Патент ссср 421185

Патент ссср 421185

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ iц 42II85

Союз Советских

Социалистиивских

Республик (61) Зависимый от патента (51) М. Кл. С 07с 173/02 (22) Заявлено 30.08,72 (21) 1824419/23-4 (32) Приоритет 11.09.71 (31) Р2145476.2 (33) ФРГ

Опубликовано 25.03.74. Бюллетень М 11

Государственный квинтет

Совета Мнннстров СССР оо делам нэобретеннй и открытий (53) УДК 547.918.07 (088.8) Дата опубликования описания 10.11.74 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Вольфганг Эберлейн, Иоахим Гейдер (ФРП), Вальтер Кобингер (Австрия) и Вилли Дидерен (Нидерл анды) Иностранная фирма

«Др.,Карл Томэ ГмбХ» (ФРГ1) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КАРДЕНОЛИДГЛИКОЗИДОВ сн, Изобретение относится к способу получения новых производных 22-фтор-дигоксина, обладающих высокой физиологической активностью. Предлагаемый способ основан на известных реа|кциях ацилирования, алкилирования и кетализирования.

Известен способ ацилирования гликозидов, например просцилларидина А, заключающийся в том, что соответствующий гликозид подвергают взаимодейсгвию с триалкиловым эфиром ортоуксусной кислоты в присутствии кислого катализатора и полученное циклическое производное ортоуксусной кислоты частично омыляют.

Применяя известную реакцию. получаю г новые алкилированные, ацилированные или кетализированные производные 22-фтордигоксина, обладающие ценными свойствами.

1о Описывается способ получения карденолидгликозидов общей формулы 1

421185

3 в которой олин из радикалов Ri или Rz означает атом водорода, а другой из радикалов

Ri или R — низший алкильный радикал, или

Ri — атом водорода и R> — алифатический ацильный радикал с 1 — 5 атомами углерода, или Ri u Ra вместе — радикал формулы

С г

А В, в которой А и В означают низшие алкильные радикалы или вместе с находящимся между ними атомом углерода — 5 — б-членное алицикличсское кольцо и один из этих радикалов может означать атом водорода, заключа1огцийся в том, что соединение формулы II — О о сн I Х

Н0

ОН ацилируют путем реакции обмена со сложным эфиром ортокарбоновой кислоты и затем образовавшийся циклический 3", 4" — сложный эфир ортокарбоновой кислоты подвергают частичному гидролизу в присутствии кислоты, или алкилируют О-алкилирующим агентом, предпочтительно диалкилсульфатом или алкилгалогенидом. Образовавшуюся смесь 3 "- и 4" -алкиловых эфиров разделяют преимущесгвенно путем хроматографии на колонне, хромагографии в толстых слоях или путем многократного распределения, или кетализируют путем реакции обмена с алифатическим кетоном, после чего выделяют.

Получение этого циклического сложного эфира ортокарбоновой кислоты осуществляют

iIQTpiYI »срсэтcp ф;1капи:i с изоытком coo 18(. iствующего алифатического триалкильного эфира орто кар бо:1овой кислоты в присутствии кислого катализатора, предпочтительно в присутствии ипертного растворителя. В качестве кислых катализаторов можно применять, например, сил ные неорганические кислоты, такие как соляная или серная, сильные органические кислоты, такие как и-толуолсульфокислота, метансульфокислота илл трихлоруксусная кислота, кислоты Люиса, например, эфират фторида бора или также кислые ионообменники, предпочтительно тетрафторобороводородную кислоту. В качестве инертного растворителя применяют, например, диметилгликоль или тетрагидрофуран, предпочтительно N-метилплрролидон, при температуре реакции между О С и температурой кипения применяемого растворителя, предпочтительно при комнатной температуре.

Стереоспецифическое размыкание образовавшегося циклического эфира ортокарбоновой кислоты, выделение которого не обязательно, осуществляют обработкой с помощью любой водной кислоты со значением рН по меньшей мере 4 или меньше, в инертном рас1р творителе. Можно применять указанные растворители. Частичньш гидролиз предпочтительно проводят таким образом, что к образовавшейся при получении циклического эфира ортокарбоновой кислоты реакционной смеси

15 прибавляют водную кислоту и получают

3 "-ацилоксисоединение.

Алкилирование соединения формулы II осуществляют с помощью обычных О-алкилирующих средств, предпочтительно диазоалканом, 2р диалкилсульфатом или алкилгалогенидом. Во всех случаях образуется смесь из 3" - и 4 "алкиловых эфиров, которую можно разделять путем хроматографии на колонне, хроматографии в толстых слоях или путем многокрагного распределения в соответствующей смеси растворителей.

Алкилирование посредством диазоалкана, предпочтительно диазометана, осуществляют в присутствии разбавленной кислоты или кислоты Люиса в инертном растворителе при комнатной температуре. Процесс заканчивается в течение нескольких часов. В качестве разбавленной кислоты можно применять, например, тетрафторобороводородную кислоту, а в качестве кислоты Люиса — изопропилат алюминия, хлорид железа — (III), борную кислоту или триалкиловый эфир борной кислоты, В качестве инертного растворителя целесообразно применять метиленхлорид, диметилформамид или их смесь.

Реакцию взаимодействия соединения формулы II с алкилгалогенидом или диалкилсульфатом проводят обычным образом, используя приблизительно 1 — 2 эквивалента указанных

46 соединений, при необходимости добавляют связывающую кислоту средство, предпочтительно Ва (ОН) /ВаО.

Кетализирование соединений формулы I I осуществляют реакцией взаимодействия с алифатическим кетоном, предпочтительно перекетализацией посредством диалкоксикеталя, в частности диметоксикеталя соответствующего алифатического кетона.

Перекегализацию осуществляют в присутствии каталитических количеств кислоты, например, и-толуолсульфокислоты или хлористоводородной кислоты и при необходимости в присутствии следов воды и инертного растворителя.

60 В качестве растворителя можно применять соответствующий диалкоксикеталь или соответствующий свободный кетон, возможно применение и других инертных органических растворителей, например ароматических угле6ь водородов. Реакцию взаимодействия проводят

421185 от т Оп с . » -1еского); предлочтительно при комнатной температуре и она заканччвается через несколько часов.

Реакцию взаимодействия со свободным алифатическим кетоном проводят в присутствии обезвоживающего средства при комнатной или незначительно повышенной температуре, предпочтительно при 20 — 30 С, и при необходимости в присутствии инертного органического растворителя. В качестве обезво/живающего средства предпочтительно применяют безводный сульфат меди, возможно применение других обезвоживающих средств, например, соляной кислоты, и-толуолсульфокислоты, кислоты Люиса, такой, KBK эфират бортрифторида или хлорид цинка, а также кислых ионообменников, например ДО1ЧЕХ 50. В качестве инертного растворителя пригоден, например, ароматический углеводород, используют также предпочтительно избыток применяемого кетона в качестве растворителя. Исходные соединения формулы II можно получать путем циклизации 3 - (О- (3,4-ди-О-ацетил-P-D-дигитоксозил) — (1 4) -О- (3-0 - ацетил(3-D - дигитоксозил)-(1 — «-4)-(3-О-ацетил - 6-Dдигитоксозил) 1-3(1, 128, 14р, 2>1 -Tåòð arèëo oêñè21- (2-диэтилфосфоно-2-фтор-ацетил) - 20 - оксо- 5Р-прегнана в присутствии основания с последующим отщеплением ацетильных групп. Пример 1. 22-фтор-3" -япетил-дигоксин.

К раствору из 0.5 r (0,62 ммоля) 22-фтордигоксина в 6 N,÷ N-метилпирролидона и 6 мл триэтилового эфира ортоуксусной кислоты добавляют 1,2 мл концентрипованного паствора тетрафторбороводородной кислоты (полу чен путем растворения 0,1 мл 35О/ -Hoé тетTIaфторобороводородной кислоты в 19 мл TInncTorn эфира и 6 мл метиленхлорича при 0 C) и перемешивают в течение часа при комнатной температуре. За протеканием реакцчи набл1одают при помощи тонкослойной хроматографии. Затем к реакционной смеси с целью стереоселективного расщепления Обпязовавшегося ортоэфира, прибавляют 3 ° л 80%-ной уксусной кислоты и оставляют стоять в течение 6 час при комнатной температуре. г(обявляют 50 мл уксусного эфира, лвяж1ь1 экстратируют встряхиванием с пасьпценны / раствором бикарбонятя нятоия и ппомь1вя1от водой до нейтрального состояния. Пос-. выст»ипяния над сульфатом натрия рястворител, /ляляют в вакууме и остаток несколько раз переосаждают из метанола/хлопойорма добавлениемм простого эфира.

Выход 160 мл (30% от теопетичпск/ го), Т. пл. 214 — 216 С.

R<=0,6 (силикагель HF; рястворитель: уксусный эфир/этянол=9/1).

Пример 2. К раствор из 0,8 г (1,0 ммоль) 22-фтор-дигоксиня в 9,6 л Мметилпирролидона и 9,6 мл триэтилового э1111..ра ортопропионовой кислоты добавляю

1,6 мл концентрипованного паствопа Te IIaфторобороводородной кчслоты (см. поимер 1) и перемешивают в течение 2 час при комнатной температуре. Затем к реакционной смеси

/// /// с целью гидролизя обрязnâявшсгося 3, 4 ортозфиря добавляют 1.8 .;. 7 " .-I. ой уксусной кислоты и ocTapëê.oò c ..-ят1 в течение

6 час при ко. п13 .11cй -... —:",:; Ivn...".:3Tåì разбавля1о-.. 0 мл уксусного =À., "„трп;кды экстрагируют встряхивапие., с насыщенным раствором бпкяроопата натрия и ".1ромывают водой, о нейтрального состоя1п1я. После сушки над суль1»агом натрия раствор ITc,a удаля10т В вакууме и OcT3101 IсрекристяллизовыВ31ОТ ИЗ 3ЦЕТОНЯ/ПPOCTOГО Эф 113.

Выход 330 мг (39%. от теоретического); т. пл. 165 — 168 C.

RI=0,7 (силикareëh НГ. растворптель: уксусиый эф.п, э-.апол =9/1), П р II;I е р 3. 22-Фтор-3" -бутирпл-дигоксин.

К раствору пз 0,8 " (1,0 ммол ) 22-фтор-дигоксина в 9,6 мл метилппрролидоня и 9,6 мл триэтилового эфира орто. асляной кислоты добавляют 1.6 .;л ко11цснтрировaIIíoro раствора TeTpapTopooOpoHogopoдной кислоты (см. пример 1) и персме1пива1от ", TC IeIII е 2 час при комнатной1 температуре. Зятем к реакционной смеси с целью pясп1еплеипя образовавц1егося 3" . 4 "-ор-оэфира добавляют

4,8 мл 800/,-пой уксусной кислоты I< оставляют стоять в течение 6 чяс пои комнатной температуре. ля рязбав.1сния добавляют

70 .1л уксусного эфIIр3, д1Iàжты эксTpàãèðóþT встряхиванисм с насьппенным раствопом бикарбоната нятопя и»ОО1ь1вя1от »одоп /Io нейтрального состоягп1я, После сушки няд сульфато.1 натоия пяствооитель у»аля1от в вакууме и ncraTOK пе ОКЧПСта 1.1чэnвь ВаЮт ЧЗ аЦЕтона/1ростого эфиоа.

Выхо т 350 i . (40",, От -.Оопети 1еского); т. пл. 16Π— 16" C.

R," = 0.76 (силпкагель HF. p ac TIIoðèòeëü:

: уксусный эфир,!этанол =9/1) ..

Пр им е р 4. 22-Фтор-3 ". 4" -изот ропилиден-дпгоксин.

К раствору из 0.8 г (1.0 i о; ь 1 22-1йтор-дигоксина в 12 мл ацстона и 12 Ië 2,2-диметоксипоопяна добавляIo-...""0 мг»anaTo vowсульфокис тот1ч и 5 кя.1сль II»II и епемеп1Ивают в течен1." нос;:Ол - :."x. OOAII пп"., 0 О. За протеканием о якци11 няб."Отп oT»vTeм то»кос",/ IIIIAI"I хзчмятргоя111 т" .Поп те побявтения 1/1 чл ук(уc1/AI. 3/й11»"- я я «-/;-1 =и;стрягпруют пстряхивя11»е» с 1 c.1цтспп1т пя/твором бикявбонятя нятп/1я и поо ычя,o1. вр. Ой до нейтрального состояния, После -гп1к1 ОрганиЧЕСКОй фЯЗЫ НЯ1 СУЛЬАат НатП..1Я ПЯСтВОРИтель удаляют в вякглте .I ".îлу»енп»1й1 остаток подвергают хроматографии на силикягеле с

Помоп11!О укс, Гного эд1ИПя,/бе11."»о 13 = 2/1—

2 5/1 / це 11,1О 13л1,п -11»1/11 .--,"-!/ч перскристялл1 30В1 1в310т из мети тсч лор11дя/простого эфира.

Выход 650 1л (78 о ; т II.ч, 23.",— -237 С

R< = 0,66 (вилика г<. » - нг II3 c Tanp.ITC,,;.Kсусный эфир этанол==9 1).

Пример 5. 22-Фт р-3", 4" -изопропилиден-дигок сии.

Смесь из 0,8 г (1,0 ммоль) 22-фтор-дигоксина, 70 мл ацетона и 5 г безводного сульфата меди встряхивают в течение 8 час при комнатной температуре. За протеканием реакции взаимодействия наблюдают с помощью тонкослойной хроматографии. Затем сульфат меди отсасывают над целитом и фильтрат сгущают в вакууме досуха. Полученный остаток путем хроматографии на колонне очищают на силикагеле (бензол/уксусный эфир-2/1) и получают 420 мг (50% от теоретического) желаемого соединения.

Т. пл. 235 — 237 С.

Пример 6. 22-Фтор-3 ", 4" -циклопентилиден-дигоксин.

К раствору из 0,8 г (1 0 ммоль) 22-фтордигоксина в 8 мл циклопентанона и 8 мл циклопентанондиэтилкеталя добавляют 10 мг пара-толуолсульфокислоты и 5 капель воды и затем перемешивают в течение нескольких часов при комнатной температуре. За протеканием реакции взаимодействия наблюдают путем тонкослойной хроматографии. По окончании превращения разбавляют 50 мл уксусного эфира, дважды экстрагируют посредством встряхивания с насьпценным раствором бикарбоната натрия, промывают водой до нейтрального состояния и после сушки над сульфатом натрия удаляют растворитель в вакууме. Полученный остаток путем хроматографии на силикагеле очищают с помощью хлороформа/ацетона-6/1 — 4/1.

Выход 230 мг (26% от теоретического); т. пл. 217 — 218 С.

R(=0,5 (силика гель HF; растворитель— кс !сьтьттт эфир) .

Прим ер 7, 3" -и 4" -Мономети,".овый фир

22-с1ттор-дит оксина

К раствору из 0,8 г (1,0 смоль) 22-фтордигоксина и 0.4 г изопропилата а,чтоминия в

70 мл диметилцторматтида и 15 мл метиленхлорида при перемешивании в течение

30 мин добавляют 150 мл 5%-ного растворра диазометана в метиленхлориде.

После 4 час перемешивания добавляют воду и нескольк раз экстрагируют хлороформом. Обь тннтттт органические т1тазьт тр >мывают водой чо нейтрального состояния, cvшат над сульфатом натрия и сгущают в вакууме. Разделение полученной изомерной смеси осуществляют препаративной слойной хроматографией на силикагеле путем многократного прояв,чения, причем последовательно применятот растворители бензол/уксусньтй эфир =2Л, 1/ 1 и 1/4.

Находящееся в верхней полосе хроматограммы вещество содержит 22-фтор-дигоксин4" -метиловый эфир в чистом виде. ,Выход 220 мг (25% от теоретического).

Яг=0,55 (силикагель HF; растворитель— уксусньтй эфир/этанол=9 ll).

ЯМР-спектр (CDC13, 60 Мгц ): S — ОСН,=

3,40 м. д.

Из нижней полосы хроматограммы изолируют 22-фтор-дигоксин-3" -метиловый эфир.

421185

Выход 110 мг (1 5% от теоретического).

Rf=0,55 (силикагель HF; растворитель— уксусный эфир/этанол =9/1) .

ЯМР-спектр (CDC13, 60 Мгц): S — OCH>—

5 3,44 м. д.

Пример 8. 22-Фтор-3", 4" -циклогексилиден-дигоксин.

Получают из 0,8 г (1,0 ммоль) 22-фтор-дигоксина, 10 мл циклогексанондиэтилкеталя и

10 15 мл циклогексанона аналогично примеру 6. Выход 310 мг (35% от теоретического).

Юг=0,55 (силикагель IF; растворитель— уксусный эфир).

Предмет изобретения

Способ, получения карденолидгликозидов общей формулы 1

СН;

45 в которой А и В означают низшие алкильные радикалы или вместе с находящимся между ними атомом углерода — 5 — 6-членное алициклическое кольцо и один из этих радикалов может означать атом водорода, отличающийся тем, что соединение общей формулы II

СНз о-(1

ОН

65 в которой чает атом

35 Ri или К2

R — атом ацильный или R и мулы

40 один из радикалов R> или R2 ознаводорода, а другой из радикалов — низший алкильный радикал, или водорода и R> — алифатический радикал с 1 — 5 атомами углерода, Rq вмесге означают радикал фор421185

Составитель В. Пастухова

Редактор Н. Джарагетти Техред 3. Тараиеико Корректор H. Аук

Заказ 2044/19 Изд. № 639 Тираж 506 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, 7К-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 ацилируют путем реакции обмена с эфиром ортокарбоновой кислоты и затем образовавшийся циклический 3", 4" -эфир ортокарбоновой кислоты подвергают частичному гидролизу в присутствии кислоты, или алкилируют

О-алкилирующим агентом, предпочтительно диалкилсульфатом или алкилгалогенидом, и образовавшуюся смесь 3" - и 4 "-алкиловых эфиров разделяют, или кетализируют путем реакции обмена с алифатическим кетоном, предпочтительно с диалкоксикеталем алифа5 тического кетона, после чего выделяют целевой продукт известными способами.