Способ получения интропроизводных 3,4-диазафеноксазина

Способ получения интропроизводных 3,4-диазафеноксазина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Оп ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

С©юз Советских

Социалистических

Республик

418035 (61) Дополнительное к авт. свид-ву (22) Заявлено03.06.71 (21) 1666110/23-4 с присоединением заявки № (23) Приоритет (43) Опубликовано 05. 10.75,Бюллетень № 3 (45) Дата опубликования описания 26.08.7

М. Кл.

7Й 87/50

73 51/02

Государственный комитет

Совета Министров СССР оо делам изооретеиий н открытий

УДК 547.867.6.07

8. 8) (f2) Д,вторы H. В. Савицкая, Т. B. Гортинская, B. Г. Ньгркова, И. Н.. Федорова, изобретения Т. Ф. Андрюшина, Л. Н. Бондарь и М. Н. Шукина (71) Baaame Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический институт им. Серго Орджоникидзе (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ НИТРОПРОИЗВОДНЫХ 3,4ДИАЗАФЕНОКСАЗИНА

2 где R — атом водорода, алкил, группа

Alk (сн,)„ю, ик рода, группа — СН - или -HN-СН, заклю2 3 чающийся в том, что соединения общей формулы

R где R и Я имеют указанные значения, подвергают нитрованию концентрированной азотной кислотой (предпочтительно 1 1,4) о при 20-70 С и мольном соотношении кокь. понентов 1: 1,3-10.

Изобретение относится к новому способу получения нитропроизводных 3,4-диазафеноксазина, которые обладают биологической активностью и могут найти применение в медицине в етачестве фармпрепаратов.

Известен способ получения нитропроизводных 3,4-диазафеноксазина из 3,4,6-трихлорпиридазина и 5-нитро-2-(алкил- или диалкиламиноалкил)-аминофенолов, полученных щелочным гидролизом 3-алкил- или 10

3-диалкиламиноалкил-6-нитробензоксазолонов, Однако этот процесс является многостадийным с невысоким выходом целевого продукта, например, выход 2-хлор-7-нитро-10-(3-диметиламинопропил)-3,4-диазафе- 1в ноксазина, считая на бензоксазолон, состав ляет 15,6%.

С целью повышения аахода целевого прс дукта предлагают способ получения нитропроизводных 3,4-диазафеноксазина общей QO формулы К

1 в которой Al. k — алкил, tl — 2,3, а атом галогена, группа — ОСН СН N (С Н )

22252 группа - 1 1 в которой х — атом кисло418035

15

Пример 1. 2-Хлор-7-нитро-3 4»диазафеноксазин, К суспензии 13,2 г (0,0601 моль)

2-хлор-3,4-диазафеноксазина в 60 мл уксусной кислоты прибавляют по каплям при охлаждении в течение 15 мин раствор 5,62 мл (0,084 моль) азотной кислоты ((1,4) в

60 мл уксусной кислоты при температуре не выше 30 С. Дают выдержку 6 час при о этой же температуре. Реакционную массу выливают в 260 мл ледяной воды, отфильтровывают, промывают водой. Перекристаллизовывают из диметилформамида.

Получают 9,1 r (57,4%) продукта желтого цвета, который не плавится до 330 С.

Найдено,%: С 45,20; Н 2,0; N 21,2;

С1 13, 19.

С H C1N О

10 15

Вычислено,%: С 45,47; Н 1,9; 3 21, 17, С1 13,4, Пример 2. 2-Хлор»7-нитро-1040

-метил-3,4-диазафеноксазин.

К. раствору 15 г (0,0643 моль) 2-хлор-10-метил-3,4-диазафеноксазина в 30 мл уксусной кислоты при комнатной температуре прибавляют по каплям раствор 6,1 мл

45 (0,091 моль) азотной кислоты (d 1,4) в 25 мл уксусной кислоты и оставляют на сутки при этой же температуре, Реакционную массу- выливают в лед, выделившийся осадок желтого цвета отфильтровывают, промывают водой, Получают 16,5 г (91,7%) продукта; т, пл. о

303 С (разложение), Спектры ПМР и ИК этого соединения идентичны спектрам 2-хлор-7-нитро-10-метил-3,4»диазафеноксазина, полученного из

5-нитробензоксазолона.

Найдено,%: С 47,44; Н 2,43; С1 12,97;

N 19,88.

Пример 4. 2-(4-Метилпиперазинил) -2-нитр о-10-метил-3, 4-диазафенокса60 зин.

С Н C1N 0

11 7 о

Реакцию можно проводить при 20-70 С в присутствии уксусной кислоты, B случае проведения реакции в избытке азотной кислоты предпочтительна темперао тура 30 С.

Целевой продукт выделяют известным способом.

Предлагаемый способ позволяет получать нитропроизводные 3,4-диазафеноксазина в одну стадию с повышенным выходом целевого продукта, например выход

2-хлор-7-нитро-10-(3-диметиламинопропил)-3,4-диазафеноксазина, считая на бензоксазолон, составляет 28,2%.

Вычислено,%; С 47,41; Н 2,53; С112,73, N 20,11.

Пример 3, А, 2-Хлор-7-нитро-10-(3-диметиламинопропил)-3,4-диазафеноксазин.

18,28 r ((00,06 моль) 2»хлор-10-(3-диме тила мин опр опил) -3, 4»диазафеноксазио на растворяют при 60 С в 40 мл уксусной кислоты, охлаждают до комнатной температуры и прибавляют по каплям раствор 20мл (0,290 моль) азотной кислоты (4 1,4) в 64 мл уксусной кислоты и оставляют на сутки при той же температуре. Реакционную массу выливают в 400 мл ледяной воды, выделившийся осадок отфильтровывают, промывают 10/-ным раствором щелочи, затем водой, Получают 18,74 г (86%) вещества жело того цвета; т. пл. 199-200 С (из бутанола), Проба смешения с 2-хлор-7-нитро-10-(З-диметиламинопропил)-3,4 .-диазафенонсазином, полученным из 6-нитро-3-(3-диметиламинопропил)-бензоксазолона, не дает депрессии температуры плавления, Найдено,%: С 51,12; Н 4,81; Ci 10,04;

N 19,89, 15 18 5

Вычислено,%: С 51,50; Н 4,61; С110,14;

N 20,03.

Дигидрохлорид получают обычным способом; т. пл. 275 С (разложение).

Найдено,%: С 42,30; Н 4,46; 16,60;

С 24,88.

С Н С1Я О 2НС1

Вычислено,%: С 42,60; Н 4,28; N 16,65;

С1 25,16, Б, К 154 мл (2,23 моль) азотной кисо лоты (J, 11,4) при температуре не выше 30 С прибавляют в течение 30 мин 70 г (0,229 моль) 2-хлор-10-(3-диметиламинопропил)-3,4-диазафеноксазина и оставляют на 2 час при комнатной температуре. Полученный раствор приливают постепенно к 400 мл воды при 0-5 С, выделившуюся азотнокислую о соль при этой же температуре обрабатыва ют 10%-ным водным раствором едкого натра до рН 9-9,5. Реакционную массу выдержио вают при 5-10 С 1 час, осадок отфильтровывают и промывают водой, Получают 77 г о (96,5%) продукта; т, пл. 198-200 С (из диметилформамида) .

418035

К

А1К (СН2)лю

Alk

1

О

Изд. Ph 304 Тираж 529

Подписное

ЦНИИПИ Заказ 6288

Филиал ППП "Патент", r, Ужгород, ул. Проектная, 4

К 11 мл (0,164 моль) азотной кислоты (d 1,4) при температуре не выше 30 С о прибавляют 5 г (0,0168 моль) 2-(4-метилпиперазинил)-10 метил-3,4-диазафеноксазина и оставляют на 2 час при комнатной температуре. Раствор выливают в 40 мл ледяной воды и образующуюся суспензию о азотнокислой соли при 10 С обрабатывают

10%-ным водным раствором едкого натра до рН 9,5. Желтый осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат и перекристаллизовывают из диметилформамида.

Получают 4,6 r (80,5%) вещества желтого цвета; т. пл. 236-237 С. о

Проба смешения с 2-(4-метилпиперазинил) -7-нитр о-10-метил-3, 4-диазафен оксазином, полученным из 6-нитро-3-метилбензоксазолона, не дает депрессии температу20 ры плавления, Найдено,%: С 55,91; Н 5,22; hl 24,20.

Вычислено,%: С 56,13; Н 5,3; g 24,55.

Дигидрохлорид 2-(4-метилпиперазинил)25

-2-нитро-10-метил-3,4-диазафеноксазин получают обычным способом. Не плавится вью ше 300 С.

Найдено,%. С 45,79; H 5,23; С1 16,68.

16 20 6 3 2

Вычислено,%. С 46,27; Н 4,85; С1 17.07, Пример 5. 2-(2-Диэтиламиноэтокси)-7-нитро-10-метил-3,4-диазафеноксазин.

К 11 мл (0,164 моль) азотной кислоты (й 1,4) при 30 С прибавляют 5 r (0,0159 моль) 2-(2-диэтиламиноэтокси)—

10-метил-3,4-диазафеноксазина и оставляют на 2 час при комнатной температуре, Раствор выливают в 40 мл ледяной воды о и при 10 С обрабатывают 10%-ным водным раствором едкого натра, Светло-желтый осадок отфильтровывают и промывают водой.

Получают 5,51 г (96,5%); т, пл. 169о

170 С (из бензола), Найдено,%: С 57,12; Н 5,89; и 19,22. 50

l7 21 5 4

Вычислено, 4: С 56,81; Н 5,89; N 19,49, Дигидрохлорид 2-(2-диэтиламиноэтокси)-7-нитро-10-метил-3,4-диазафеноксазин

55 получают обычным способом. Не плавится о выше 300 С.

Найдено, 4: С 47,31; Н 5,29; и 16,16.

Вычислено,%: С 47,34; Н 5,37; М 16,24.

Предмет изобретения

Способ получения нитропроизводных 3,4-диазафеноксазина общей формулы где — атом водорода, алкил, группа в которой Atk — алкил, 11 = 2,3, a g

1 атом галогена, группа -ОСН СН Й (С Н )

22252 группа в которой Х вЂ” атом

Ы Х кислорода, группа - СН вЂ” или - HN — СН

2 3 с выделением целевого продукта известным способом, о т л и ч а ю ш и и с я тем, что, с целью повышения выхода, соединение общей формулы где К Я имеют указанные значения и

t подвергают нитрованию концентрированной азотной кислотой при 20-70 С и мольном соотношении компонентов 1:1,3-10.

2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что реакцию проводят в присутствии уксусной кислоты.

3,Способпоп. 1, отличающийс я тем, что реакцию проводят в избыт» ке концентрированной азотной кислоты при

30 С.