Способ получения третичных ал1инокислот или их сложных эфиров, или амидов, или их солей

Способ получения третичных ал1инокислот или их сложных эфиров, или амидов, или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

(ti) 42ll9l

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 25.03.69 (21) 1314908/

/1493629/23-4

Союз Советских

Социалистических

Республик (51) М. Кл. С 07d 27, 04

С 07d 27/14

С 07d 29/12

С 07d 41/02

С 07d 87/28 (32) Приоритет 27.03.68; (31) 716347;

03.09.68; 757136;

13.01.69 790863

Государственный камитет

Саввта Министрав СССР аа делам иэааретений и аткрытий (33) CIIIA

Опубликовано 25.03.74. Бюллетень № 11

Дата опубликования описания 20.08.74 (53) УДК 547.583.э.07 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Рихард Виллиам Джеймс Карней и Джордж де Стивенс (США) Иностранная фирма

«Циба-Гейги АГ» (Швейцария) 1

ВПТБ

ФОНВ ИЫ; (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТРЕТИЧНЫХ АМИНОКИСЛОТ

ИЛИ ИХ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ, ИЛИ АМИДОВ, ИЛИ ИХ СОЛЕИ

Изобретение относится к получению физиологически активных соединений, которые могут найти применение в фармацевтической практике.

Использование известной в органической химии реакции взаимодействия галоидангидридов кислот с диазометаном и известных реакций гидролиза, алкоголиза, аммонолиза или аминолиза диазокетонов применительно к галоидоангидридам замещенных ароматических кислот дало возможность получить новые соединения — третичные аминокислоты, а также их производные: сложные эфиры, амиды с высокой биологической активностью.

Предлагаемый способ получения третичных аминокислот общей формулы

R, !

AN — Ph — СН вЂ” C00H, где R< — водород, низший алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил или циклоалкил— низший алкил;

Ph — замещенная или незамещенная фениленгруппа;

А — низший алкилен, алкенилен, аза-алкилен, окса-алкилен; тиа-алкилен, причем два имеющихся гетероатома отделены друг от друга по меньшей мере одним атомом углерода, или их сложных эфирог, илп ампдов, илп

Нх солей, заключается в том, что соединение общей формулы

О

5 А — Ph — С"

R где Ph и А имеют указанные значения;

R — галоид, подвергают взаимодействию с диазомстансоединенпем общей формулы

R, — CH.—.— Х = N, где К, имеет указанное значение.

15 Полученный таким образом диазокетон подвергают гидролизу, или алкоголизу, пли аммонолизу, или аминолизу с последующим выделением целевого продукта в виде основания или переведением его в соль известным спосо20 бом. При необходимости полученную смесь изомеров разделяют на отдсльныс изомеры.

Пример 1. К раствору 2,1 г 4- (3-пирролин-1-ил) -бензоилхлорида в минимальном количестве этиленхлорида прибавляют по

25 капле при перемешивании и 5 — 10 просто эфирный раствор диазометана до тех пор, пока не останется желтая окраска. Послс "-час стояния при 20 — 25 реакционную смесь выпаривают под уменьшенным давлением. Оста-.

30 ток растворяют приблизительно в 20 мл дп421191

15

30 тем, что, соединение

65 оксана и раствор прикапывают к смеси 0,25г окиси серебра, 0,6 г безводного тиосульфата натрия и 30 мл воды, перемешивая при 50—

60 . Затем температуру медленно повышают до 90 — 100 и еще в течение часа перемешивают. После охлаждения доводят р1-1 смеси прибавлением соляной кислоты до 5,5 и экстрагпруют простым эфиром.

Органический экстракт промывают водой, высушивают и выпаривают. Остаток дает а- (4- (3-пирролин-1-ил) -фенил) -уксусную кислоту с т. пл. 162 — 165 С.

Лналогичным образом можно при соответствующем выборе исходных веществ получать следующие соединения: амид-4-пиперидино-фенил-уксусной кислоты с т. пл. 172 — 175 по перекристаллизации из эта нола; сложный метиловый эфир 4-пиперидино-фенил-уксусной кислоты (тонкослой ая хроматограмма на силикагеле как стационарной фазе и со смесью бензола и ацетона как движущейся фазы: 9: 1 Rr = 0,61); сложный метиловый эфир 3-пипериди-фенилуксусной кислоты с т. кип. 105 — 115 /

/0,05 мм рт. ст.;

3-хлор-4-пирролидино-фенилуксусную кислоту, гидрохлорид которой плавится по перскристаллизации из смеси метанола и простого эфира при 194 — 196 ;

4-пирролидино-фенилукс усную кислоту с т. пл. 138 — 141, амид а- (4-пиперидино-фенил) -пропионовой кислоты с т. пл. 165 — 167, а-циклопропил-а- (4-пиперидино-фенил) - уксусную кислоту с т. пл. 149 — 151 по перекристаллизации из метанола;

4-пиперидино-фенил и ацетонитрил с т. пл.

64 — 67 по перекристаллизации из гексана.

Пример 2. Соединяют насыщенные растворы 2 г d,l-cc- (3-хлор-4-пиперидипо-фенил)пропионовой кислоты и 1,18 г l-а-(1-нафтил)этиламина в этаноле. Отфильтровывают образовавшийся осадок и перекристаллизовывают его несколько раз из этанола. Полученная соль плавится при 140 — 142 . 0,27 г этой соли растворяют в 15 мл G н. водного раствора гидроокиси натрия. Раствор промывают простым эфиром, подкисляют его 6 н. соляной кислотой до рН 5,5 и экстрагируют его простым эфиром. Промывают органический экстракт водой, сушат, фильтруют и выпаривают его. Получают 1-а- (3-хлор-4-пиперидино-фенил) -пропионовую кислоту; (а)

= — 38 (в этаноле).

Соединяют насыщенные растворы 3,67 г

d, l-а- (3-хлор-4-пиперидино-фенил) — пропионовой кислоты и 2,3 г d-а-(1-нафтил)-этиламипа в этаноле.

Образовавшийся осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают его несколько раз из этанола. Полученная соль плавится при

141 — 142, 0,34 г этой соли растворяют в

20 мл 6 н. водного раствора гидроокиси натрия. Раствор промывают простым эфиром, подкисляют его 6 н. соляной кислотой до рН 5,5 и экстрагируют простым эфиром. Органический экстракт промывают водой, сушат, фильтруют и выпаривают его. Получают cl-u-(3-хлор-4-пиперидипо-фенил) -проппоповую кислоту; ()n = + 39,8 (в этаноле) .

Предмет изобретения

1. Способ получения третичных аминокислот оощей формулы

R„

AN — Ph — СН вЂ” СООН, где R> — водород, низший алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил или циклоалкил— низший алкил;

Ph — замещенная или незамещенная фепиленгруппа;

А — низший алкилен, алкенилен, аза-алкилен, окса-алкилен, тиа-алкилен, причем два имеющихся гетероатома отделены друг от друга по меньшей мере одним атомом углерода, или их сложных эфиров. или амидов, или их солей, отличающийся общей формулы О

AN — Rh — С где Ph и А имеют указанные значения;

R — Галоид, подвергают взаимодействию тансоединением общей формулы

R,— CH=N=-N, где Ri имеет указанное значение, полученный таким образом диазокетон подвергают гидролизу, или алкоголизу, или аммонолизу, или аминолизу с последующим выделением целевого продукта в виде основания или переведением его в соль известным способом, или разделением полученной смеси изомеров на отдельные изомеры.

Приоритет по признакам

27.03.68 при R — водород, низший алкил, алкенил, цикл оалкил или циклоалкенил, содержащие 3 — 7 звеньев в кольце; Ph — незамещенная или замещенная фениленгруппа, A — низший алкилен, моноаза — низший алкилен, моноокса — низший алкилен, монотиа— низший алкилен; два гетероатома отделены друг от друга двумя атомами углерода;

03.09.68 при R> — циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкил — низший алкил, А — низший алкенилен, аза — низший алкилен, окса — низший алкилен, тиа низший алкилен;

13.01.69 — два гетероатома отделены друг от друга по меньшей мере одним атомом углерода.