем сушат при уменьшенном давлении. Получают

229 мг конечного продукта. Содержание спирта PGE в продукте составляет 6,2%.

Пример 9. Раствор, полученный растворением при нагревании 257 мг 1з-циклодекстрина в 6,0 мл воды, добавляют к раствору, полученному растворением 16,94 мг а-метилPGE> в 0,2 мл этанола. Смесь нагревают для полноты растворения при 45 С, а затем обрабатывают в соответствии с методикой примера 8, получая 193 мг желаемого продукта.

Содержание а-метил-PGE> в продукте 10,3%.

П р и и е р 10, Раствор, полученный растворением при нагревании 268 мг р-циклодекстрина в 6,1 мл воды, добавляют к раствору

25,40 мг 9-карбоэтоксинонилового эфира

PGE в 0,3 мл этанола. Для полноты растворения смесь нагревают до 45 С, а затем оорабатывают в соответствии с методикой примера 8, получают 154 мг желаемого продукта.

Содержание 9-карбоэтоксинонилового эфира

PGE2 в продукте составляет 5,9%.

Пример 11. Раствор, полученный растворением при нагревании 251 мг Р-циклодекстрина в 6,0 мл воды, добавляют к раствору

14,42 мг PG 234 в 0,2 мл этанола. Для полноты растворения смесь нагревают до 45 С, а затем обрабатывают в соответствии с методикой примера 8, получают 1 54 мг конечного соединения. Содержание PG 234 в продукте соста1вляет 5,5%.

П р и и е р 12. Раствор, полученный растворением при нагревании 255 мг Р-циклодекстрина в 6,0 мл воды, добавляют к раствору, полученному растворением 17,37 мг а-метилPGE> в 0,2 мл этанола, и смесь обрабатывают в соответствии с методикой примера 8, получают 154 мг желаемого продукта. Содержание а-метил-PGE> в продукте составляет

9,5%.

Пример 13. Раствор, полученный растворением при нагревании 165 мг р-циклодекстрина, добавляют к раствору 10,44 мг 16-метил-PGE в 0,2 мл этанола. Для полноты растворения смесь нагревают до 45 С и затем

40 обрабатывают в соответствии с методикой примера 8,,получают 154 мг желаемого продукта.

Содержание 16-метил-PGE в продукте составляет 12,1%.

Пример 14. Раствор, полученный растворением при нагревании 480 мг P öèêëîäåêстрина в 11,0 мл воды добавляют к раствору

30,21 мг 17-метил-РОЕе в 0,3 мл этанола.

Для полноты растворения смесь нагревают до

45 С, а затем обрабатывают в соответствии с методикой примера 8, получают 164 мг желаемого продукта. Содержание 17-метил-PGE> в продукте составляет 10,8%.

Пример 15. Раствор, полученный растворением при нагревании 490 мг р-циклодекстрина в 11,0 мл воды, добавляют к раствору, полученному растворением 31,18 мл 15-метилРОЕВ в 0,3 мл этанола. Для полноты растворения смесь нагревают до 45 С, а затем обрабатывают в соответствии с методикой примера 8, получают 285 мг желаемого продукта.

Содержание 15-метил-PGE в продукте 2,3%.

Пример 16. Раствор, полученный растворением при нагревании 254 мг р-циклодекстрина в 6,0 мл воды, прибавляют к раствору, полученному растворением 6,84 мг спирта

16-метил-PGE> в 0,2 мл этанола. Для полноты растворения смесь нагревают до 45 С, а затем обрабатывают в соответствии с методикой примера 8 с целью получения 224 мг желаемого продукта. Содержание спирта 16-метилPGE в продукте 3,0%.

Пример 17. Раствор, полученный растворением при нагревании 284 мг Р-циклодекстрина в 6,0 мл воды, добавляют к раствору

6,95 мг децилового эфира 16-метил-PGE> в

0,2 мл этанола, Для полноты растворения смесь нагревают до 45 С, а затем обрабатывают в соответствии с методикой примера 8, получают 198 мг желаемого продукта. Содержание децилового эфира 16-метил-PGE> в продукте 3,0%.

Способ получения соединений простагландинов или их аналогов с циклодекстрипом, отличающийся тем, что раствор циклодекстрина в воде или в водосмешивающемся растворителе подвергают взаимодействию с раствором простагландина или его аналога в водосмешивающемся растворителе с выделением целевого продукта известными приемами.