Способ получения пиридоксина или его кислотно-аддитивных солей

Способ получения пиридоксина или его кислотно-аддитивных солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОПИСАНИЕ (11) 416937

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союэ Советских

Социюлистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 23.03.70 (21) 1417314!23-4 (51) М. Кл. С 07d 31/28

С 07d 31/30 (32) Приоритет 25.03.69 (31) 4465/69 (ЗЗ) Швейцария

Государственный квинтет

Совета Министров СССР па делам изоаретвний и открытич

Опубликовано 25.02.74. Бюллетень М 7

Дата опубликования описания 26.08.74 (53) УДК 54?.821.2.07 (088.8) (72) Автор изобретения

Иностранец

Сидней Франк Шэрен (Швейцария) Иностранная фирма

«Ф. Гоффман-Ля Рош АГ» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИРИДОКСИНА

ИЛИ ЕГО КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ

А — СН=СН вЂ” В

1Ч СН,СООН

3 0 OR, 25

Изобретение относится к способам получения пиридоксина — одного из витаминов группы В6.

Известен способ получения пир идоксина или его кислотно-аддитивных солей взаимодействием 4-замещенных-5-алкоксиоксазолов с соединениями общей формулы 1 где R> и R> представляют собой водород, низший алкил или фенил, 15 проходящий по схеме диенового синтеза. Целевой продукт выделяют известными способами.

С целью упрощения процесса, предлагается

20 в качестве 4-замещенных 5-алкоксиоксазолов использовать оксазолы общей формулы 2 где К„- — водород или карбоксильная группа; З0

R4 — низшая алкильная группа, и процесс вести в присутствии соединений общей формулы 3 где A u B — электроноакцепторные группы, например CN, COOR, имеющих траяс-конфигурацию, и полученный аддукт переводят в пиридоксин, например, гидролизом.

Использование вместо менее доступного 4метил-5-алкоксиоксазола более доступных оксазолов, содержащих карбоксильные группы, позволяет упростить процесс, так как не требует нагревания в автоклаве и сокращает несколько время процесса, поскольку в присутствии соединений формулы 3 оксазолы, содержащие карбоксильные группы, постепенно декарбоксилируются н образующийся при этом 4-метил-5-алкоксиоксазол вступает в реакцию уже по известной схеме.

1-1еобходимые для этого соединения формулы 2 получают, например, пз эфиров аспарагина его формилированием или оксалкилировапием с последующей циклизацией.

В качестве соединений общей формулы 3 используют такие, в которых А и  — электроноакцепторные группы, например сложноэфирные группы COOR (R предпочтительно является радикалами от СНв до СаНц); нитриль416937 ные группы, ацильные и сульфонильные остатки.

В качестве примеров таких соединений можно назвать дибутилфумарат, дибензилфумарат, транс-дибензилэтилен, транс-бепзальацетофеноп, транс-1,2-бис-(п-толилсульфонил) этилен, но особенно эффективны фумародинитрил и диметил- или диэтилфумараты.

Характерно, что эти соединения, сами являющиеся диепофилами, в данном способе не вступают в реакцию с оксазолами и действуют лишь как декарбоксилирующие средства.

В процессе нагревания реакционной смеси наблюдается выделение СО, что свидетельствует о протекании реакции декарбоксилирования.

Наиболее оптимальными условиями проведения реакции является нагревание при 150—

200 С, а в случае использования в качестве соединения формулы 1,2-изопропил-4,7-дигидро-1,3-диоксепина реакцию осуществляют просто при кипячении смеси (температура 190 С), обычно применяют 5 — 20-кратный избыток соединения формулы 1.

Соединения формулы 3 берут обычно в каталитических количествах, однако для увеличения скорости их можно применять и в соотношении 0,1 — 0,5 моль па 1 моль оксазола.

Соединения l и 2 предпочтительно использовать в соотношении 15: 1.

Полученный в результате реакции аддукт имеет структуру

СН

ОР4

Он превращается в пиридоксин известным способом, например, в результате гидролиза в слабокислой среде при возможно низкой (комнатной или ниже) температуре. Для создания слабокислой среды обычно добавляют

10%-ный раствор хлоргидрата пиридоксина.

Пример 1. В круглодонной колбе емкостью в 500 мл, снабженной термометром, обратным холодильником и газоподводной трубкой, кипятят с обратным холодильником в атмосфере аргона смесь 213,6 r 2-изопропил-4,7дигидро-1,3-диоксепина (1,5 моль), 17,1 г 5этокси-4-оксазолилуксусной кислоты (0,10 моль) и 3,6 г диметилфурмата (0,025 моль) на масляной бане при 190 C в течение 3 час.

Отгоняют непрореагировавшие исходные соединения. К остатку от перегонки (аддукту

Дильса — Лльдера) прибавляют 200 мл воды и воду опять отгоняют для удаления с азеотропом следов диметилфумарата.

В четырехгорлую колбу емкостью 300 мл, снабженную смесителем, термометром, капельной воронкой и газоподводпой трубой, прибавляют в атмосфере аргона 500 мг пиридоксин-гидрохлорида, 10 мл воды и 12 мл 94%ного этилового спирта и к полученному раствору- прикапывают при 25=С (водяная баня) раствор указанного аддукта Дильса — Лльдера

5 в 6 мл 94%-ного метилового спирта в течение 2 час. Массу перемешивают еще 15 ас при комнатной температуре, рН полученной смеси доводят до 3, дооавляя 3 и. соляную кислоту, и спирт отгоняют в вакууме водо10 струнного насоса.

К полученному таким образом раствору гидрохлорида пиридоксинизобутиральдегидацеталя прибавляют 30 мл 3 н. соляной кислоты, отгоняют в вакууме изомасляный альдегид, 15 после чего упаривают смесь в вакууме досуха (водяная баня 70 С). Кристаллический остаток сушат в вакуумном сушильном шкафу при

80"С в течение ночи. На следующее утро суспендируют сухой продукт в 20 мл абсолютного

20 этилового спирта и оставляют стоять в течение 10 час при — 20 С. После этого отсасывают продукт на путче и сушат до постоянного веса. Получают 14,7 г пиридоксин-гидрохлорида, т. пл. 204 — 206 С. Выход 14,7 — 0,50=

25 =14,2 г (71,5%).

Пример 2, Лналогично проводят реакцию

213,6 г 2-изопропил-4,7-дигидро-1,3-диоксепина (1,5 моль) с 17,1 г 5-этокси-4-оксазолилуксусной кислоты (0,10 моль) в присутствии 3,8 г

30 диэгилфумарата (0,025 моль) . Получают

13,5 г пиридоксип-гидрохлорида (65,7%), т. пл. 203 — 205 C.

П р и м ер 3. Лналогично примеру 1 проводят реакцию 213,6 г 2-изопропил-4,7-дигидроЗ5 1,3-диоксепина (1,5 моль) с 17,1 г 5-этокси-4оксазолилуксусной кислоты (0,10 моль) в присутствии 11,4 г ди-н-бутилфумарата (0,05 моль). Получают 11,6 г пиридоксингидрохлорида (56,4%), т. пл, 202 — 204 С.

40 Пример 4. Лналогично примеру 1 проводят реакцию 213,6 г 2-изопропил-4,7-дигидро1,3-диоксепина (1,5 моль) с 17,1 г 5-этокси-4оксазолилуксусной кислоты (0,10 моль) в присутствии 1,95 г фумардинитрила

45 (0,025 моль). Получают 12,8 г пиридоксин-гидрохлорида (62%), т. пл. 205 — 207 С.

Пример 5. Смесь 213,6 r 2-изопропил-4,7дигидро-1,3-диоксепина (1,5 моль), 21,5 г 2карбокси-5-этокси-4-оксазолилуксусной кисло50 ты (0,1 моль) и 3,6 г диметилфумарата (0,025 моль) кипятят на масляной бане при

190 С в течение 4 час, отгоняют непрореагировавшие исходные вещества с обратным холодильником, к остатку (аддукту Дильса—

55 Лльдера) прибавляют 200 мл воды и воду опять отгонят для удаления следов диметилфурмарата. Остаток сушат в течение ночи в вакуумном сушильном шкафу при 40 С. В четырехгорлую колбу емкостью 200 мл, снаб60 женную смесителем, термометром, капельной воронкой и газоподводной трубкой, прибавляют в атмосфере аргона 500 мл пиридоксингидрохлорида, 10 мл воды и 12 мл 94%-ного спирта. I(полученному таким образом раство65 ру прпкапывают в течение 2 час раствор по416937

Предмет изобретения

СК,СООЭ

Rз 0 031

Составитель П. Терентьев

Текред Т. Миронова

Редактор О. Кузнецова

Корректор Т. Хворова

Заказ 2474/3 Изд. ¹ 568 Тираж 5! Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, 7К-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 лученного аддукта Дильса — Альдера в 30 мл

94%-ного спирта. Во время прибавления поддерживают температуру реакционной смеси

20 — 25 С, перемешивают ее еще в течение

3 час при комнатной температуре. рН полученной смеси доводят до 3, добавляя 3 н. соляную кислоту, и спирт отгоняют в вакууме.

К полученному раствору гидрохлорида пиридоксинизобутиральдегидацеталя прибавляют 30 мл 3 и. соляной кислоты, упаривают его досуха в вакууме (водяная баня, б0 С), кристаллический остаток сушат при 40 С в вакуумном сушильном шкафу, сухой продукт (20 С) суспендируют в 20 мл абсолютного этилового спирта и оставляют стоять в течение 5 час при — 20 С. После этого отсасывают продукт на нутче и сушат до постоянного веса, Получают 14,5 r пиридоксин-гидрохлорида, т. пл. 205 — 208 С, выход 14,5 — 0,5=14,0 г (68%).

Аналогично вместо 2-изопропил-4,7-дигидро1,3-диоксепина может быть использован другой 4,7-дигидро-1,3-диоксепин, например сам

4,7-диги ро-1,3-диоксепин, 2,2-диметил-4,7-дигидро-1,3-диоксепин или 2-фенил-4,7-дигидро1,3-диоксепин.

Конечны1! продукт получают также аналогичным способом, если вместо указанных в примерах 1 — 5 соединений (диметилфумарат, диэтилфумарат, ди-н-бутилфумарат, фумардинитрил) применяют другие соответствующие формулы 3 соединения, например дибензилфумарат транс-дибензоилэтилен, транс-оензальацетофенон или транс-1,2-бис-(n-толилсульфон ил ) -этил ен.

Способ получения пиридоксина или его кислотно-аддитивных солей нагреванием 4-замещенных 5-алкоксиоксазолов с соединениями общей формулы где R> и R представляют водород, низший алкил или фенил, с последующим выделением целевого продукта известными способами в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли, о т л и— ч а ю шийся тем, что, с целью упрощения процесса, в качестве 4-замещенных 5-алкоксиоксазолов используют оксазолы общей формулы где R> — водород илп карбоксильпая группа;

Я! — низшая алкильная группа, и процесс ведут в присутствии соединений обзо щей формулы

А — СН =- CH — В где А и  — электроноакцепторные группы, например С, COOR, имеющих траяс-конфигурацию, и полученный

35 аддукт переводят в пиридоксин, например, гидр олизом.