Патент ссср 405203

Патент ссср 405203

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

О П И С Л Н И Е „ 4О52ОЗ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Ссвл Советскии

Сощиалистинеских

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 12.05.70 (21) 1439847/23-4 (32) Приоритет 13.05.69 (31) 824319/69 (33) США

Опубликовано 22.10.73. Бюллетень № 44 (51) М. Кл. С 07d 7/18

i oñóäàðñT5àêíûé конитет

Соввта Иииистров СССР оо долам изоорвтвиий и открытий (53) УДК 547.811 816:

:547.659 665 (088.8) Дата опубликования описания 25.10.74 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Михаэл Розенбергер (Великобритания) и Гэбриел Соси (Швейцария) Иностранная фирма

«Гоффманн-Ля Poru и Ко» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

ПОЛИЦИКЛИЧЕСКИХ П

1 OR т с.

-- в сН,) (R

1о где Y — группировка

R ÑÍ,ÑÑH(Â.") CH(3, 5)—

2О

Изобретение относится к способу получения новых соединений — конденсированных полициклических пирановых систем формулы 1

 — моно- или бициклический ариленовый остаток, который может содержать один или 25 несколько низших алкильных и низших алкоксизаместителей;

R — первичный алкил с 1 — 5 атомами углерода;

R — атом водорода, низший первичный алкил или низший ацил;

КОНДЕНСИРОВАННЫХ

ИРАНОВЫХ СИСТЕМ

К5, К"-, R12 R14 и R15 независимо друг от друга атом водорода или низший алкил;

Z — карбонил или группа формулы в которой à — атом водорода или низший ацил и R5 — атом водорода или низший алифатический углеводородный остаток;

Т и U — простые или двойные связи, причем

Uозначает простую связь,,если Т тоже означает простую; т=1 или 2;

1г и r=O, если T означает двойную связь, и а и r=l, если Т означает простую связь;

S=0, если Uозначает двойную связь,,и S=

= 1, если U означает простую связь.

Эти соединения служат промежуточными продуктами для получения физиологически активных веществ.

Используемая здесь нумерация циклической системы циклопента-(Ц (11-бензопиранов

405203

3 и нафто-(2,1-b)-пиранов

R1 0 г (сн,)„, Н2)1„ хн

Нз)„, 40

-Rn

По

Н21я

YCH

Е12

Преимущественно используемыми соединениями являются те, в которых Y — 3,3- (арилендиокси) -бутил, причем арилендиоксигруппа вместе с Сз-атомом бутилового остатка образует диоксолановое кольцо; в частности 3,3(фенилендиокси) -бутил, 3,3- (2,3-нафтилендиокси) -бутил и 3,3- (4,5-диметилфенилендиокси)-бутил;

R означает метил или этил и, если S= 1, то 9а — водородный атом (при т=1) или

10а — водородный атом (при m=2) стоят в транс-положении относительно R

Способ основан на известной в синтезе стероидов реакции алкилирования циклических

1,3-дикетонов.

Предлагаемый способ заключается в том, что соединения формул II, IIa или 11б. OV R1yu11 О

1 I 1 1(YCHgCHCH СН CHgCCH=CHg П (1

ov 0 ! П

УСН,СНСНСНСН-„С-(CHg) -R

I I

R12 ) 11

Па где Ъ, R" и R" имеют вышеуказанные значения;

V означает водород, низший алкил или низший ацил;

R 6 — хлор, окси-, низшая алкокси- или замещенная одним или двумя углеводородными остатками аминогруппа и

R — замещенная одним или двумя низшими углеводородными остатками аминогруппа, подвергают взаимодействию с соединением формулы II I где т и R имеют вышеуказанные значения, с получением соединения структурной формулы Ia ю

20 где m К, R», К" и Y имеют вышеуказанные значения, в случае необходимости, восстанавливают кетогруппу в гидроксильную группу и, в случае необходимости, ее ацилируют или, в случае необходимости, кетогруппу переводят в третичную спиртовую группу и, в случае необходимости, ацилируют полученную таким образом гидроксильную группу и, в случае

50 необходимости, каталитически гидрируют полученные соединения с получением соединения формулы Iб где К К", R" Y Z и т имеют вышеуказанные значения, и, в случае необходимости, со45 единение формулы Iб вводят в реакцию с соединением формулы IV

К ОН, где R имеет вышеуказанное значение, с получением соединения формулы 1в где К1, К, К", R", Y, z u m имеют вышеуказанные значения, и, в случае необходимости, соединения фор65 мул Iб или Iв подвергают одному из возмож405203

w0R

С. -, в

65 ных вышеприведенных превращений и выделяют целевой продукт обычными приемами.

Примерами 1-алкен-3-оновых соединений

<рормулы I I, являются 11,11-арилендиокси-7окси-1-алкен-З-оны, преимущественно 11,11фенилендиокси-7-окси-1-додецен-3-он.

Соединения структурной формулы П или ее варианты 11 а и II б можно получить из 4,4этилендиокси-1-хлорпентана.

Вследствие чувствительности винильной группы 7-окси-1-алкен-3-онов целесообразно, хотя и не обязательно, переводить эти соединения в более стабильные варианты, как таковые формулы II а или II б.

Соединения формулы II а можно получить из винилкетонов формулы П общеизвестным способом, например введением в реакцию винильного соединения с хлорводородом, водой, низшим алканолом или несущим один или два углеводородных остатка амином. Если R означает замещенную одним или несколькими низшими углеводородными остатками аминогруппу, то соединения могут иметь форму изомера, то есть форму циклического гемикеталя структурной формулы П о (имеются ввиду соединения структурной формулы 1 la), или же в виде равновесной смеси обеих форм. Использование оптически активного амина, например а-фенилэтиламина, допускает возможность оптического разложения рацемических соединений, например, путем солеобразования через оксалат.

7-Гидроксильная группа может иметь форму сложного или просгого эфира (гидроксильная группа соединений структурных формул II или Ila). Этерификацию в сложный или простой эфиры можно осуществлять общеизвестными способами.

Исходное соединение формулы II или варианты можно применять в рацемическом или оптически активном виде. Из оптически активной формы 7$-антипод применяется преимущественно по нижеприведенным причинам.

Примерами соединений формулы III являются 2-метилциклопентан-1,3-дион, 2-этилциклопентан-1,3-дион, 2-пропилциклопентан-1,3дион, 2-бутилциклопентан-1,3-дион и 2-метилциклогексан-1,3-дион.

Конденсацию кетона II или вариантов П а или II б с циклическим дионом Пl преимущественно проводят в неокисляющей атмосфере, например азота или аргона. Целесообразно добавлять также антиакислитель, например гидрохинон. Реакцию можно также осуществлять в присутствии кислых или основных промоторов. Соответствующими основными промоторами являются такие, которые можно использовать при конденсации Михаеля: неорганические основания, например гидроокиси щелочных металлов, как натрия или калия, или органические основания, например окиси щелочных металлов, как метоксид калия или натрия или этоксид калия или натрия и гидроокиси аммония, в частности гидроокиси бензилтриалкиламмония, Преимущественно

Зо

50 используемыми основными промоторами являются амины, в частности третичные, и в первую очередь соединения типа пиридина, каы сам пиридин и пиколины. В качестве кислых промоторов можно использовать органические карбоновые кислоты, как уксусная или бензойная, органические сульфокислоты, как атолуолсульфоновая, и минеральные, как ссрная, фосфорная и соляная. Промотор можно применять в количествах от каталитического до молярно-о.

Преимущественно применяют приблизительно эквимолярное соотношение кетона II (или вариантов II а или II б) и циклического диона III. Циклоалкандион скорее можно использовать в избытке, поскольку цс вошедший в реакцию материал легко отделить от реакционной смеси вследствие общей низкой растворимости в обычных органических растворителях.

Температура реакции может колебаться

;::ежду комнатной и температурой обратного потока реакционной смеси или же выше. Преимущественно конденсацию проводят в присутствии инертного растворителя, например третичного спирта, такого как третичный бутанол, алифатического или ароматического углеводорода, — циклогексан, гексан, октан, бензол, ксилол или толуол, или же в простом эфире, как диэтиловый или тетрагидрофуран, или в хлорированном углеводороде, как тетрахлоруглеро-. нли хлороформ, или же в диполярных апротических растворителях, как диметилсульфоксид или N,N-дизамещенных амидах, как диметилформамид и диметилацетамид.

Соединения формулы 1а можно переводить в соответствующие 7Р-спирты и их сложные эфиры, то есть в такие соединения структурной формулы Ia, где Z представляет в соответствующем случае этерифицированную в сложный эфир Р-оксиметиленовую группу, например восстановлением кетона в спирт и, в случае необходимости, последующим этерифицированием в сложный эфир. Эти реакции можно осуществить общеизвестными способами.

Соединения формулы lа можно перевести и в такие соединения, где Z представляет собой группу где R7 имеет вышеуказанное значение и R8— низшип углеводородный остаток, реакцией

Гриньяра или реакцией с органическим соединением щелочного металла, как литийметил, натрийацетилид. Полученный таким образом свободный спирт можно общеизвестными способами этсрифицировать в сложный эфир.

405203

Второй шаг реакции синтеза соединений структурной формулы 1 состоит в каталитическом гидрировании диенов структурной формулы la в моноены структурной формулы lб.

Соответствующими катализаторами являются благородные металлы, как платина, палладий и родий, а также и никель Ренея и другие катализаторы гидрогенизации. Во избежание заметной гидрогенизации 9а,9b (10b) -двойной связи преимущественно используют при гидрогенизации комнатную температуру и нормальное давление; однако можно также применять более резкие условия, например температуры до 100 С и давления до 100 атм. Среда гидрогенизации может быть кислой, нейтральной или основной. Лучшие результаты получают в нейтральной среде, например в среде углеводорода, как толуол или гексан, или в основных средах, например смесях спирт — основание, как метанол — гидроокись натрия. Если

R представляет собой ненасыщенный углеводородный остаток, его тоже гидрируют. При гидрогенизации 7Р-спирта или сложного эфира структурной формулы Ia получают преимущественно C/D-транс-соединения. Если гидрировать диен формулы la, где Z — карбонил, то образуется С/D-quc-соединение в преобладающем количестве. Соединения формула Ia c третичной 7 -спиртовой группой дают при гидрогенизации продукт, где соотношение между С/D-quc- и C/D-транс-соединениями находится между тем, которое получаюг из кетонов и вторичных спиртов. Поэтому в целях получения моноенов структурной формулы 1 б с С/D-транс-конфигурацией восстанавливают преимущественно диенон. После каталитической гидрогенизации карбонильную группу можно обычным способом регенерировать, например, окислением СгОз. Соединения структурной формулы lб, где Z — карбонил, можно таким же способом превратить во вторичные и третичные спирты, как описано выше для соединений ф ор мул ы l а.

Моноен формулы l б можно вводить в реакцию с водой, первичным спиртом или карбоновой кислотой. Эту реакцию катализируют минеральными или органическими кислотами, например соляной, фосфорной, серной или л.-толуолсульфоновой, преимущественно серной кислотой, и подвергают взаимодействию с водой. Реакцию целесообразно проводить в присутствии дополнительного растворителя, в частности при взаимодействии с соединением формулы R ОН.

В таком случае желательно использовать растворитель, который смешивается с водой и одновременно представляет собой растворитель для моноена формулы l б. Такими растворителями являются, например, ацетон, третичный бутанол и диоксан. Температура реакции не играет решающей роли. Обычно используют комнатную температуру.

Соединения формулы l в, где Z — карбонил, также можно перевести в соответствующие

ЗО

40 вторичные, третичные спирты и их сложные эфиры по вышеописанным способам.

В качестве модификации вышеописанного способа гидрогенизацию и гидратацию можно осуществить одновременно, например, путем гидрогенизации диена структурной формулы

l а в водной серной кислоте. При этом способе целесообразно исходить из диена, содержащего 7р-оксигруппу.

Соединения можно получить в оптически активной форме, или же дать им пройти всю последовательность реакций. Их можно также использовать в виде рацематов и в соответствующих местах реакционной последовательности общеизвестным способом расщепить на оптические антиподы.

В объем соединений согласно изобретению входят: рацемическая форма и независимо друг от друга каждая энантиомерная форма, то есть D u Z-конфигурация, если не указано ничего другого.

В нижеследующих примерах соединения с центрами ассиметрии представляют собой рацематы, если не указано ничего другого.

Пример 1. 10,6 г (+-)-6-(4,4-фенилендиоксипентил)-2-(2 - диэтиламиноэтил) - тетрагидропиран-2-ола в 80 мл толуола быстро добавляют под азотом в кипящий с обратным холодильником раствор 4,7 г 2-метилциклопентан-1,3-диона в 50 мл толуола, 23,2 мл уксусной кислоты и 7,2 мл пиридина. 4 час разогревают с обратным холодильником, охлаждают смесь, разбавляют 100 мл толуола, экстрагируют водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и поваренной солью в растворе и высушивают. Удаление растворителей под пониженным давлением дает сырой кристаллический диеноловый простой эфир. (+) -3- (4,4-Фенилендиоксипентил)6а,р-метил-1,2,3,5,6,6а — гексагидроциклопентаIf) (1) -1-бензопиран-7 (8Н) -он с т. пл. 115—

120 С, по перекристаллизации из бензола— гексана 126 — 129 С, Исходный материал можно получить так.

Раствор 50 мл 2,2-этилендиокси-5-хлорпентана в 1600 мл ТГФ (тетрагидрофурана) добавляют в 38 г магния, активированного кристаллом йода. Смесь разогревают с обратным холодильником при перемешивании до начала реакции. Затем добавляют остаточный хлоркеталевый раствор в течение 1 час таким образом, что смесь держат при слабом обратном потоке. Затем еще 2 час перемешивают при комнатной температуре.

Раствор 110 г свежедистиллированного глутаральдегида в 1000 мл ТГФ охлаждают до — 40 С, затем добавляют вышеописанный реактив Гриньяра. Смесь 30 мин перемешивают при — 30 С и 1 час при 0 С. Добавляют 300 мл

25 /о-ного раствора (водного) хлористого аммония и изолируют продукты эфиром. Удаление растворителей под пониженным давлением дает 185 r подвижной жидкости. Этот материал перемешивают при 50 С с 1500 мл

20 /о-ного водного раствора сульфита натрия, 405203

Значение рН устанавливают сначала добавлением уксусной кислоты до 6,5, а затем добавлением раствора гидроокиси натрия до 7,5.

После перемешивания в течение 1 час при

50 С водную фазу экстрагируют эфиром и устанавливают раствором гидроокиси натрия на значение рН 12, Экстрагирование бензолом дает гемиацеталь (-) -6- (3- (2-метил-1,3-диоксолан-2-ил) ) -пропилтетрагидропиран-2-ол.

25 г полученного соединения растворяют в

250 мл смеси из 120 мл ДМФ (диметилформамида) 40 мл уксусной кислоты, 120 мл воды и 24 г безводного ацетата натрия. В холодный раствор затем добавляют в течение 2 — 5 мин

7 мл брома и 45 MHH перемешивают при комнатной температуре. По добавлении водного раствора бисульфита натрия и раствора поваренной соли органические продукты изолируют бензолом, Бензольные экстракты вымывают насыщенным раствором поваренной соли и концентрируют под пониженным давлением досуха, Сырой продукт дает при дистилляции чистый лактон (-+) -9,9-этилендиокси-5-оксидекановой кислоты, с т. кип. 138—

140 С (0,02 мм рт. ст.).

Раствор 52,4 г вышеприведенного лактона в 150 мл ацетона отстаивают с 75 мл воды и 45 мл 2 н. серной кислоты в течение 16 час при комнатной температуре, По добавлении раствора поваренной соли экстрагируют бензолом сырой лактон (+) -9-оксо-5-оксидекановой кислоты, из которого дистилляцией получают чистын материал.

В раствор 15 г лактона в 300 мл бензола добавляют 20 г пирокатехина и 0,06 r п-толуолсульфоновой кислоты. Смесь разогревают с обратным холодильником под азотом, образующуюся в течение реакции вод удаляют азеотропной дистилляпией. Через 18 час смесь охлаждают и непосредственно хроматографириот на силикагеле. Элюирование 5, 10 и

15О/о-ной смесями этилацетата — бензола дает кеталевый сложный эфир — лактоц (ч-) -9,9фенилендиокси-5-оксидекановой кислоты с т. кип. 152 — 162 С (0,2 мм рт. ст.) ..

1,6 г полученного лактона в 15 мл ТГФ охлаждают до — 45 C 5 мин затем добавляют

4,6 мл 2 н, раствора винилмагнийхлорида в

ТГФ. Еще 25 мин перемешивают при — 45 С и затем добавляют поочередно 5 мл метанола и 20 мл 15О/,-ного водного раствора хлористого аммония, Смесь экстрагируют простым эфиром, в экстракт добавляют 5 мл диэтиламина и высушивают, Удаление растворителей под подни>кенным давлением дает сырое основание Манниха, котопое отделяют из нейтрального материала дооавлением 1 н серной кислоты. Вочные экстракты доводят до щелочной реакции добавлением едкого кали, продукты экстрагируют простым эфиром, Удаление растворителей под пониженным давлением дает основание Манниха (-)-б-(4,4-фенилендиоксипентил) - 2 - (2-диэтиламиноэтил)— тетрагидропиран-2-ол в виде подвижной жидкости.

П р и мер 2. Раствор 10,7 г сырого (+)-3(4,4-фенилендиоксипентил) -ба,р - метил-1,2,3, 5,6,6а — гексагидроциклопента (/) (l) - бензопиран-7(8Н)-она в 100 мл смеси ТГФ вЂ” простого эфира (1: 1) добавляют в взвесь 4 r литийалюминийгидрида в 400 мл смеси ТГФ вЂ” простого эфира (1: 1) при охлаждении ледяной поваренной солью. Затем смесь перемешивают

10 мин при — 5 С и 1 час 45 мин при комнатной температуре. Затем поочередно добавляют 100 мл сырого простого эфира и 25 мл насыщенного водного раствора сульфата натрия. Соли отфильтровывают, вымывают посредством ТГФ, фильтраты высушивают, Удален ие растворителей под пониженным давлением дает сырой спирт (+) -3- (4,4-фенилендиоксипентил) -ба,р-метил-1,2,3,5,б,ба,7,8 - октагидроциклопента- (Ц (l) -бензопир ан-7-ол.

П р м е р 3. 11,2 г (+) -3- (4,4-фенилендиоксипентил) -ба,Р-метил-1,2,3,5,6,ба,7,8 - октагидроциклопента- (f) (l) -бензопиран-7-ола растворяют в 100 мл толуола, добавляют 2 r 5О/оного катализатора (палладий на угле) и гидрируют при комнатной температуре и нормальном давлении. Через 5 1/2 час прекращается поглощение водорода, Твердые вещества отфильтровывают и вымывают толуолом.

Удаление растворителеп под пониженным давлением дает эноловый сложный эфир (4-)3- (4,4-фенилендиоксипентил) -ба,P - метил-1,2, 3,5,6,6a,7,8,9,9а - декагидроциклопента- (f) (l)бепзопиран-7-ол в виде масла.

Пример 4. В раствор 10,76 г сырого (+)3- (4,4-фенилендиоксипентил) -ба,P — метил-1,2, 3,5,6,ба,7,8,9,9а — декагидроциклопента- (/) (l)бензопиран-7-ола в 210 мл ацетона добавляют 50 мл 0,5 /о-HQA серной кислоты и 2 час отстаивают при комнатной температуре. Затем разбавляют простым эфиром и вымывают раствором поваренной соли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, причем получают гемикеталь (+) -3- (4,4-фенилендиоксипептил) -ба,р-метил - 4 - оксипергидроциклопента- (f) (l) -бензопиран-7-ол в виде стеклянной массы.

Г{ р и м е р 5, Раствор 3,8 r (+)-2-(2-диэтиламиноэтил) -6- (4,4-фенилендиоксипентил) - тетрагидропиран-2-ола в 20 мл толуола добавляют в кипящий раствор 2 г 2-этилциклопентан1,3-диона в 40 мл толуола и 20 мл уксусной кислоты и 1 час разогревают с обратным холодильником.

Изолирование органических продуктов толуолом и хроматография на окиси алюминия дает 2,95 г чистого (+)-3-(4,4-фенилендиоксипептил) -баЯ-этил-1,2,3,5,6,6а - гексагидроциклопента- (Д (ll бензг пиран-7 (8Н) -он.

УФ-спектр (этанол) >.; „252 ммк; е. ;с

16000.

П р» е р 6. Раствор 47 r сырого (+-) -3(4,4-фенилендиоксипентил) -баЯ-этил - 1,2,3,5, б,ба-гексагидроциклопента — (f) (l) - бензопиран-7(8Н)-она в 200 мл ТГФ добавляют в холодную взвесь 6 г литийалюминийгидрида в

200 мл ТГФ. 2 час перемешивают при комнат405203

12 ной температуре, добавляют водный раствор сульфата натрия и отделяют твердые вещества фильтра цией. Удаление растворителей под пониженным давлением дает 51 r маслянистого рапемического 3-(4,4-фенилендиоксипентил) -6o., В-атил-1,2,3.5,б,ба,7,8 - октагидроциклопента- (f) (l) -бензопиран-7-ола.

ИК-спектр: (фильм) 3400 (ОН) 1640 (диэноловый эфир); 1450, 1240 и 730 см — (пирокатехинкеталь) .

Этот сырой материал растворяют в толуоле.

Затем добавляют 5 r 5О/о-ного катализатора (паллалий на угле) и гидрируют при комнатной температуре и нормальном давлении до прекращения поглощения водорода. Твердые вещества отфильтровывают, растворитель удаляют поч пониженным давлением. Получают

48 r сырого (+) -транс-3- (4,4-фенилендиоксипентил)-ба,P - этил-1.,2,3,5,б,ба,7,8,9,9а - декагидроциклопента-(f)(l)-бензопиран-7-ола в виде масла.

ИК-спекр: (в хлороформе) 3425 и 3580 (OH); 1480 см — (пирокатехинкеталь) .

Пример 7. К 1,25 г 2S GR-2 (2- (R-а-фенэтиламино) -этил)-6 - (4,4 - фенилендиоксипентил)-тетра идпопиран-2-ола в смеси 45 мл толуола и 18 мл 95О/,-ной уксусной кислоты прибавляют 9 мл пиридина и 0,5 r 2-метилциклопентан-1,3-диона и 7 час нагревают до

110 С, затем отделяют воду, и смесь охлаждают.

Продукт реакции экстрагируют бензолом и хроматографируют на окиси алюминия, Перекристаллизапия из гексана дает оптически чистый 3S,биЯ-3- (4,4-фенилендиоксипентил) -6Pметил - 1,2,3,5,6,6а — гексагидроциклопента((1 П1-бензопиран-7(8Н) -он с т. пл. 109—

112 С; (и1п= — 121 (c 1,0 в хлороформе).

Исходный материал можно получить так.

На раствор 11,1 г лактона (!-)-9.9-фенилендиокси-5-окси ека.новой кислоты в 100 мл

ТГФ при — 50 С действуют 30 мл 2 н. раствором винилмагнийхлорида в ТГФ в течение

3 мин. Смесь перемешивают 25 мин при 45 С, дооавляют 10 мл метанола и 100 мл раствора хлористого аммония и экстрагируют простым эфиром, У глсние растворителя при пониженном давлении дает сырой маслянистый продукт, Его растворяют в 20 мл бензола, в раствор добавляют раствор 3,9 г а-фенэтиламина в 20 мл бензола и 3 час отстаивают при комнатной те лпературе. Растворители затем удаляют го-, пониженным давлением, остаток экстрагир, от ге.<саном. Гексановый экстракт фильтруют на окиси алюминия; он дает смесь диастереомерных оснований в виде жидкости.

Этот материал кристаллизуют из гексана и дает чистый 25.6R-2-12- (R-а-фенэтиламино)— этил) -б- (4,4-фениленлиоксипентил) - тетрагидропиран-2-ол с т. пл. 72 76 С; (сс)в= +37 (с 5 в бензоле).

П р имер 8. 15,02 r 2S,6R-2-((R-cc-фепэтиламино)-этил)-6-(4,4 - фенилендиоксипентил)тетпггичропирап-2-ола растворяют в смеси

300 мл метанола, 5,42 г бензальдегида и 1,07 г

65 бикарбоната натрия и 11 час под азотом нагревают с обратным холодильником. Растворители удаляют при пониженном давлении, остаток распределяют между эфиром и 2 н. соляной кислотой. Эфирный слой вымывают водным раствором бисульфита натрия и раствором поваренной соли и высушивают. Удаление растворителей под пониженным давлением дает метановый аддукт, 2S-(2-метоксиэтил)-бЯ-(4,4 - фенилендиоксипентил) - тетрагидропиран-2-ол в виде масла; (а)п +8,94 (c 1,6328 в бензоле), Сырой метаноловый аддукт растворяют в смеси 300 мл толуола, 150 мл уксусной кислоты и 5 мл воды и 4,47 r

2-метилциклопентан-1,3-диона и 8 час разогревают с обратным холодильником. Затем еще

90 мин разогревают с обратным холодильником с отделением образовавшейся воды.

Смесь охлаждают, добавляют бензол; затем после вымывания водой и раствором бикарбоната натрия высушивают. Растворитель удаляют под пониженным давлением и остаток кристаллизуют из изопропилового спирта.

Получают 7,9 r 3S,6nS-Ç-(4,4-фенилендиоксипентил) -ба,Р-метил - 1,2,3,5,6,ба - гексагидроциклопента-(f)(l)-бензопиран-7(8Н)-она с т. пл. 112 †1 С; (а)р 122,3 (с 1,15 в хлороформе), Пример 9. Смесь 15А5 г 2S,6R-2-(2-(S-mфенэтиламино) -этил) -6- (4,4 - фенилендиоксипентил) -тетрагидропиран — 2 - ол — оксалата, 360 мл метанола, 6 г бикарбоната натрия и

4,5 мл бснзальдегида под азотом нагревают с обратным холодильником в течение 16 час.

Полученный метаноповый аддукт перерабатывают, аналогично примеру 8, и получают светло-желтое масло..Лальней|пая и реработка этого продукта, аналогично способу по примеру 8, дает чистый 3S,6à$-3-(4,4-фенилендиоксипентил) -ба. В-метил-1,2,3,5,6,6а - гексагидроцнклопента- (f) Г1) -6e, çîïèðà н-7 (8H) - он; вы..оч 5.5 г; (кап — 121 (c 2 в хлоросЬор:1е).

Пример 10. Смесь 850 мг 2S,6R-2- (2- (R-cvфенэтиламино) -этил) -6- (4,4 - фенилендиоксипен ил) -тетрагилпопиран-2-ола, 30 мл толуола, 12 мл 90О(-ной уксусной кислоты, 6 мл пирилина и 330 мг 2-метилциклопентан-1,3-диона 16 час под азотом нагревают с обратным холодильником, Затем еше 35 мин разогревают при отделении водн. Переработка аналогично примеру 8 дает сырой продукт, который по фильтрации па окиси алюминия кристаллизуют из изоппопичового спирта. Образуется

397;» 35,6 -3- (4,4-фенилендиоксипентил)6,8-метил-1,2,3.,5,6,6п-гекса - гидроциклопента-Ц1 Ilt-бензопиран-7 8H)-она в виде иголок; (а1т. — 121 (с 2 в хлороформе).

Пример 11. Раствор 14 г 3S,6mS-3-(4,4фенилеплиоксипентил)-ба.В - метил - 1,2,3,5,6, 6à-гексагидроциклопента-Щ (() - бензопиран7(8Н)-он," в 100 -..ч ТГФ добавляют при 5 С во взвесь 5 г литийалюминийгидрида в 100 мл

ТГФ. 2 час перемешивают при комнатной температуре, затем добавляют 200 мл сырого эфира и 30 мл насыщенного водного раствора

405203

5

15 го

65 сульфата натрия, еще 1 час перемешивают при комнатной температуре и отфильтровывают твердое вещество. Фильтрат высушивают, растворитель выпаривают под пониженным давлением. Остаток растворяют в 100 мл сухого

ТГФ, в раствор добавляют 1,5 r 5%-ного катализатора (палладий на угле) и при комнатной температуре и нормальном давлении гидрируют. По поглощении 1 моль водорода твердые вещества отфильтровывают, вымывают посредством ТГФ; соединенные фильтраты выпаривают досуха. Получают 15 г С/D-транс3- (4,4-фенилендиоксипентил) -ба,р - метил-1,2, 3,5,6,6а,7,8,9,9а-декангидроциклопента — (f) (l)бензопиран-7-ола.

ЯМР-спектр показывает два метиловых сигнала для С6, метила и указывает на смесь

С/!Р-транс- относительно С/D-quc-изомеров приблизительно 3: 1.

Пример 12. Смесь 1,51 г () -2-(2-диэтиламиноэтил) -4,4- (2,3-нафтилендиокси) - пентилтетрагидропиран-2-ола, 8 мл толуола, 2 мл уксусной кислоты и 470 мг 2-метилциклопентан-1,3-диона 90 мин нагревают с обратным холодильником под азотом. Переработка реакционной смеси дает 1,5 г диэнолового эфира в виде оранжевого масла. Путем хроматографии на окиси алюминия и кристаллизации из гексана получают чистый (+) -3-4,4- (2,3-нафтилендиокси) -пентил-би,(3 — метил - 1,2,3,5,6агексагидроциклопента — (f) (l) — бензопиран7(8Н)-он с т. пл, 112 — 114 С.

Исходный материал можно получить так.

Смесь из 13,3 г 2,3-нафтилендиола, 5 г 5хлор-2-пентанона, 100 мл бензола и 100 мг л-толуолсульфоновой кислоты под азотом

18 час нагревают с обратным холодильником, причем образовавшуюся в течение реакции воду отделяют, Холодную реакционную смесь разбавляют 100 мл бензола, вымывают водным раствором карбоната натрия и раствором поваренной соли и высушивают. Твердые вещества отфильтровывают, фильтрат снова фильтруют на окиси алюминия. Удаление растворителей под пониженным давлением дает

7,3 г масла, из которого получают дистилляцией чистый 4,4- (2,3-нафтилендиокси) -1-хлорпентан с т. кип. 139 — 141 С (0,07 мм рт. ст.), Аналогично способу, описывающему получение в примере 1 исходного материала, 4,4-(2,3нафтилендиокси)-1-хлорпентан переводят в (+)-6-(4,4-(2,3 - нафтилендиокси) - пентил)тетрагидропиран-2-ол, его в (-)-11,11-(2,3нафтилендиокси) -3,7-диокси-1-додецен, а его в (+) -2- (2-диэтиламиноэтил) -4,4-(2,3-нафтилендиокси) -пентилтетрагидропиран-2-ол.

Пример 13. В раствор 11,7 r сырого (+-)3- (4,4- (2,3-нафтилендиокси) -пентил) — би,р-метил-1,2,3,5,6,6а - гексагидроциклопента- (f) (l)бензопиран-7(8Н)-она в 120 мл ТГФ при 5 С по каплям добавляют 7,1 мл раствора (70 вес.% ) натрийбис-(2-метоксиэтокси)-алюмината в бензоле. 1 час перемешивают при комнатной температуре и затем поочередно добавляют 500 мл простого эфира и 100 мл

2 н. едкого патра. Органическую фазу вымывают раствором поваренной соли и высушивают, Удаление растворителей под пониженным давление.п дает стекловидную массу 3- (4,4(2,3-нафтплендиокси)-пентил)-ба,g-метил - 1, 2,3,5,6,6а,7,8-октагидроциклопента - (Ц (l) -бензопиран-7-ол. I г этого сырого материала растворяют в 200 мл ТГФ и гидрируют в присутствии 1 г

5% -ного катализатора (палладий на угле) при комнатной температуре и нормальном давлении до поглощения 1 моль водорода.

Затем отфильтровывают твердые вещества, вымывают посредством ТГФ, комбинированные фильтраты концентрируют досуха. Получают 11,7 r стекловидной массы, содержащей в основном C D-транс-3- (4,4- (2,3-нафтилендиокси) -пентил) -ба, Р-метил - 1,2,3,5,6,6а,7,8,9,9адекаги и роцикло пента- (f) (I) -бензопир ан-7-ол.

ИК-полосы (фильм) при 3450 (окси), 1675 (эноловый эфир), 1470 и 1250 см (нафтилендиокси). ЯМР-спектр показывает два метиловых сигнала при б 0,78 ррт в соотношении приблизительно 85: 15 для С/Р-транс- и

С/D-quc-изомеров.

Пример 14. Смесь 11,15 г (+)-2-(2-диэтиламиноэтил) -6-(4,4 - диметилфсни,пендиокси)-пснтил)-тетрагидропиран-2-ола, 60 мл толуола, 15,2 мл уксусной кислоты и 3,6 г 2-метилциклопентан-1,3-диона 1 час разогревают с ооратным холодильником и затем еще 30 мин с отделением воды. Переработка аналогично примеру 12 дает 11,1 r диэнолового эфира, который после очистки (на окиси алюминия), дает чистый (= -) -3- (4,4- (4,5-диметилфенилендиокси) -пентил) -ба,р - метил - 1,2,3,5,6,6а-гексагидроциклопента-(Ц (l) - бензопиран-7(8Н)он с т. пл. 125 — 12TC (из гексана).

Исходный материал можно получить из 4,5диметилпирокатехина и 5-хлор-2-пентанопа через 4,4- (4,5-диметилфенилендиокси) -1-хлорпентан, (+ ) -6- (4,4- (4,5-диметилфенилендиокси) -пентил) -тетрагидропиран-2-ол и (+) -11, 11-(4,5-диметилфенилендиокси) -3,7 - диокси1-додецен аналогично способам, указанным для получения исходных материалов в примерах 1 и 12.

Пример 15. Аналогично примеру 13, получают из 9,8 г (+-)-3-(4,4-(4,5-диметилфенилендиокси) -пентил) -ба, - метил — 1,2,3,5,6,6агексагидроциклопента - (f)(l) - бензопиран7(8H)-она, 10 г сырого рацемического 3-(4,4(4,5-диметилфенилендиокси) - пентил) - 6n,Рметил - 1,2,3,5,6,6а,7,8 - октагидроциклопента(f)(l)-бензопиран-7-ола в виде стекловидной массы с ИК-полосами при 3600 и 3450 (окси) и 1645 см (диэноловый эфир).

Гидрогенизация, аналогично примеру 13, дает 10,4 г С/Р-транс-3- (4,4- (4,5-диметилфенилепдиокси) -пентил) — ба, Р-метил-1,2,3,5,6,6а,7, 8,9,9а-декагидроциклопента - (f) (l) - бензопиран-7-ола в виде стекловидной массы.

405203

OV

УСН2CHCHCHCH2C-(CH,) 2 2 2

g 2 р "

Rn

СН2) (R2 Ни

Ло

20 где Y — группировка

О 0

B CH2CCH(R ) CH(R )—

Б1 0 г (СН2)

0 - Ш

OR7

Сб Rs

CHã),„

YCH

SIMP-спектр показывает метиловые сигналы при о 0,74 ррт в соотношении приблизительно 70: 30 для Сф-транс- и С)0-цис-изомеров.

Предмет изобретения

Способ получения конденсированных полициклических пирановых систем формулы 1

 — моно- или би циклический ариленовый остаток, который может содержать один или несколько низших алкильных и низших алкоксизаместителей;

R — первичный алкил с 1 — 5 атомами углерода;

R2 — атом водорода, низший первичный алкил или низший ацил;

К5, К" К К" и К" независимо друг от друга атом водорода или низший алкил;

Z — карбонил или группа формулы

R — атом водорода или низший ацил;

R8 — атом водорода или низший алифатический углеводородный остаток;

Т и U — простые или двойные связи, причем

Uозначает простую связь,,если Т тоже означает простую; т=1 или 2; и. и r= О, если Т означает двойную связь, и и и r=1, если Т означает простую связь;

S =0, если U î-начает двойную связь, и S =

= 1, если U означает простую связь, или их оптических енантиомеров, о т л и ч аю шийся тем, что соединения формул I I, I I а или II á

0V R Ъ" О

YCH2CHCH CH CHzCCH=CHz Д где Ч, К" и К" имеют вышеуказанные значения;

V — атом водорода, низший алкил или низший ацил;

R — атом хлора, окси-, низшая алкоксиили замещенная одним или двумя углеводородными остатками аминогруппа и

К" — замещенная одним или двумя низшиЗо ми углеводородными остатками формулы III

40 где m и R имеют вышеуказанные значения, и в полученном соединении формулы I а где т, К, К", К" и Y имеют вышеуказанные

55 значения, в случае необходимости, вос. танавливают кетогруппу в гидроксильную группу и, в случае необходимости, ее ацилируют или, в случае необходимости, кетогруппу переводят в

60 третичную спиртовую группу и, в случае необходимости, ацилируют полученную таким образом гидроксильную группу и, в случае необходимости, каталитически гидрируют полученные соединения с получением соединения

65 формулы 1б

405203

Н2)га н) YCH

R2QH, IV

Составитель 3. Латыпова

Редактор Л. Герасимова Техред Г. Васильева Корректор H. Аук

Заказ 2045;8 Изд. № 1336 Тираж 506 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, K-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 где R, R", R, Y, Z u m имеют вышеуказанные значения, и, в случае необходимости, соединение формулы Iб вводят в реакцию с соединением формулы IV где R имеет вышеуказанное значение, с получением соединения формулы 1в где К, R, К", К, Y Z u m имеют вышеуказанные значения, 15 и, в случае необходимости, соединения формул 1б или Iв подвергают одному из возможных вышеприведенных превращений и выделяют целевой продукт обычными приемами.