Способ получения алкалоидов

Способ получения алкалоидов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ п1 4I7944

Союз Созетскиз

Соци ели сти чеООех

Республик (61) Зависимый от патента (51) М. Кл, С 07d 43/20 (22) Заявлено 17.06.70 (21) 1451383/23-4 (32) Приоритет 20.06.69 (31) 9462/69 (33) Швейцария

Опубликовано 28.02.74. Бюллетень ¹ 8 (53) УДК 547.945.1.07 (0s8.s) Дата опубликования описания 08.12.74 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Стефан Гуттманн и Рене Хугенин (Швейцария) Иностранная фирма

«Сандос АГ» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЛКАЛОИДОВ

Изобретение относится к области получения новых алкалоидов, по своему действию отличающихся от действия известных аналогичных соединений, обладающих фармакологической активностью.

Известен способ получения алкалоидов общей формулы

С,Н5 0 ОН

„,, .н)

ii

В где R имеет вышеуказанные значения.

Продукт выделяют известным способом.

Описываемый способ получения алкалоидов основан на известном.

Предлагаемый способ получения алкалоидов общей формулы 1

СН

C0 — МН---=

2Я

Я 0 Ю

Н СΠ— КН....

Сн О где R> — водород, метил;

Ке — изопропил, изобутил, заключающийся в том, что лизергиновую кис- 25 лоту или ее реакционноспособное производное подвергают взаимодействию с соединением общей формулы где R — водород, метил, Государственный комитет

Соввтв Министров СССР по делом иэооретеиий н открытий,н сн

l сн

СНь

417944

Н,-С iI, ;/ н

Н 1Ч--Л,-О у о н сн

2

1 сн„ заключающийся в том, что соль соединения общей формулы подвергают взаимодействию с соответствующим реакционноспособным функциональным производным лизергиновой кислоты (11) или

1-метиллизергиновой кислоты, например ее смешанным ангидридом с трифторуксусной или серной кислотой, хлоргидратом хлорангидрида кислоты, их азидом или их продукт присоединения с имидогалогенидом N-ди-низший алкилзамещенного амида кар боновой кислоты, например диметилформамида или диметилацетамида. Целевой продукт выделяют в виде основания или переводят его в соли известными приемами.

Процесс обычно ведут в инертном органическом растворителе или смеси растворителей при температуре от — 20 до 0 С. Продукты выделяют известным способом в свободном виде или в виде соли.

При изготовлении смешанных ангидридов соединений приведенной формулы с трифторуксусной кислотой выбирают соотношение исходных продуктов так, что на 1 моль сухого соединения II применяют от 1 до 1,4 моль ангидрида трифторуксусной кислоты и 2 моль трифторуксусной кислоты.

В качестве инертного при реакционных условиях растворителя или смеси растворителей можно применять ацетонитрил, диметилформамид, диметилацечамид, пропионитрил, N-метилпирролидон, метиленхлорид или их смеси.

Можно использовать в качестве исходного продукта смесь, содержащую кроме лизергиновой или 1-метиллизергиновой кислот, изолизергиновую или 1-метилизолизергиновую кислоту и 6-метил-Л89-эрголен-8-карбоновую или

1-метил - 6-метил - Л89-эрголен-8- карбоновую кислоту. Смесь из лизергиновой кислоты, изолизергиновой кислоты и 6-метил-Л89-эрголен8-карбоновой кислоты можно непосредственно получить сапрофитическим выращиванием штамма грибов ИКК1 3080 рода Claviceps

paspali Stevens et Hall. Эту смесь можно сушить нагреванием до 150 С в вакууме, и ее предпочтительно применяют в сухой форме.

Последовательность прибавления реагентов для изготовления смешанных ангидридов различна.

Так, например, можно соединения II в безводной форме суспендировать в одном из вышеуказанных органических растворителей и

4 доводить до растворения прибавлением от 1 до 5 моль, предпочтительно примерно 2 моль трифторуксусной кислоты, после чего добавляют 1,2 моль ангидрида трифторуксусной кислоты, или оба реагента одновременно прибавляют по каплям в полученную суспензию.

Порядок прибавления трифторуксусной кислоты и ангидрида трифторуксусной кислоты можно менять.

Так как полученные таким образом смешанные ангидриды очень легко разлагаются, их сразу же используют в реакции. В раствор смешанных ангидридов прибавляют соединение формулы I в виде соли, например хлоргидрата. Прибавлением большого избытка третичного органического основания при температуре от — 20 до — 10 С освобождают основание формулы 1, которое сразу реагирует с соединениями общей формулы II. Порядок прибавления основания и соединения формулы 1 в виде его соли, можно менять.

В случае использования смешанных ангидридов кислоты II с серной кислотой проводят конденсацию в инертном при реакционных условиях растворителе, таком как диметилформамид, в присутствии третичного органического основания при температуре от — 10 до 0 С с соединением формулы 1 в виде его соли.

В случае использования хлоргидридов хлоргидратов кислот II проводят конденсацию в инертном при реакционных условиях растворителе в присутствии третичного органического или слабого неорганического основания при — 10 — 0 С с соединением формулы II в форме его соли.

В случае использования азидов кислоты II проводят конденсацию в присутствии третичного органического основания при температурах примерно от 0 С до комнатной температуры в инертном при реакционных условиях растворителе с соединением формулы II в форме его солей.

Можно соль соединения 1 подвергнуть взаимодействию с соединением 11 в инертном при реакционных условиях растворителе и в присутствии N-динизшего-алкилзамещенного амида алифатической монокарбоновой кислоты и средства хлорирования и бромирования, а также связывающего кислоту агента.

В случае, если R — водород, полученное соединение можно прометилировать в присутствии основного конденсирующего агента, например алкоголята или амида щелочного металла.

Метилирование лучше проводить следующим образом.

K раствору низшего алифатического спирта, например этанола в жидком аммиаке, прибавляют по порциям металлический натрий или калий, и выдерживают до обесцвечивания раствора. К полученному таким образом раствору алкоголята металла прибавляют при примерно — 40 С при хорошем перемешивании нужное соединение и после его растворения прибавляют метилйодид, аммиак

417944 испаряют в вакууме и остаток распределяют между водным раствором карбонята щелочного металла и метиленхлоридом, органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом натрия и метиленхлорид удалятот..тля этой реакции применяют на 1 моль соединения предпочтительно примерно 5 моль алкоголята щелочного металла и примерно тот же избыток метилйодида.

Пример 1. Эргоноркорнин (2 S-изопропил-5 а-н-пропилэргопептин).

2,68 г (10 ммоль) безводной смеси 40%

d-лизергиновой кислоты, 40% 6-метил-Л89-эрголен-8-карбоновой кислоты и 20% изолизергиновой кислоты растворяют в 25 мл абсолютного диметилформамида прибавлением 2,28 r (20 ммоль) трифторуксусной кислоты и доводят до — 10 С перемешиванием. При этой температуре прибавляют по каплям в течение

5 мин смеси 2,52 г (12 ммоль) ангидрида трифторуксусной кислоты в 12 мл абсолютного ацетонитрила и перемешивают раствор еще в течение 10 мин. После этого добавлятот при сильном охлаждении 1,73 г (5 ммоль) (2R, 5S, 1Оа$, 10bS) -2-амино - 3,6-диоксо-10b - окси-2изопропил - 5-(пропил-1) - октагидро-8Н-оксазоло-(3,2-а) - пирроло -(2,1-с) - пиразингидрохлорида и 12 мл пиридина и перемешивают реакционную смесь еще в течение 1 чяс при температуре между — 10 — О С. Разбавляют

200 мл метиленхлорида и хорошо взбалтывают со 100 мл 2 н. раствора карбоната натрия.

Водную фазу еще трижды дополнительно экстрагируют, употребляя по 100 мл метиленхлорида. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и испаряют в вакууме.

Остаток хроматографируют на силикагеле посредством сложного уксусного эфира. После перекристаллизации из сложного уксусного эфира получают аргоноркорнин с т. пл. 175—

177 С; (а) о — 75 (с = 1,5, пиридин).

Пример 2. Эргоноркорнин (2 8-изопропил-5 а-к-пропилэргопептин).

37,2 г (115 ммоль) хлорангидридя †гидрохлорида d-лизергиновой кислоты и 20,8 г (60 ммоль) (2R, 5S, 10aS, 10bS) -2 - а. тино-3.6диоксо-10b-окси - 2-изопропил-5 - пропилоктягидро-8Н - оксазоло-(3,2-а)-пироло-f?.1-с1-пиразингидрохлорида суспендируют в 300 мл диметилформамида и перемешивают при — 10 С.

В течение 10 мин прибавляют по каплям

11,5 мл безводного пиридина, причем с»,спензия постепенно растворяется. Перемешивают еще 90 мин пр:т 25 С. После прибавления

60 мл 4 и. раствора карбоната натрия испаряют досуха прп уменьшенном давлетттти пртт

30 С, растворяют остаток в смеси 1000 мл Метиленхлорида — метанола (8: 2) и 200 мл 4 н. раствора карбоната натрия и разделяют фазы. Органическую фазу промывают трижды. употребляя по 200 мл 4 н. раствора карбоната натрия, объединенные водные фазы экстрагируют 4 раза, упочребляя по 500 мл метиленхлорида — метанола (8: 2), объединенные

65 органические фазы сушат над сульфатом натрия и >кпвотны.т углем и испаряют досуха.

Остаток хро тлтограт!>ттрутот на силикагеле сложны» ут;с с»тт»т>. эфиром. Пес,че пер< кристлллттзяптти из с ожпого уксусного эфира получают эргоноркорнин; т. пл. 175 †1 С; (и)т> — 75 (с = 1.5 пиридин).

Пример 3. 1-Метилэргоноркорнин (1-метил-2 Р-изопропил-5 о.-н-пропилэргопептин).

В раствор 0,49 г металлического натрия в

100 мл жидкого а».мпака рибавляют по каплям при перемешиванитт в течение 20 мин раствор 2 мл аосолютцого этанола в 2,5 мл абсолютного эфира, причем глубоко синий в начале раствор обесцвечивается. После этого вносят 1,31 г сухого эргоноркорнина, перемешивают еще в течение 5 мин до его полного растворения и прибавляют по каплям 1,65 г метилйодида в 2 ".: л абсолютного эфира при — 40 С в течение 5 мин. После перемешивания в течение !/2 час при тои же самой температуре осторожно нагревают прозрачный раствор и ам>тилк отсасьтвятот в частичном вакууме. Оста ощийся желтый осТНТоК растворяют в смеси 50 >Iч метиленхлорида и 50 м.ч концентрированного водного раствора бикарбонатл натрия. Органическую фазч промывают водным раствором биклрбоната натрия, после этого 30%-ным раствором поваренной соли. По".òå cylHI»H объедттнс нных органических фаз и отгочки растворите,чя при 50 С получатот госле тевттста ч,чттзации остатка из сложного уксусного эфттра хже чистый в тонкослоттной хро»тятогття» те 1-метилэргоноркорнин с т. р".çë. 2?3 С: (o.)l> — 88 (с = 1,1 пцридин) .

Употреблеттньтй как исхоттный прод кт (2R, 5S. 1От>S. 1О6$)-2 - лмино-3.6-,тиоксо-!Обокси-2 - ттзогротттт,ч - 5- (ттропи,ч-1) - октягидоо8Н-оксазо,чо - Г3,2-а1 — т ирроло- (2.1-с! - пиразингидрох.чорид полу тают следующим обраЗом.

А. т3$, Rn S) -1.4-ITIInHcn — 3- (пропи ч-!) -октагидоопттртточо- !,2-т>1-пттразин.

24.9 г (О,! моль) N-карбобензокси-! -пролина и 13,3 г (О.!» о.чь) све>тседисти,ччттровянНОГО СЛО>КНО О» l TII;TnВОГО Этттттра L-НООВяЛИНа ряствопятот в "О»л сложного i Hñ»;ñHnlî эфиоа и прпбявлятст по «а»» НМ т ри 5 — !О С и пере»тешттHHHHH 22.6 r (О.11 >толь) дицик,.тогексттлттярбт»дтттт»тттчя в ?5»тч сvn>I(Hnl.о х»ксусного эфттря, Релт<ттттотттпто смт-.сь т ере;тетттивяют в течентте -.яc НрН 4О С, осл>кчающхпося,чицикчогекеттч;то»тевттнт отт!тттчьтровьтвятот и фильтрят гро». IBHIîò сначала н. соляной кислотой тт затт"т н. гидроокист.то лттмония.

После сг тттечття раствора сложного уксусного эт!тттоя ппиблвляют петот»четтт.ьтй эт!»ттр и оттЬилт,тповьтвятот выкттттстлллттз твя ттпт»птся сложныйт ме ттлс вт.т т этЪттр I»I-т»лрбобе»тзот<си-Lпролил-!.-норвллинл: т. пл. 98 С; (а1I> + 8 (в укс» сттой кттслоте) .

36.2 г (О,! моль) сложного тттетилового эфира N-карбобензокси - L-пролил-L-норвалина

417944 растворяют в 400 мл метанола и гидрируют с

2 r палладия (10%-ного) на активированном угле при комнатной температуре и нормальном давлении. После отфильтровывания катализатора удаляют растворитель в вакууме и маслянистый остаток растворяют в 100 мл м-ксилола. К раствору прибавляют 40 мг бензойной кислоты, отгоняют примерно 20 мл растворителя и после этого кипятят реакцион- ную смесь в течение 5 час с обратным холодильником. После охлаждения раствора его готовят к кристаллизации. В течение нескольких дней при примерно 0 С получают кристаллический (3$, 8aS) -1,4-диоксо-Ç- (пропил1)-октагидропирроло-(1,2-а)-пиразин; т. пл.

134 С; (а)о — 135 + 2 (с = 1О/О в этаноле).

Б, (2R, 5S, 10а$, 10bS) -2 - Карбокси-З,б-диокси-10b-окси - 2-изопропил — 5- (пропил-1) -октагидро-8Н- оксазоло-(3,2-a)-пироло - (1,2-с)пиразин.

78,4 г (400 ммоль) (ÇS, 8а$) -1,4-диоксо-3(пропил-1) - октагидропирроло- (2,1-а) - пиразина растворяют в 200 мл диоксана, прибавляют 144 r N-этилдиизопропиламина и 120 г (400 ммоль) сложного моноэтилового эфира

d-2-бензилокси-2-изо-пропилмалоновой кислоты и нагревают в течение 3 час до 70 С при перемешивании. Полученную густую массу растворяют в 600 мл ледяной уксусной кислоты и ее гидрируют в присутствии 25 г 10О/о-ного палладинированного угля при 50 С и нормальном давлении. После окончания поглощения водорода прибавляют еще раз 5 г катализатора и гидрируют дальше. Катализатор отфильтровывают, фильтрат сушат при 30 С и остаток растворяют в сложном уксусном эфире, промывают 1 н. соляной кислотой и после этого 1 н. раствором NaHCO и органический раствор испаряют досуха. Полученный (2R, 5S, 10aS, 10b$) - 2-этоксикарбонил-З,б-диоксо-10b-окси - 2-изопропил-5- (пропил-1) -октагидро-8Н-оксазоло- (3,2-а)-пироло- (2,1-с) - пиразин растворяют в смеси 100 мл диоксана и

550 мл 2 н. раствора едкого натра и хранят в течение 4 час при 25 С. После охлаждения до 0 С доводят до рН 7,5 посредством 4 н. серной кислоты, половину объема испаряют, промывают сложным уксусным эфиром и водную фазу подкисляют 4 н. серной кислотой 1о рН 1 и экстрагируют сложным уксусным эфиром. Этот экстракт сложного уксусного эфира сушат над сульфатом натрия, выпаривают досуха и остаток перекристаллизовывают из эфира. Полученный таким образом (2R. 5S, 10aS, I0bS) - 2-карбокси-З,б-диоксо-10b-окси—

2-изопропил - 5- (пропил-1) - октагидро-8Н-оксазоло- (3,2-a) -пироло- (2,1-с) -пиразин плавится при 152 — 153 С (разложение); (c|,)D + 31 (с = 2 в диметилформамиде) .

В. (2R, 5$, 10aS, 10bS) - 2-Хлорфор мил-3,6диоксо-1М - оксп-2-изопропил - 5-(пропил-1)октагидро - 8Н - оксазоло - (3,2-а) - пироло(2,1-с) -пиразин.

27 г (130 ммоль) фосфорпентахлорида суспендируют в смеси 320 мл безводного диэтилового эфира и 320 мл петролейного эфира, перемешивают в течение 60 мин при 25 С, охлаждают до 10 С, прибавляют 34 г (100 ммоль) (2R,5S, 10aS, 10bS)-2-карбоксиЗ,б-диоксо-10b - окси-2 - изопропил-5-(пропил1)-октагидро - 8Н-оксазоло-(3,2-а) - пирроло(2,1-с) -пиразина. и суспензию перемешивают в течение 4 час при 25 С. После фильтрации промывают кристаллическую массу эфиром— петролейным эфиром (1: 1) и сушат в вакууме с исключением влажности.

Получают таким образом (2R, 5S, 10aS, 10bS) -2 - хлорформил-3,6 — диоксо-10b-окси-2изопропил-5-(пропил-1) - октагидро — 8Н-оксазоло-(3,2-а)-пирроло-(2,1-с)- пиразин; т. пл.

115 — 117 С (разложение); (к)о + 33 (в метиленхлориде) . Вещество, неустойчиво, и его как можно скорее перерабатывают для последующего синтеза. При применении фосфорпентабромида как средства галогенирования получают соответствующий (2R, 5S, 10aS, 10bS) -2-бромформил — З,б-диоксо - 10b-окси-2изопропил-5- (пропил-1) - октагидро-8Н - оксазоло- (3,2-а1-ïèððîëî- (2,1-c) -пиразин.

Г. (2R, 5$. 10a$, 10bS)-2 — Бензилоксикарбониламино-3,6 - диоксо-10b-окси-2-изопропил-5(пропил-1) -октагидро — 8Н - оксазоло- (3,2-а)— пирроло- (2.1-с) -пиразин.

К смеси 250 мл метиленхлорида, 34 мл воды и 11,3 г (173 ммоль) азида натрия прибавляют постепенно при — 5 C и очень сильном перемешивании 23,5 г (67 ммоль) (2R, 5$, 10aS, 10bS) -2 — хлорформил-З,б-диоксо-1Ob-окси-2 - изопропил-5-(пропил-1) — октагидро-8Ноксазоло-(3,2-а) - пирроло-(2,1-с)-пиразина и перемешива.от еще в течение б !ин. После разделения фаз экстрагируют водную фазу ! 00; л метиленхлорида, объединенные органические фазы промывают 1 н. раствором бикарбо.гата натрия, сушат над сульфатом натрия и гыпаривают досуха. Остаток растворяют в 130 мл безводного и безспиртового vëoроформа, прибавляют 10,3 г (96 ммоль) бензилового спирта, нагревают в течение 90 мин с обратным холодильником, испаряют и кристаллический остаток перекристаллизовывают из диэтилового эфира. Получают таким образом (2R, 5$, 10aS, 10bS) -2 - бензилоксикарбониламино-3,6 - диоксо-10b-окси-2-изоппопил5- (пропил-1) -октагидро - 8Н-оксазоло-(3.2-а1пирроло-(2.1-с)-пиразин с т. пл. 205 †2 С; (ю) о +39 (с = 1 в пиридине).

Д. (2R, 5$, 10aS, 10bS) -2 - Лмино-3,6 - диоксо-10b - оксп-2-изопропил - 5- (пропил-1) -октагидро - 8Н-оксазоло- (3,2-а) - пирроло - (2,1-c)пиразингидрохлорид.

49,5 г (111 ммоль) (2R, 5S, 10aS, 10b S) -2бензилоксикарбониламино - З,б-диоксо-10b-окси-2-изопропил - 5- (пропил-1) -октагидро - 8Ноксазоло - (3,2-а)-пирроло - (2,1-с) - пиразина растворяют в смеси 200 мл диметилформамида и 500 мл диоксана, прибавляют 34 мл 4 н.

417944

10 раствора соляной кислоты в диоксане и 12 r

10 / -ного палладинированного угля и гидрируют при нормальном давлении и комнатной температуре. После окончания поглощения водорода фильтруют, катализатор промывают метилснхлоридом и фильтрат сушат. После кристал.,1!зации остатка из 100 мл тетрагидрофурана получают (2R, 5S, 10aS, 10bS)-2амино-3,6 — диоксо - 10b-окси-2 - изопропил - 5(пропил-1) — октагидро-8Н вЂ” оксазоло- (3,2-а)пирроло- (2,1-с) -пиразингидрохлорид с т. пл.

142 С (разло?кение); ()p + 29 (с = 2 в трифторуксусноп кислоте) . Употребленный как исходный продукт на ступени Б сложный моноэтиловый эфир d-2-бензилокси-2-изопропилмалоиовой кислоты можно получить следующим образом.

А. Сложный диэтиловый эфир 2-бензилокси-2изопропилмалоновой кислоты.

К 133 г (0,5 моль) сложного диэтилового эфира 2-бензилоксималоновой кислоты и 110 г (0,6 моль) диизопропилсульфата прибавляют в течение 90 мин изготовленный из 15 г натрия и 300 мл абсолютного этанола раствора алкоголята натрия при перемешивании и легком охлаждении (примерно 35 — 45 С) по каплям. Перемешивают после этого в течение

2 час при 45 С и потом в течение 1 час при

60 С. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, нейтрализуют ледяной уксусной кислотой и прибавляют 1,5 л воды.

Далее экстрагируют многократно эфиром, промывают объединенные эфирные фазы разбавленным водным раствором карбоната натрия и после этого водой. Эфирные вытяжки сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают, остающееся желтое масло дистиллируют для очистки при 0,1 мм рт. ст. и при температуре ванны 200 С.

Б. Сло?кный моноэтиловый эфир 2-бензилокси-2-изопропилмалоновой кислоты растворяют в 2400 мл этанола, при перемешивании прибавляют 4400 мл (6,15 ммоль) 1,40 н. раствора гидроокиси калия в этаноле и реакционную смесь перемешивают в течение 16 час при 25 С. После прибавления 3000 г льда доводят до рН 8,0 посредством примерно 120 мл концентрированной фосфорной кис,чоты и этанол удаляют в вакууме при 30 — 40 С. После прибавления 3000 мл дистиллированной водой доводят до рН 8 — 9 с помощью примерно

180 мл 4 н. раствора едкого натра. Полученный таким образом светло-желтый раствор экстрагируют трижды, употребляя по 1000 мл эфира, причем эфирный экстракт каждый раз экстрагируют 60 мл 10 / -ного раствора бикарбоната натрия и объединенные экстракты бикарбоната натрия прибавляют к водному раствору. Щелочной водный раствор охлаждают до — 5 С, разделяют 3000 мл эфира и после этого подкисляют до рН 2 медленно при сильном перемешивании примерно 840 мл концентрированной фосфорной кислоты. Обе фазы разделяют, и водную фазу экстрагиру5

15 го

65 ют еще дважды по 600 мл эфира. Объединенные эфирные растворы промывают по 600 мл воды до тех пор, пока промывная вода не достигла значение рН 4 (4 — 5 раз), причем промывную воду каждый раз экстрагируют вновь

100 мл эфира. Объединенные эфирные растворы промывают дважды по 600 мл 30",„-ного раствора хлористого натрия, сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают, сгущают и сушат в глубоком вакууме до постоянного веса. Остается вязкотекущее, слегка желтоватое масло. которое оказывается однородным в тонкослойной хроматограмме (силикагель), растворитель метанол и хлороформ — метанол (7: 3); пй 1,4988.

В. Сложный моноэтиловый эфир R(+)-2-бензилокси-2-изопропилмалоновои кислоты.

K раствору 2330 г (8,36 моль) рацемата сложного моноэтилового эфира 2-бензилокси2-изопропилмалоновой кислоты в 15 мл выдерживаемого над натрием эфира прибавляют при сильном перемешивании при исключении влажности 1460 г (8,83 моль) высушенного в течение 16 час при 50 С в глубоком вакууме 1-псевдоэфидрина, заражают при помощи 1 г образованного из 1-псевдоэфидрина и сложного моноэтилового эфира (— ) -2-бензилокси-2-изопропилмалоновой кислоты диастереомера и оставляют стоять в течение двух дней при 0 С. Образуется корка кристаллов, которую отделяют и промывают 1000 мл безводного эфира. К эфирному раствору прибавляют 5000 г льда и осторожно подкисляют при очень сильном перемешивании концентрированной фосфорной кислотой. После разделения фаз экстрагируют водную фазу еще трижды. употребляя по 1000 мл эфира. Объединенные эфирные фазы промывают 5 раз. употребляя по 2000 мл воды, и промывную воду каждый раз экстрагируют 500 мл эфира, который прибавляют к объединенной эфирной фазе; рН последней промывной воды должен составлять примерно 4. После промывки эфирной фазы посредством 2000 мл 30 / -ного раствора поваренной соли супгат над сульфатом натрия и раствор сгущают. Остается вязкотекучий, маслянистый остаток, который сушат при 30 С в глубоком вакууме в течение

16 час в ротационном испарителе при медленном повороте до постоянного веса. Остающееся, обогащенное сложным моноэтиловым эфиром R (+) -2-бензилокси-2-изопропилмалоновой кислоты масло растворяют в стоящем над натрием эфире и прибавляют при отсутствии влажности и при сильном перемешивании 1127 г (6,81 моль) высушенного в течение 16 час при 50 С в глубоком вакууме

d-псевдоэфедрина. После растворения (2—

3 мин) и заражения с образованным из

d-псевдоэфедрпна и сложного этилового эфира R (+) -2-бензилокси-2-изопропилмалоновой кислоты дпастереомером оставляют раствор стоять в течение 2 дней при 0 С. Корку кристаллов декантируют и кристаллическую мас417944

Предмет изобретения

H3С СНз б

СО NH------|и

1» СН2

NCH3 сн

СН

HúС

1l

СН

H N-—

2 о и н сн

1 2

СН, С. Полякова

Сосгави"ель

Корректор М. Лейзерман

Редактор Л. Герасимова Техред

Г. Дворина

Заказ 2396/3 Изд. № !525 Тираж 506 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, 5К-35, Раугпская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 су промывают 5 раз. употребляя по 1000 мл безводного эфира. Полученный таким ооразом, образованный из сложного моноэтилового эфира R (+) -2-бензилокси-2-изопропилмалоновой кислоты и d-псевдоэфедрина диастереомер суспендируют в 5000 мл эфира, при перемсшивании прибавляют 3000 г льда и

685 мл концентрированной фосфорной кислоты, фазы разделяют, водную фазу экстрагируют трижды, употребляя по 1000 мл эфира, и объединенные эфирные растворы промывают

5 раз, употребляя по 1000 мл воды, которые каждый раз вновь промывают 300 мл эфира; величина рН последней промывной воды должна составлять 4. Объединенные эфирные растворы промывают 1СО мл 30 Д-ного раствора поваренной соли, сушат над сульфатом натрия, сгущают досуха и сушат в глубоком вакууме при медленном повороте в ротационном испарителе. Остаток однороден в тонкослойной хроматограмме на силикагеле в хлороформе — метаноле (7: 3) (проявление пер20 о манганатом калия); (г ) р 8,2 (с = 5,0 в этаноле) .

Г. Сложный моноэтиловый эфир S (+) -2-бензилокси-2-изопропилмалоновой кислоты.

981 г (3,5 ммоль) сложного моноэтилового эфира R (+) -2-бензилокси-2-изопропилмалоновой кислоты растворяют в 1500 мл метиленхлорида, охлаждают до — 20 С, прибавляют раствор 560 мл (3,85 ммоль) диметилформамида и 530 мл метиленхлорида, после этого прибавляют по каплям при сильном перемешивании раствор 328 мл (4,55 ммоль) тионилхлорида в 328 мл метиленхлорида, охладительную ванну удаляют и реакционную смесь перемешивают еще в течение 16 час при 25 С.

Мгт-пленхлорид выпаривают при 30 С в вакууме и температуру ванны после этого повышают с 30 до 70 С. Затем дистилляцию продолжают " глубоком вакууме в течение еще

3 час при температуре ванны в 70 С, причем сублимируют белый побочный продукт, который сильно реагируют с водой. Остается гетерогенная, темно-коричневая смесь, которую храпят ночь при — 15 С. Осаждается темная кристаллическая масса. жидкость отделяют при отсутствии влажности и перегоняют при отсутствии влажности дважды в глубоком вакууме без фракционирования при температуре ванны в 140 С, причем каждая дистилляция должна длиться не больше 3 час (температура дистилляции 120 C (0,3 мм рт. ст.) и

105 С (0,05 мм рт. ст.). Получают таким ооб20 разом слегка желтоватую жидкость; (а) о

51,30 (с = 5,0 в бензоле) .

1. Способ получения алкалоидов общей формулы где R — водород или метил, или их соли, о тл и ч а ю шийся тем, что, соль соединения формулы подвергают взаимодействию с соответствующим реакционноспособным функциональным производным лизергиновой кислоты, или 1-метиллизергиновой кислоты, как например ее смешанным ангидридом с трифторуксусной или серной кислотой, или хлоргидратом хлорангидрида кислоты, их азидом, или их продукт присоединения с имидогалогенидом

N-динизший-алкилзамещенного амида карбоновой кислоты, например диметилформамида или диметилацстамида, с последующим выделением целевых продуктов в виде основания или их переводом в соли известными приемами.

2. Способ по и. 1, отличающийся тем, что в качестве исходного продукта применяют смесь, которая содержит, кроме лизергиновой или 1-метиллизергиновой кислоты, изолизергиновую или 1-метилизолизергиновую кислоту и б-метил-Лз -эрголен-8-карбоновую или

1 -метил-6-метил-Ла - эрголен-8 — карбоновую кислоту.