Патент ссср 408475

Патент ссср 408475

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

08475

ОПИСАНИЕ 4

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕКТУ

«m3 «вотский

Сэциалистичееких

Республик

Зависимый от патента №

Заявлено 23.Х1.1971 (№ 1715464/23-4)

Приоритет ЗО.XI.1970, № 32393 А/70, Италия

М. Кл. С 07d 49/34

Гссударстеенный ксмитет

Сааета Министрсе СССР ео делам изсбретеннй н сткрытнй

УДК 547.781/.785,07 (088.8) Опубликовано 10 Xll 1973. Бюллетень № 47

Дата опубликования описания 14.VI.1974

Авторы изобретения

Иностранцы

Франческо Лауриа, Витторио Векчиетти, Рафаил Томмасини и Роберто Чезерани (Италия) Иностранная фирма

«Карло Эрба С.п.А.» (Италия) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИМИДАЗОЛИНА

15

R„

Предлагается способ получения новых производных имидазолина, которые могут найти широкое применение в фармацевтической промышленности.

Основанный на известной в синтезе имидазолинов реакции спосоо позволяет получить новые соединения, которые проявляют большую активность, чем известные соединения подобного действия.

Предлагаемый способ получения производHhlx имидазолина общей формулы где Х вЂ” насыщенная или ненасыщенная алкиленовая группа, содержащая 1 — 5 атомов углерода; каждый из радикалов R, R>, R, Ra и R4, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет собой атом водорода, оксигруппу или содержащую в алкильной части 1 — 6 атомов углерода алкилзамещенную или незамещенную аминогруппу, алкильную группу, содержащую 1 — 6 атомов углерода, алкенильную группу, содержащую 2 — 6 атомов углерода, или алкоксильную группу, содержащую 1 — 6 атомов углерода, причем алкилен, алкил, алкенил и алкоксильная груп5 па представляют собой разветвленную или неразветвленную углеводородную цепь, или их солей заключается в том, что соединение общей формулы где Х, R, R>, R, R3 и R4 имеют указанные значения;

Y — циангруппа или карбоксильная группа, 20 подвергают взаимодействию с этилендиамином. Целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли известными приемами.

Пример 1. 10,8 г бензонорборнана, 9,6 r

25 ледяной уксусной кислоты, 11,4 г фосфорной кислоты, 15 мл 37%-ной соляной кислоты и

4,2 г параформальдегида тщательно перемешивают при 62 — 65 C в течение 26 час, охла>кдают, разбавляют холодной водой и экстра408475

4 гируют эфиром, в результате чего после вы- 6- (имидазолин-2 -илметил) — 9 - изопропилипаривания получаю аслянистый продукт деноензонороорнан содержащий 6-хлорметилбензонорборнан с 6- (имидазолин-2 -плметил) - 9 — изопропилт. кип. 85 — 88 C/0,2 мм рт. ст. ан с бензонороорнан (т. пл, гидрохлорида 205—

14,3 г этого продукта нагревают с обрат- 209 C) ным холодильником в течение 24 час с 5,8 г П р имер 3. 13 " 1,4-этано-1,2,3,4-тетрагидцианида калия в 250 мл сухого ацетона „с Ронафталина, 10,65 мл ледяной уксусной кис0,5 r йодида калия. Смесь фильтруют и вь, лоты, 12,5 г фосфорной кислоты, 16 мл конаривают остаточный polifKT экстрагир центрированной соляной кислоты и 4 6 эфиром и эфирный раствор промывают водой формальдегида тщательно перемешивают при высушивают и выпаривают, в результате чего 65"С в течение 36 час, охлаждают, разбавляполучают маслянистый продукт, представ ют водой и экстрагируют диэтиловым эфиром. ющий собой 6-цианометилоензонорборнан z Экстракт выпаривают, в результате чего полут. кип. 108 — 110 С/0,2 мм рт. ст. чают 6-хлор метил-1,4-этано-1,2,3,4-тетрагидроАналогичным способом получают следую„и нафталин, т. кип. 95 "С/0,05 мм рт. ст. соединения: 19,2 r этого продукта, 5,4 г цианида нат7-метил-6-цианометилбензонорборнан g рия, 250 мл этанола и 36 мл воды нагревают т. пл. 67 — 70 С; с обратным холодильником в течение 18 час, 5-окси-6-цианометилбензонорборнан; выпаривают досуха и экстрагируют эфиром.

8-окси-6-цианометилбензонорборнан; Эфирный экстракт выпаривают, в результате

5-окси-8-цианометилбензонорборнан; после кристаллизации из гексана получают 65-метокси-6-цианометилбензонорборнан; цианометил-1,4-этано-1,2,3,4 - тетрагидронаф8-метокси-6-цианометилбензонорборнан; талин, т. пл. 65 — 70 С.

5-метокси-8-цианометилбензонорборнан; - Таким же способом получают следующие

9-метил-6-цианометилбензонорборнан; соединения:

9 - изопропилиден — 6-цианометилбензонор- 6-цианометил-7-метил-1,4-этано — 1,2,3,4-тетборнан; рагидронафталин (т. пл. 89 — 91 С);

9-изопропил-6-цианометилбензонороорнан 5-цианометил-6,7-диметил-1,4-этано - 1,2,3,41-метил-4-изопропил - 6 - цианометилбензо тетрагидронафталин (т. пл. 131 — 134 С); норборнан. 5-метокси-6-цианометил-1,4 — этано - 1,2,3,4тетрагидронафталин (т. пл. 135 †1 С);

H p и Mep 2. 9 г 6-цианометилбензонорбор 5-метокси-8-цианометил-1,4 - этано - 1,2,3,411,4 г этилендиамин-моно-ц-толуол тетрагидронафталин (т. пл. 95 — 97 С); сульфоната нагревают при 175 C в течение gg З-метокси-6-цианометил-1,4 — этано - 1,2,3,44 час, охлаждают, смешивают с разоавлен тетрагидронафталин; ным гидратом окиси натрия и затем экстра- 5-окси-6-цианометил-1,4-этано - 1,2,3,4-тетрагируют этилацетатом. Растворитель выпари гидронафталин; вают, в результате чего получают 6-(имидазо- 5-окси-8-цианометил-1,4-этано - 1,2,3,4-тетрапНН-2 --илметил) бензонорборнан, который рас 40 гидронафталин;

»оР Т в спирте, содержащем избыток хло 8-окси-6-цианометил-1,4-этано - 1,2,3,4-тетраРистого водорода, и осаждают эфиром, в ре- гидронафталин; зультате после кристаллизации из изопропа 9-изопропил-6-цианометил-1,4-этано - 1,2,3,4иола/Лиэтилового эфира получают хлоргидрат тетрагидронафталин; с т. пл. 190 — 193 С. 1-изопропил-4-метил-6-цианометил - 1,4-этаТаким же способом синтезируют следующие но-1,2,3,4-тетрагидронафталин. свободные основания и соответствующие хлор- Пример 4. 31,4 г 6-цианометил-1,4-этаногидраты: 1,2,3,4-тетрагидронафталина и 37 г этиленди6- (имидазоли н-2 -илметил) -7 - метилоензо- амин-моно-п-толуолсульфоната нагревают при норборнан; 175 С в течение 4 час, охлаждают и смеши6-(имидазолин-2 -илметил) -9 - метилбензо вают с разбавленным раствором гидрата окинорборнан; си натрия, затем экстрагируют этилацетатом.

6-(имидазолин-2 -илметил) -1-метил-4 изо- После выпаривания растворителя получают пропилбензонорборнан; свободное основание 6- (имидазолин-2 -илме6- (имидазолин-2 -илметил) -5 - метоксибен тил) -1,4-этано-1,2,3,4-тетрагидронафталина, козонорборнан; торое при обработке спиртом превращается

6-(имидазолин-2 -илметил)-8 - метоксибен в хлоргидрат, и в результате осаждения эфизонорборнан (т. пл. хлоргидрата 250 — 254 С) . Ром после кристаллизации из изопропанола/

8-(имидазолин-2 -илметил) 5 — метоксибен- /гексана получают хлоргидрат с т. пл. 250 С. зонорборнан; Пример 6. 37 г 6-цианометил-7-метил-1,46-(имидазолин-2 -илметил)-5 - оксиоензонор ьо этано-1,2,3,4-тетрагидронафталина и 40,7 r этиборнан; лендиамин-моно-и-толуолсульфоната нагрева6-(имидазолин-2 -илметил)-8 - оксибензонор- ют в течение 5 час при 180 — 185 С, охлаждают борнан; до комнатной температуры и тщательно пе8-(имидазолин-2 -илметил)-5 - оксибензонор- ремешивают с 1 л 5 /о-ного гидрата окиси натборнан; 6> рия. В результате образуется твердый про408475

Предмет изобретения сн

20

Составитель Л. Пеняева

Техред А. Камышникова Корректор Г. Филатова

Редактор О. Кузнецова

Заказ 1701/12 Изд. № 473 Тираж 511 Подписное

Ц11ИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, %-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 дукт, который фильтруloT, про;,ывают водой, высушивают, затем выкристаллизовывают из изопропилового эфира. 11олучают 39,5 г свободного основания 6- (имидазолин-2 -илметил)7-метил-1,4-этано-1,2,3,4 - тетрагидронафталина с т. пл. 154 — 156 С. Хлоргидрат, полученный обычным способом, плавится при 282—

283 C (в метаноле).

Таким же способом получают следующие свободные основания и соответствующие хлоргидраты:

6-(имидазолин-2 -илметил)-5-метокси - 1,4этано-1,2,3,4-тетрагидронафталин;

6- (имидазолин-2 -илметил) -8-метокси - 1,2этано-1,2,3,4-тетрагидрснафталин;

8- (имидазолин-2 -ил метил) -5-метокси - 1,4этано-1,2,3,4-тетрагидронафталин;

6- (имидазолин-2 -илметил) -5-окси - 1,4-этано-1,2,3,4-тетрагидронафталин;

6- (имидазолин-2 -илметил) -8-окси - 1,4-этано-1,2,3,4-тетрагидронафталин;

8- (имидазолин-2 -илметил) -5-окси - 1,4-этано-1,2,3,4-тетрагидронафталин;

5- (имидазолин-2 -илметил) -6,7-диметил - 1,4этано-1,2,3,4-тетрагидронафталин (т. пл. хлоргидрата 233 — 235 С);

6-(имидазолин-2 -илметил) -1-изопропил - 4метил-1,4-этано-1,2,3,4-тетрагидронафталин;

6- (имидазолин-2 -илметил) -9-изопропил - 1,4этано-1,2,3,4-тетрагидронафталин.

П р им ер 6. 4,37 r цианида калия в 30 мл воды добавляют к 20 г 6-диметиламинометил1,4-этано - 1,2,3,4 — тетрагидронафталинметилйодида в 150 мл диоксана и смесь нагревают с обратным холодильником в течение

2 час. После выпаривания остаточный продукт экстрагируют простым эфиром и растворитель удаляют, в результате чего после кристаллизации из гексана получают твердый о-цианометил-1,4-этано - 1,2,3,4 — тетрагидронафталин, т. пл, 65 — 70 С.

Этот способ используют также для получения других нитрилов, упомянутых в примерах 1 и 3. В результате химического взаимодействия нитрилов с этилендиамино-моно-итолуолсульфонатом, как описано в примерах

2, 4 и 5, можно получить все соединения, упомянутые в примерах 2, 4 и 5.

Пример 7. 16,5 r этилендиамин-моно-и-толуолсульфопата добавляют к 6-карбоксиметил-1,4-этано-1,2,3,4-тетрагидронафталину в

150 мл этанола, содержащего 10 мл соляной кислоты. Смесь кипятят в течение 15 час и выпаривают досуха, осадок растворяют в 5%ном растворе .гидрата окиси натрия и в эфире.

В результате очистки продукта и выпаривания эфира получают свободное основание

6- (имидазолин-2 -илметил) -1,4 — этано-1,2,3,4тетрагидронафталина, которое в этаноле превращают в хлоргидрат с т. пл. 250 С. Соединения, упомянутые в примерах 2 и 5, могут быть получены также с помощью указанного способа при использовании в качестве исходных продуктов соответствующих карбоксиме10 тилбензонорборнанов и карбоксиметил-1,4-этано-1,2,3,4-тетрагидронафталинов.

15 Способ получения производных имидазолина общей формулы

25 где Х вЂ” насыщенная или ненасыщенная алкиленовая группа, содержащая 1 — 5 атомов углерода; каждый из радикалов R, Кь R, Rs и R4, которые могут иметь одинаковые или различ30 ные значения, представляет собой атом водорода, оксигруппу или алкилзамещенную или езамещенпую аминогруппу, содержащую в алкильной части 1 — 6 атомов углерода, алкильную группу, содержащую 1 — 6 атомов уг35 лерода, алкенильную группу, содержащую 2—

6 атомов углерода, или алкоксильную группу, содержащую 1 — 6 атомов углерода, причем алкилен, алкил, алкенил и алкоксильная группа представляют собой разветвленную

40 или неразветвленную углеводородную цепь, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы

Ф

R, 50 где Х, R, Ri, R2, Кз и R4 имеют указанные значения;

Y — циангруппа или карбоксильная группа, подвергают взаимодействию с втилвндиамином с последующим выделением целевого про55 дукта в свободном состоянии или в виде соли известными приемами.