Способ получения пенициллинов

Способ получения пенициллинов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

420I8l

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕ Н ИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Зависимый от патента— (22) Заявлено 20.05.71 (21) 1660129/23-4 (51) М.Кл. С 07I4 99/16 (32) Приоритет 25.05.70; (31) P 2025415.3;

01.02.71 Р 2104579.4 (33) ФР Г

Гасударственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытии

Опубликовано 15.03.74. Бюллетень М 10

Дата опубликования описания 14.01.75 (53) УДК 547 789 07 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Ганс Бодо Кениг, Вильфрид Шрек, Ганс Диссельнкеттер и

Карл Георг Метцгер (ФРГ) (71) Заявитель

Иностранная фирма

«Байер А Г» (ФРГ) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПЕНИЦИЛЛИНОВ

Ь.-C0 — МН вЂ” СН вЂ” СΠ— NH

Ц гдс А означает группы

Изобретение относится к области получения новых пенициллинов, обладающих улучшенными свойствами по сравнению с ранее известными производными,,которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Известен способ получения 6- Bill>ëàìèíîпенициллаиовых кислот или ее солей, заключающийся в том, что б-аминопенициллановую кислоту или ее силиловый эфир подвергают ацилированию карбоновой кислотой или се реакциоиноспособными производными.

Предлагают основанный на известной реакции способ получения новых пенициллинов общей формулы 1 в которых Л вЂ” водород, алкил С1-гр, алкеиил

Ci-ið, в ипил, циклоалкил и цпклоалкенил, содержащие до 10 атомов углерода, арилвинил, моно-, ди- и трпгалопдиизшийалкил, моноиизшийалкпламиногруппа, динизшийалкиламино-, моноарпламиио-, арилнизшшгалкиламиноалкокспл С1-,, циклоалкоксил, содержащий до 7 атомов углерода, а ралкоксил, содержащий до 8 атомов углерода, арилоксигруппа, низший алкил — Π— V —, низший алкил — $ — 3 —, Х = С вЂ” V —, низший алкил — Π— СО 3 —, динизшийалкиламиио — СΠ— V — или группы причем V означает двухвалентиьш органический остаток с шслом атомов углерода от 1 до 3; и — целое число от О до 2 включительно;

Яи Яе, Вз каждьш означает водород, иитро-, иитрил-, дииизшийалкиламино-, динизшийалкиламинокарбонил, н изший алкапоиламино-, низший алкоксикарбонил, низший алканоилокси-, сульфамил-, трифторметилостаток или фтор, хлор, бром, йод, низший алкил, низший алкоксил; Y — алкил С1-i,, алкенил

С1-Ið, винил, пропенил, циклоалкил и циклоалкенил, содержащие до 10 атомов углерода, моно-, ди-и тригалоидиизшийалкил, аралкил, содержащий до 8 атомов углерода, арил или гетерил (гетероциклическии радикал) + — Х вЂ” двух30 валентная группа

420181

Г л, S 8 В, О СН, х сн,1,„,, -o низший алиил

СН вЂ”, -г,С (era,),„ (СН вЂ” СН) и (cv,1 7

6 G (С), (С) С (С)—

,д

С 6 (С) Ñ (С}

G M 0 и g= O,i,2, + 1= 1,2,3

С .б

G G !

С С -,, + = о, 2

H(, (7, в которых ni — целое число от 3 до 5, стрелка в двухвалентной группе---Z — означает, что обе свободные валентности этой группы соединены с N и С согласно направлению стрелки;

Q — двухвалснтная группа, имеющая следующие значения

6 (c) G

- — (С) G в которых Š— атом кислорода нлн серы;

Q —;.од, низший алкил;

G 1 (c)

Г и (=0,1

Г (С)

6 (с)

R, Rq имеют указанные выше значения, стрелка в двухвалентной группе Q означает -.аправление присоединения обоих свободны .

420181

М вЂ” группа формулы

СР

СН-, !

H-, д

С003 (1

Л вЂ” СО Н вЂ” CH — СООН

В валентностей Q с обоими атомами азота в группе

6 К G

i, i ii ()оз45 У (С) — С вЂ” (С)

6 G 6 где Е и G имеют указанные выше значеи1!я;

Б — группа формулы

R >,- у >,. р,, д, — водород, галогеп, иизший ""кил, низший алкоксил, низший алкилтио-, низший алкилсульфенил, низший алкилсульфонил, нитро-, динизшийалкиламино-, низш;и алканоиламиио-, окси-, низшийалкамоилокси-, которые имеют R или S конфигурацию в отноше1пш центра асимметрии С"". Под нпзншм алкилом везде следует понимать алкпл, содержащий до 6 атомов углерода.

Способ заключается в том, что соединение общей формулы II где R — водород или триалкилсилильная группа, в которои алкил содержит до 6 аTÎii!o1i углерода, или его соль подвергают взаимодействию с карбоновой кислотой общей формулы II I где 1, О, С" имеют приведенные выше значе11ия, или се реакционноспособным производНЬ1М.

Процесс ведут в среде растворителя в присутствии основания. В случае, когда R — триалкилсилильная группа, используют не содержащий 17!дроксильнык групп и воды растворитель.

B качестве растворителя можно использовать чет! !рсккг!о >истьи! углерод, метилснклорид, клороформ, тетрягидрофуран, беизол, диэтиловый эфир, толуол, ацетон,,диоксан, ацстонитрил, диметилформамнд, диметплсульфоксид, изопропанол, триамид гексамстилфосфорной кислоты. В соответствующем случае можно использовать в качестве растворителя также воду, или один из указаннык растворителей, содержа!ц:!к воду.

В качестве основания используют неорганические основа1шя, такие, как карбонат натрия, гидроокись или бнкарбонат натрия, и соответствующие соединения калия, или кальция, окись магния, карбоиат магш1я или буферные смеси. При использовании бсзводнои среды в качестве основания лучше применять триэтиламин, пиридин, диэтиламии iI - этилпиперидин, Л - этилморфолин.

Реакцн1о лучше вести при рН среды 6, 5--— 8 пли 3. Температура реакции накодится в пределак от — 30 до +50 С, предпочтительно от — 20 до +30 С. Понижение или повышение температуры приводит к увеличению п000чнык реакций п уменьшает скорость реакции, 25 Iто снижает Б11. Од продук Ов или понижает сгс ч>истсту.

Температура ниже — 20 С желательна только в случаяк иестабильнык производиык карбоновой кислоты III, или если имеется опасность рацсмизации III.

Количество иснользуемык искоднык веществ может сыть ка! эквимолеку.7ярным, тяк и одно из ник может быть взято в избытке.

Так, например, 6- ами к!!слота может быть использована в избытке от

0,1 до 0,4 мол. экв. (с целью увеличения выкода или очистки целевык продуктов).

Непрореагировавшую 6- ам1шопеницилланоВуlо кислоту 510>I I!0 % äa,7!Iòü 0.!ягода ря сс хо4 p poIHcII р ястворимост1! B водной ми;1ср яльно11

lIc70Tc. Кислота III труднее удялима из реакционной массы.

Количество используемого основания зависит от иеобкодимого значения рН среды.

4-, Так, например, в случае использования си45

7Н.7bIIbIX ироизвс 1;!ык II OCpX T OT 0,5,до 2 110лярнык эквива 7с.!Toâ âoëû. Ïðè использовании 6- ам:!нопенициллаповой кислоты il свободной от воды реакционной среды кол:I÷ññòво основа 1ия составляет 1,5 до 2,5 мол. экв.

Целевые продукты выделяют известным способом в свободном виде или в виде соли.

Соли представляют собой фармацсвтически применимые соединсш!я, такие, как соли калия, натрия, магния, кальция, ал1омииия, или соли аммония и ам!шов, таких, как ди- и тр.iнизшикалкиламииов, прокаина, дибеизиламина, A IËII- дибензилэтилендиамииа, У- бсизил-Р- фенилэтпламина, У- мстил- илп Л - этилMopôo IH11a, 1- эфсна мина, мина. Л 1Л!1- бисдегидроабиэтплендиамина, Л иизшегоал килпиперидипа.

При необкодимости полученную смесь диастерсоизомеров можно разделить на отдельные диастереоизомсры. Содержание р- лакга42018 ма Ilclrlrrrtrл.lHrla o!Ipcдс, Icrro 110дме!р!!чески.

Все описанные здесь вещества обнаруя(ива!О! соответствующий их конструкции инфракрасIII>lri спектр. C, ъе»>1ка спектра ядерного ыагнпт-! гого резонанса (ЯМР) пеницплл!ша происходит в CD>OD-растворе; указанные в примерах сигналы соответствуют т-шкале; оцп соответствуют полностью дап1юй конструкцltrl.

При вычислении значения анализа принято во внимание содержание воды в пенициллине.

П р !! м е р 1. Натриевая соль 0=-ц- (3-ацетил-3-аллилурепдо) - бензилпепнцнллипа.

В отсутствии влажности растворяют

5,5 вес. ч. D-u- (3-ацетил-3-аллилуреидо)1

-и- фснилуксуспой кислоты в 50 об. ч. дихлорметана и охлаждая добавляют 2,0 вес. ч. трпэтпламина. Затем охлаждают до температуры от — 5 до — 10 С и добавляют 3,6 вес.ч. хлорида тстраметилхлорформамидипия несколькими порциями в течение немногих минут. Затем размешивают в течение 30 1!ик при этой же температуре, отсасывают от нерастворившегося осадка, не допуская, чтобы pactвор нагревался свыше 0 С. Фильтрат охлаждают до — 10 С и вводят сразу в охлажденный раствор с»есь из 4,1 вес. ч. 6- аминопепицпллановой кислоты и 3,4 вес. ч. триэтиламина в

50 00. ч. дихлорметана. 6- Аминопеницилл!1новую кислоту размешивают ir течение 1,5 час при комнатной температуре с триэтиламином и 2 вес. ч. растол 1енного молекулярного сита (цеолит, VS 10-2); затем в отсутствп1! влаги отсасывают и используют фпльтрат для реакции. Соединенные растворы оставляют стоять в течение 1 час при 0 С и затем ьы IIIвают в 100 об. ч. воды. Значение рН устанавлива1от на 6,5, отделяют фазу дихлорметана и водяную фазу расслаивают 200 об. ч. смеси из сложного эфира уксусной кислоты и про- 4О стого эфира (1:1). При интенсивном размсш:Iванин и ледяном охлаждении разбавляют достаточным количеством 2 н. соляной кислот.,1, чтобы установить в водном слое значсtlrtc рН 2,0. Отдсля1от органическую фазу, промы- 4 вают 2 X 40 об. ч. воды и высушивают над

Мд$0,! в течение 2 час в холодильном шкафу. Затем разбавляют 20 оо. ч. 1 и. раствора натрий - 2 - этплгексаната в содержащем мстàíî I эфире, сильно сгущают смесь в ваку- 5О уме при 0 С. поглощают в достаточном количестве метанол и осаждают натриевую соль пенициллина посредством добавления избы- точного эфира и сильно встряхивая.

Выход 67оо. Содержание P — лактама 81 /о. 55

Найдено, /о. С 51,5; Н 6,0; N 10>3; S 5,5.

Вычислено, о!о. С 51,4; Н 5,3; N 10,9; $6,2.

По инфракрасному спектру и хроматограмме в тонких слоях продукт идент:гчсн с сравнительным прег1аратох1, получепны» пз ампп- 60 циллш1а и хлорида Л - ацетил- Л - ал;п1лкарбамI(mовой к::Icëîòы.

Пример 2. Натрпевая соль D-u- (3-у-хлорбутпрпл-3- метилуреидо) - бензплпечициллпн!1. ICa;(Описано В примере 1, из 6,25 аес. ч. (:,=, 1

8 .О-v.- (3 -)>- хлороутприл -3- метплурепдо)фенилуксусной кислоты и 3,6 вес. ч. хлорида тетраметилхлорформампдиния приготовляют раствор, который оставляют стоять прп температуре от — 5 до — 10 С в течение 1,5 час. Затем соединяют с растворо» из 4,1 вес.ч. 6ампнопеницi>nлановой кислоты и 3,4 вес. ч, триэтиламина в дихлорметане и оставляют стоять в течение 1 час при комнатной температурс. Затем обрабатывают, как описано в примере 1.

Выход 62/о. СодеРжание P - лактама 84оо.

Найдено, /о. .С 48,1; Н 5,2; CI5,8; Х 9,9:

$6,4.

Вычислено о/о. С 48,0; Н 51 CI 64 N 102

$5,8.

Сигналы ЯМЯ при т=2,3 — 2,9 (5Н), 4,45 (1H), 4,55 (2Н), 5,8 (1Н), 6,4 (2н), 6,75 (3Н), 7,3 (2»), 7,9 (2н) и 8,5 ippm (6Н) .

П ро! м е р 3. Заменяя используемую в примере 2D = cr = (3= — у - хлорбутприл -3- мет. 1луреидо) - фенилуксусную кислоту 0,02 лоло следующих соединений:

D - а - (3 - P - хлорпропионил — 3 - метилуре;1до) - фенилуксусной кислоты, D - и- (3 - у- трифторбутирил - 3 - мстилуреидо) - фепилуксусной кислоты, D- и.- (3-у-трпхлорбутирил-3- метилурендо)фенплу (сусной кислоты, 0 — и - (3 - у - трихлорбутирил - 3 - хлорэтплуреидо) - фепилуксусной кислоты, D-и- (3-titrrrtratrrorrл -3 - метплурепдо) -фе ttrëvrcyctro!r кислоты, D - и - (3 - (1, 5, 6 - тетрагидробензоил) - 3- мет11луреидо) - фенилуксусной кислоты

1!лп D - а - (3 - гексагидробензоил - 3 - метилуреидо) - фенилуксусной кислоты получают следующие пеш>щиллины в виде их натриевых солей:

D - а — (3 - р - хлорпропионил -3 - метилурепдо) — бензилпепициллип, D - (L- (3 — у- трифторбут11 рил — 3 — мстилуреидо) - бензилпепициллин, D - сх- (3- у - тр1гхлорбутирил -3- мстплурепДО) - ОЕНЗИЛПС1ШЦИЛЛИН, D - и — (3- у - трпхлорбутирил -3- хлорэтплурендо) - бензилпенициллин, D -и- (3- цшшамоил -3- метплуреидо)— бензнлпенициллин, 0-и-(3- (1, 2, 5, 6-тетрагпдробензоил)-3-метилуреидо) - бензилпенпциллин, пли .0 — n - (3 - гексагидробензоил - 3 - метилуреидо) - бепзплпенициллин.

Пример 4. Натрпевая соль D, 1 -и- (3- бензоил - 3 - метилуреидо) — п — мстплоенз ппенициллина.

Этот пенициллин получен описа1шым в примерах 1 и2 образом из 5,5 вес. ч. D, L-u- (3- бензоил - 3 - метилурепдо) - ft — толилуксуспой кислоты, из 3 вес. ч. хлорида тетраметплхлорформамидиния и 4,35 вес. ч. 6 - амп опенициллановой кислоты.

Выход: 59о/о.

420181

10 илп а — (3 — ацетил — 3 - метилуреидо)уксусной кислоты, получают натрие следующих пенициллинов: а- (3- ацетил -3- метилуреидо)бензилпепициллин, а - (3 - ацетил - 3 — метилурепдо) бензилпенициллин, и - (3 в ацетил - 3 - метилуреидо),сульфенилбензилпенициллин, a - (3 - ацетил - 3 - мет1!л ре,до)сг!бензилпепицггллин, 3 - те;шлВЫЕ CO;111

n - мстил- 55

-н- хлори - мст!1лОО п- метоки — (3 - ацетнл - 3 — метилуреидо) - 0 - iop,бензилпешщиллип„ 05

Содер>кание 1 - лактама 84%.

Найдено, %: С 54,9; Н 5,9; II 9.5; S (5,6).

Вычислено, %,: С 54,5; Н 5,3; Х 9,7; S 7.9, сигналы ЯМК прп т=2,5 (5Н), 2,5 — 3,0 (4Н), 4,3 — 4,65 (З,ОН), 5,8 (IH), 6,9 (3II), 7,7 (ЗН), 5

8,2 — 8,5 ppm (6Н) .

П!p и м е р 5. Натриевая соль D, L - и - (3- у - хлорбутирил - 3 - метилуреидо) - и - (2 -тснил) - метилпешщиллина.

Этот пенициллин получают описанным в 10 примерах 1 и 2 способом из 5,9 вес. ч. D, L - и- (3 - у- хлорбутпрпл -3- метилуреидо) — и- (2 - тенил) - уксусной кислоты, 3,5 вес. ч. хлорида тетраметилхлорформамидиния и 4,06 «ес. ч. б- аминопснициллановой кислоты. 15

Выход 64%.

Содержание 13 - лактама 95,5%.

Сигналы ЯМЯ при т=2,5 — 3,2 (ЗН), 4,1 (1Н), 4,4 (2Н), 5,8 (1H), 6,3 (2Н), 6,7 (ЗН), 7,2 (211), 7,9 (2Н), 8,4 ppm (6Н) . 20

Пример 6. За»еняя используемую в примере 1 D - и - (3 - ацстил - 3- аллплуредо) - !1!енилуксуснуго кислоту 0,02 лоль следующIIx соединений: и- (3- ацетггл -3- метилуреидо) - n- тол.1л- 25 уксусной кислоты, а - (3 — ацетпл -3 метилуреидо) - гг - хлор-фенилуксусной кислоты, а - (3- ацетил - 3 - метилуреидо) - n — мст!12сульфенилфешглуксусной кислоты, ЗО а — (3 — ацетпл - 3 - метнлуреидо) - n - метоксифенилуксусной кислоты, а - (3 - ацстил - 3 - метилуреидо) - о - хлорфенилуксусной кислоты, а — (3 - ацетил - 3 - метилуреидо) - !1- йод- 35 фенилуксусной кислоты, а - (3 - ацетпл - 3-метилуреидо) - 2,6 -днхлорфенилуксусной кислоты, а — (3 - ацетил - 3 - метилуреидо) - 2,G - диметоксифенилуксусной кислоты, 40 и - (3 - ацетил - 3 - метилурепдо) - 2Л - дибромфенилуксусной кислоты, а - (3 - ацетил - 3 - метилуреидо) - л! - мстилфепилуксусной кислоты, а - (3 - ацетил - 3 — метилуреидо) - 2,6 - ди- 45 метилфенилуксусной кислоты, а - (3 - ацетил - 3 -»етилуреидо) - 2 - хлор- 6 - фторфенилуксусной кислоты, и- (3- ацетил -3- метилуреидо) -2- тенилуксусной кислоты, ЬО и - (3 - аист!1л — 3 - метилурендо) - «г - йодбснзил i!c«1!:mon«:I, и - (3 - ацстил - 3- мстилуреидо) - 2,6 -дихлорбенз.глпсн i цилл и н, и - (3 - ацст; л — 3 - метг!луре«до) - 2,G - дих!Стоксибснзгглпс гн:!.11лн13, и - (3 - ацетпл - 3 - 3!ст!1л 1301!до) - 2.4 - дибромбснзилпсн;!цилл:! 1, u - (3 - ацетг!л - 3 - мс3 «луре;!до) - 3я - мстил бег! зггл и с н и ц11л л «11. и - (3 — 2ucT;Iл - 3 — метилуреидо) — 2,6- диметил ое гзилпсггиц:icië;I 1, и - (3 - ацст.lë - 3 -мстилурсидо) -2 - . лор— 6 - фторбснз:IëllåíilöønIIII, u - (3 - 2!ICTII, I - 3 - мcTII;13, pcilqo) - и

- 2 - тснилмет::лпсннциллин, или и - (3 - ацстllл — 3 - 3!Стнл»рсс11до) - u — 3 - тс1!!1лмстилпс«гщг!лл1!1!.

П р и м с р 7. I ITpIIC!32!1 соль 13 — u - (3 - »етоксикарбонил - 3 — мстилурсндо) -2.6 - дихлорОЕНЗИЛ ПС1111Ц1!2 Лип!!.

1,35 Всс. ч. xëoðII:III тст!эамст:1лхло11форм!!3!идllllия рас! 30pIIIOT !3 10 00. I. дl!х.10133!СT2 II2 II

IIpIl OTCi TCT13IIII;3,т!!121 Охлагкд:110T;jo 0 С. К этому раствору добавляют 2,4 «сс. ч. кг - и- (3 - метокc»»2poo!I;In - 3- мст:u»pcндо) - 2,6- дихлорфенилуксусной кислоты «небольшом количестве дн.;лорметана. П»1 — 5 С в тсчение 30 31ин прикапывают раствор из 1,04 об. ч. триэтнламина в 5 оо. ч. днхлормстана. Cilia Cтя еще 40 ггин пр; — 5 С соединяют с имсющим температуру — -20 С раствором триэтнламиновой соли из 2,22 !3сс. ч. 6 - азпшопсннциллановой I!CnoT!1:::I 1.6 об. ч. трс!этпла3!ина «

25 00. ч. дихlo!DICT!I!!1!. Затем размешившот в течение 30 1111!с и ри 0 С, и ричем после

15 лин добаглгнот сщс раз 0.4 00. ч. триэтил231нн2. В 22! nlo ICIIIIC 132змешнвагот CIUC «Тсчение 30 инин при комнатной температурс. «ыливают в воду, при значении рН G.5 отделяют водный слой и выделяют натриевую соль ncI 1 è öè ë л и н 2, 1. 2 к О и 11 с и i I Î в п р и м е р с 1 .

Выход 28%. Содержание р - лактама 94",„,.

Сигналы 51МК при т=2,6 (2,1Н), 2,7 (0,9Н), 3,4 (0,7Н), 3,8 (О,ЗН), 4,35 — 4,50 (2H), 5,8 (1 01), 6,15 (ЗН), 6,8 (2,!Н), 6,85 (0,9Н), 8Л5 ррш (6Н) .

П р и м с р 8. 112триевая соль L - u - (3 - метоксикарбонил — 3 - мстплуреидо) - ",6 - днхлорбснзилгенициллина.

Этот пенициллин получен оп !санным в Ilримере 7 образом из 3,1 вес. ч. 1 — u - (3- мстокcикарбон:Ië - 3 - 3!ет11луреидо) - 2,6 — днхлорфс нилуксусиой кислоты, 1,74 вес. l. хлор«да тстраметплхлорфорх!иг!амцдиния и 2,87 вес. ч.

G - аминопснициллановой кислоты.

Выход 47%. Содержание P - лактама 92",, .

Сигналы 5!МК при т=2,6 (1,8H), 2,7 (1,2Н), 3,35 (0,6Н), 3,8 (0,4Н), 4,4 (2Н), 5,75 (1Н), 6,15 (ЗН), 6,8 (1,8Н), 6,85 (1,2Н), 8,4 ppm (GI-1) .

П р и м с р 9. Натриевая соль D, L - сс — (3— метокcII»2poo»ил - 3 - метилуреидо) — 2,6 - д;1хлорбензгглпсшгц:гллина.

1 с спензи!1 .: «0 «сс. 1. мслкоразз!с, 11 Ic!I

420181

В -4 х

l (ь- 2 г; (1

Л, l;, -,— (С11 .гхоз, Д

Й ного хлорида тст13аметилхлорфо13мамиднння в

20 оо. ч. сухого ацетона прикапывают Ilp .i

0 С,раствор из 5,0 вес. ч. D L - а- (3- метоксикарбонил - 3 - метилуреидо) - 2,6 - д: хлорфенилуксусной кислоты в 10 оо. ч. ацетона.

По истечении 5 мин охлаждают до температуры — 5 C и медленно и равномерно в течение

30 мин прикапывают 2,1 об. I. триэтиламина в 10 оо. ч. ацетона при отсутствии влаги. Размешивая, выдерживают в течение 1 «ас прн

0 С и затем отсасывают от осадка, следя за тем, чтобы раствор пе нагревался более чем до 0 С .Фильтрат несколькими порциямн добавляют в имеющий температуру 0 С раствор из 3,23 вес. ч. 6 - аминопенициллановой кислоты в 25 об. ч. 80 -ного водного тетрагидрофурана (добавление достаточного количества 2 и. ХаОН, пока не наступит растворснис рН 8,2), причем значение рН поддерживают в пределах 7,5 — 8,0 посредством добавления 2 и. ХаОН. Размешивая доводят до комнатной температуры, и продолжают добавление для поддержания значения рН

7,5 — 8,0 пока не потребуется больше добавления раствора едкого натра (1 — 2 «ас). Затем небольшим количеством разбавленлой соляной кислоты устанавливают значение рН на

6,5, добавляют 20 об. ч. воды и выпаривают тетрагид рофуран в вакууме при комнатной температуре. Оставшийся. водный раствор экстрагируют еще раз с 25 оо, ч. эфира, расслаивают 50 оо. ч. смеси этплацетата н эфира (1:1).

При ледяном охлаждении подкисляют разбавленной соляной кислотой до значения рН 2,0 и отделяют органическую фазу. Последнюю промывают 2 раза водой каждый раз в количестве 10 оо. ч., высушивают над MgSO4 в течение 4 «ас при температуре 0 С и фильтруют. Посредством добавления 15 об. ч. одномолярного раствора натрий -2-этилгексаната в содержащем метанол эфире осаждают натриевую соль пспициллина. Из смеси почти полностью отгоняют растворитель в вакууме при

0 С, поглощают в возможно меньшем количестве метанола и осаждают продукт посредством добавления эфира. После того, как смесь простояла в течение 1 «ас при 0 С, отсасывают, промывают содержащим метанол эфиром и затем в течение нескольких дней высушивают в иакуумэксикаторе над Р О;.

Выход 71О/о. Содержание P - лактама 68 /О.

Найдено, /о. С 41,1; Н 5,0; Сl 14,0; N 9,0;

S 4,9.

Вычислено, . .С 41,3; Н 4,2; Сl 12,2; М 9,6;

S 5,5.

Сигналы HMR при т=2,5 (1,95Н),. 2,6 (1,05Н),.

3,35 и 3,40 (0,65Н), 3,8 (0„35H), 4,45 (2Н)),.

5,8 (1Н), 6,2 (ЗН), 6,75 (1,95Н),. 6,8 (1,05Н) и

8,4 рргп (6Н).

Предмет изобретения

1. Способ получения псцш пллинов оощен: формулы 1 о А — С0 — ХЛ вЂ” СН вЂ” С0 — NH

3 СН

СН„.

AT

0 СООН

25 где Л o3II2«àåò группы

Х вЂ” СО-N — СΠ— N — Е

7 / у л

HN и которых Х вЂ” водород, алкил с количеством

55 атомов углерода до 10, алкенил с количеством атомов углерода до 10, винил, циклоалкил и циклоалкенил с количеством атомов углерода до 10, арилвинил, моно-, ди- и тригалоиднпзшпйалкил, мононнзшпйалкпламино, динпз4О шийалкиламнно, моноариламино, арилнизший алкиламиноалкоксил с количеством атомов углерода до 8, циклоалкоксил с количеством атомов углерода до 7, ара IKQKcH;I с количеством атомов углерода до 8, арилоксигруппа, низший

45 алкил — Π— V —, низший алкил — S— — V —, i1 = С вЂ” Ч вЂ”, низший алкил — О— — СΠ— V —, динизшнйалкиламино — СО—

420181

13, NI {сн )=, — о

Низший цлнил

СЦ2 Н2С (сн,) К (сн,) 1 (СН=СН)—

G С (C) С -(С) и g=0,1,2, + (= 1,2,3

С С 11

Ри (=O,i

Р+ о =0,1 а ) С (С) G 6

С С г

С (с) (с)

1 P

7=

Л{

V — двуквалентный органический радикал с количеством атомов углерода от 1 до 3; и — целое число от 0 до 2 включительно;

RI, R2 и Ra каждый означает водород, нитро-, питр((л, динизшийалкила мино-, ди низший ал кн ламинокарбонил, низший алканоиламино низший алкоксикарбонил, низший алканоилокCH-, IIH3((IHH алкил, FIH3IIIHH сульфамил, xëoр, бром, йод, фтор или трии означает целое число от трех до пяти, сгрелка в двуквалентной группе — Z — должна означать, что соединение обои.; свободнык валентностей + — Х вЂ” с N и С - атомом группы — (С)«C=C (С)„ тде E означает IH(ñëoðoä или:серу;

G — водород илп н((зший алкил;

R1 и Rg — Водород, нитро-, н1!Трил, динпзшпиалкиламино-, дпнизшийалкиламинокарбо:пл, фторметпл; Y — алкил с количеством атомов углерода до 10, алкенил с количеством атомов углерода до 10, винил, пропенил, циклоалкил и цпклоалкеипл с коли (еством атомов углерода до 10, моно-, ди- и трпгалоидннзшийалкил, аралкил с количеством атомов углерода до 8. ар 1;I или гетероциклпческ(гй радикал+-Х вЂ” двуквалентная группа проискодит не любым образом, но

",(согласно направлен:»o стрелки:

Q — двуквале(тная группа следующего вида низший алканоиламино-, (низший алкоксикарбонил, низший алканоилокси-. низший алкил, низший алкокси-, сульфампл, клор, бром, йод, фтор или трифторметилгруппа, стрелка в

420181

1 означает»адвухва,>c11тно11 Г1зуппе

HN — С м."1 1 - оз11ачает группу

1 — Ic)»„

6 ь Е G

I II 1 (С)р С (С) 1

С G

}5 25. 05. 70 при А — группа

Х вЂ” CO-Х вЂ” С0 — Я. 1 WZa

6 6 (с)р е (с)

Р, <5

I. «(=0,1,2

Р+ =2,5 где L II G имеют приведенное

 — группа формулы

В4 выше значение;

$7 где значения R4, R;„R6 указаны в п. 1 предмета изобретен ия на основании заявки Р20

35 25415. 3, поданной в Патентное Ведомство ФРГ;

01. 02. 71 при А — группа

Е

11

40 <с>

КМ МСН-, сн-, ц .

0003 в которой значения Q указаны в п. 1 предме4, та изооретения, B — группа.г1 — 1Н где R — водород или триалкилснлильная

50 группа, в которой алкил содержит до б атомов углерода, подвергают взаимодействию с карбоновой кислотой общей формулы III

А — СОХ1-1 — С1-1 — COO H

Составитель С. Полякова

Текред Т. Миронова

Корректор В. Кочкарева

Редактор Л. Новожилова

Заказ 3059 Изд,. ¹ 1409 Твраж 506 Подписное

Ц111111П11 государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, )К-35, Раушскав наб., д. 4/5

Обл. тип. Костромского управлении издательств, по:играфии и книжной торговли

1 правление присоединения обеих свобод Iblx валентностей с обоими N - атомами группы

R4, Кв и Яв означает водород, галоген, низший алкил, низший алкокси-, низший алкилтио-, низший алкилтионил, низший алкилсульфонил, нитро-, динизшийалкиламино-, низший алканоиламино-, окси-, низший алкеноилокои-, и которые имеют R или S конфигурацию в отношении центра асимметрии С", причем под низшим алкилом везде следует понимать алкил, содержащий до б атомов углерода, отличающийся тем, что соединение общей формулы II

Iб где А, В, С", имеют указанные выше значения,. нлн ее реакционноспособным производным в среде растворителя, или в случае если R — — тр иалкилсил ильная группа, .в среде растворителя, не содержащего гидроксильных групп и воды, в присутствии основан14я, при температуре в пределах от — 30 до+50 С, с последующим выделением продуктов в свободном виде или в виде соли, в виде смеси диастереоизомеров или отдельных диастереоизомсров известными;приемами.

Приоритет по признакам: где значение Х, Y, Z указаны в п. 1 предмета .1зобретения,  — группа

;Ia основашги заявки P 21 04 579.4, поданной в Пате1тное Ведомство ФРГ.