Способ получения ацилпроизводнб1х просцилларидина а

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

У ДТ 1 . Р > > х л и ч х

Фл я>

СП И CA H И Е (ii) 420173

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Социвлистических

Республик

К ПАТЕНТУ (6!) Зависимый от патента— (22) Заявлено 21.12.71 (21) 1728032/23-4 (32) Приоритет 23.12.70 (31) Р2063406.4 (33) (ФРГ)

Опубликовано 15.03.74. Бюллетень ¹ 10

Дата опубликования описания 26.11.74. (51) M.Êë. С 07с 167/28

С 07с 173/04

Государственный комитет

Сонета Министрае СССР ое делам изаеретений и открытий (53) УДК 547.689.6.0? (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Вальтер Лезель, Герберт Мерц, Вольфганг Гефке и Вернер Траунэкер (ФРГ)

Иностранная фирма

«К.Г. Берингер Зон» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЦИЛПРОИЗВОДНЫХ

ПРОСЦИЛЛАРИДИНА А

НО

ОН 0Н

Данное изобретение относится к способу получения ацилпроизводных сердечных гликозидов, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Известен способ получения моноацильных и диацильных производных просцилларидина

А действием на последний хлористым ацилом в среде безводного пиридина. В зависимости от количества anèëèðó îùåão агента получается либо смесь диацетатов исходного просцилларидина А, либо смесь его моно- и диацетатов, разделяемых далее хроматографически. Действием на просцилларидин А ангидридов кислот получен его триацетат. Второй способ получения моно- и диацетильных производных заключается в действии на исходный гликозид ангидридов кислот в присутствии эфирата трехфтористого бора. В зависимости от температуры проведения реакции (15 — 35 ) полученная смесь содержит преимущественно либо диацетаты, либо моноацетаты соответственно.

Однако во всех указанных способах в результате реакции получаются смеси ацилпроизводных различной степени ацилирования или же смеси ди- или моноацильных производных.

Предлагаемый способ позволяет получать индивидуальные, не описанные в литературе ацилпроизводные просцилларидина А техно2 логически просто и с хорошими выходами.

Способ заключается в том, что просцилларидин А общей формулы путем переэтерификации с ортоэфиром в Ri — С (ОВз) з> где R — алкильная группа с 1 — 4 С вЂ” атомами, замещенная галогеном нли циклоалкильным радикалом; алкильная группа с 2—

4 атомами углерода; циклоалкильный радикал с 3 — 8 атомами углерода илн аралкильный или арильный радикал, ароматическое ядро которых может быть замещено галогеном, или метильная группа, или ацильная группа; и Rs — низшая алкильная группа, пеЗо реводят в циклический ортоэфир формулы

420173 с

i I

О О с

В1 OR5

0 0

С, В, ОВ, где R> и Rs имеют указанные значения, который действием алкилирующего или ацилирующего агента формулы R X, где R> может быть радикалом R — СО с указанным значением для R, алкильной группой с 1 — 3 атомами углерода или, гетероароильной группой, предпочтительно теноильной, Х вЂ” атом галогена или другой анионно легко отщепляемый радикал, может быть переведен в сложный или простой эфир формулы

RI, R, Rz имеют приведенные значения. Циклический эфир формулы II или III гидролизуют, и целевой продукт выделяют известными приемами.

Пример 1. 2 -бутирилпросцилларидин Л

1 г просцилларидина А в 20 ял абсолютного тетрагидрофурана подвергают реакции обменного разложения с 50 яг и-толуолсу Ibфокислоты и 1 ял триэтилового ортоэфира масляной кислоты при перемешивании и при комнатной температуре. По окончании реакции реакционную смесь нейтрализуют триэтиламином и растворитель упаривают в вакууме (температура бани 50 ); Остаток растворяют в 50 лл хлороформа и для гидролиза циклического оротоэфира встряхивают с 50 лл 2 и. серной кислоты. После двухкратного промывания органический слой сушат пад безводным сульфатом натрия, упаривают и остаток перекристаллизовывают из этилацетата. Выход 910 яг (80,5%), т. пл, 213 — 214 .

Пример 2. 2 -бензоилпросцилларидип А.

1 г просцилларидина А, как в примере 1, вводят во взаимодействие с триметиловым ортоэфиром бензойной кислоты. Для гидролиза

4 к реакционной смеси добавляют 2 мл воды и еще 50 лг и-толуолсульфокислоты. По окончании расщепления ортоэфира нейтрализуют раствор триэтиламином, упаривают в вакууме (температура бани 50 ) затем перекристаллизовывают из этанола. Выход 1,015 мг (84,5%), т. пл. 236 — 240 C.

Аналогичным образом получакгг соединения в примерах 3 — 14.

Пример 3. 2 -пропионилпросцплларидин

А получают из просцилларидина А и триметилового ортоэфира пропионовой кислоты по примеру 1. Т. пл. 203- — 207 С.

Пример 4. 2 - (у-хлорбутирил) просцилларилин А получают из просцилларидина А и триметилового ортоэфира у-хлормасляпой кислоты по примеру 1. Т. пл. 183 — 184 С.

Пример 5. 2 - (циклопропилформил) просцилларидин А получают из просцилларидина

А и триметилового ортоэфира циклопропанкарбоновой кислоты по примеру 1. Т. пл, 196 †2 С.

Пример 6. 2 - (циклопентилформил) просцилларидин А получают из просцилларидина

А и триметилового ортоэфира циклопентанкарбоновой кислоты по примеру 1. Т. пл.

201 — 203 С.

Пример 7. 2 -(циклогексилформил) просцилларидин А получают из просцилларидина

А и триметилового ортоэфира циклогексанкарбоновой кислоты по примеру 1. Т. пл.

218 †2 С.

Пример 8, 2 - (циклооктилформил) просцилларидин А получают из просцилларидина А и триметилового ортоэфира циклооктанкарбоновой кислоты по примеру 1.

Пример 9. 2 - (циклопентилацетил) просцилларидин А получают из просцилларидина

А и триметилового ортоэфира циклопентилуксусной кислоты по примеру 1. Т. пл. 159—

161 С.

Пример 10. 2 - (циклогексилацетил) просцилларидин А из просцилларидина А и триметилового ортоэфира циклогексилуксусной кислоты по примеру 1. Т. пл. 187 — 190 С.

Пример 11. 2 - (р-фенилпропионил) просцилларидин А получают и просцилларидина А и триметилового эртоэфира р-фенилпропионовой кислоты по примеру 1.

П р и м е.р 12. 2 -(у-фенилбутирил) просцилларидин А получают из просцилларидина А и триметилового ортоэфира у-фенилмасляной кислоты по примеру 1.

Пример 13. 2 - (а-фторбензоил) просцилларидин А получают из просцилларидина А и триэтилового ортоэфира и-фторбензойной кислоты»о примеру 1. Т. пл. 154 — 160 С.

Пример 14. 2 - (и-хлорфенилацетил) просцплларидип A получгпот из просцилларидина

А и триэтилоього ортоэфира (n-хлорфенилуксусной кислоты) по примеру 1. Т. пл. 132—

142 C.

Пример 15. 2 -пропионил-4 -циклопропиопил-просцилларидин А.

1 г просцилларидина А, аналогично приме420173

Н0

Н он он ортоэфнром формулы имеет указанные значеалкильная группа, переортоэфир формулы III. взаимодействием с

Ri — С(ОКз)з, где Ri пия, а Рз — низшая водят в циклический

Н

О О (1

О 3

5 ру 1, подвергают реакции обменного разложения, раствор упаривают, остаток растворяют в пиридине и при перемешивании и охлаждении льдом подвергают реакции обменного разложения с 1 лл хлорангидрида циклопроиапкарбоновой кислоты.

После обычной обработки †- удаления растворителя, встряхивания с 2 и. соляной кислотои промывки водои, c i шки над Маз504 и упаривания — — перекристаллизовывают нз этилацетата — петролейного эфира. T. пл.

190 — 195 С. Выход 79Vo теории.

Аналогично примеру 15 получают следующие соединения.

Пример 16. 2, 4 - (дипропионил) просцилларидин А получают из просцилларидина, триэтилового ортоэфира пропионовой кислоты и пропионилхлорида, Т. пл. 135 С.

Пример 17. 2, 4 -дибутирил-просцилларидин А получают из просцилларидина А, триэтилового ортоэфира масляной кислоты и бутирилхлорида, Т. пл. 112 †1 С.

Пример 18. 2, 4 -дибензоилпросцилларидин А получают из просцилларидина А, триэтилового ортоэфира бензойной кислоты и бензоилхлорида.

Пр и м е р 19. 2, 4 -дициклопропилформилпросцилларидин А получают из просцилларидина А, триметилового ортоэфира циклопропанкарбоновой кислоты и хлорангидрида циклопропанкарбоновой кислоты. Т. пл. 132—

134 С.

Пример 20. 2 - (у-хлорбутирил) -4 -циклопропилформилпросцилларидин А получают из просцилларидина А, триметилового ортоэфира у-хлормаслянои кислоты и хлорангидрида циклопропанкарбоновой кислоты. Т. пл. 105—

117 С.

Пример 21. 2 -бензоил-4 -теноилпросцилларидин А получают из просцилларидина А, триметилового ортоэфира бензойной кислоты и тен (2) оилхлорида, Т. пл. 164 †1 С.

Пример 22. 2 -ацетил-4 -метокси-просцилларидин А.

1 г просцилларидина по примеру 1, подвергают реакции обменного разложения с триэтиловым ортоэфиром уксусной кислоты. После нейтрализации реакционной смеси триэтиламином растворитель упаривают, остаток растворяют в 30 лл абсолютного диметилформамида и перемешивают с 2 г окиси серебра и 2 ял метилйодида в течение 20 час в затемненном помещении при комнатной температуре. После удаления растворителя в вакууме перекристаллизовывают остаток из смеси х 10роформ-эфир. Выход 787 «г (69,5".4), т. пл.

140 — 148 .

Аналогично примеру 22 получают следующие соединения.

Пример 23. 2 -пропионил-4 -метоксипросцилларидин Л получают из просцилларидина А, триметилового ортоэфира пропионовой кислоты и метилйодида (окиси серебра. Т. пл.

154 †1 С.

Пример 24. 2 -циклопентилформил-4 -ме6 токсипросцилларидин Л получают из просцилларидина А, триметилового ортоэфира циклопентакарбоновой кислоты и метилйодида (окиси серебра. ". пл. 123 †1 С.

Предме г. изооретенпя

Способ получншя ацилпропзводных просцилларидина Л форм лы

I0 где Ri — алкильная группа с 1 — 4 атомами углерода, замещенная галогеном или цикло25 алкильным радикалом; алкильная группа с

2 — 4 С-атомами, циклоалкильный радикал с

3 — 8 атомами углерода или аралкильный или арильный радикалы, ароматическое ядро которых может быть замещено галогеном; мезе тильная группа, в случае если Кз, не атом водорода, или ацетильная группа, и R> — атом водорода, радикал Ri — СО с указанным значением для Ri, алкпльная группа с 1 — 3 атомами углерода или гетероароильная группа, предпочтительно теноильная группа, от.тчающийся тем, что просцилларидин А формулы

4N173

7 где Ri и R имеют приведенные значения, который может быть далее переведен в простой или.сложный эфир общей формулы IV где R„R, R3 имеют приведенные значения, циклический эфир до или после этерификации частично омыляют, и целевой продукт выделяют известными приемами.

0 0 ,Г

В, ОВ5

Составитель Л. Голубовская

Техред Л. Богданова

Редактор Л. Емельянова

Корректор Н. Аук

МОТ., Загорский цех

Заказ 4363 Изд. № 1461 Тираж 506 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комптста Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, К-35, Раушская наб., д. 4/5