Способ получения диэтиленимида пиримидил-2-амидофосфорной кислоты

Способ получения диэтиленимида пиримидил-2-амидофосфорной кислоты

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

/,СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИЭТИЛЕН- ШФЩА ПИРИМЦЦШ1-2-АМЦЦОФаСФОРНОЙ кислоты на основе 2-аминоппримидииа и диэтилениг-^ина, отличающийся тем, что, с целью упрощешя процесса и упучшення качествапродукта, 2-аминопиримидин подвергают взаимодействию с пятихлористым фосфором в среде оргашшеского растворителя с. последующей обработкой промежуточного продукта муравьиной кислотой и этютенимином.2.Способ по п. 1, отлича ющ -и и с я тем, что обработку этиле1шмином проводят в присутствии карбонатов или бикарбонатов щелочных металлов.3.Способ по П.1, о т л и ч а ю,- щ и и с я тем, что в качестве органического растворителя используют хлороформ или хлористый метилен.СО

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПЫЬЛИН уцC07F922

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛА Ч ИЗОБРЕТЕНИЙ И OTHPbfTMA (21) 1?60398/23-04 (22) 16 ° 03. 72 (46) 07.02.85. Бюл. ¹ 5 (72) T.Ñ. Сафонова, В.А. Чернов, Н.В, Сазонов, А.А. Кропачева и Т.А. Ерофеева (71) Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический институт им, С. Орджоникидзе (53) 547.853.3:241.07(088.8) (54) (57)|,СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИЭТИЛЕНИИ ЩА ПИРИМИЦИЛ-2 — АМИДОФОСФОРНОИ

КИСЛОТЫ на основе 2-аминоппримидина и диэтиленимина, о т л и ч а ю— шийся тем, что, с целью упрощения процесса и улучшения качества

„„30„„4И 255 продукта, 2-аминопиримидин подвергают взаимодействию с пятихлористым фосфором в среде органического растворителя с последующей обработкой промежуточного продукта муравьиной кислотой и этиленимином.

2. Способ по и. 1, о т л и ч а юшийся тем, что обработку этиленимнном проводят в присутствии карбонатов или бикарбонатов щелочных металлов.

3. Способ по п.1, о т л и ч а ю.— шийся тем, что в качестве органического растворителя используют хлороформ или хлористый метилен.

421255

Изобретение относится к получению амидов фосфорной кислоты, в частности к новому способу получегпгя диэтиленамгща пиримидил — 2-амидофас— форной кислоты формулы 5

1б

Это соединение (препарат фосфемид) является противоопухолевым средствам и эффективно при лечении грибовидного микоза,первичного ретикулаза кожи, ретикулосаркоматоза кож,. и некотоpbIK двугих новообразований, Изи стен способ получения диэтиленнмида 1вгр1!жщцл-2-амидофасфор ной кис — > лоты, заключающийся в том, чта 2-аминопири1!1щин IioJIвергают взапмадействьпо с избытком хлороки и <пасфора с последу1ощей обработкой образующегося дпхлорангидрида п1!римгщпл-2-амггдафас — - "

Il:opIIoiI кислоты этиленнминам в присутствии триэтиламина.

Этот способ не удобен в техноло< .Ъ гическом отношении из-за 11еобходимасти удаления избытка:сларак11си фосфора и трудности о пгстки прамежутачногс дихларапгидрида пиримгщил-2-ам1щафасфор нОЙ кисх! Оты и к Оп еч наг а яра!!укта .

Крагуе .того„фосфемид, приготовленный по этаму1,... :"!!особу, имеет низкую темпе- 35 ратуру- пхавления и Iie выдср.кивает храпения.

С целью уцращения процесса и улучшения качества продукта цредлагается новый способ получения ди — 1О

1:» iтиленикида пиримидил — 2-амицофос" фор ной кислоты.

Согласно способу 2-ам11нопир11мидин подвергают гтзаимодейсти!1о с пятихлорист.гм фосфором в среде арганичес-1g кого растворителя с последующей обработкой промежуточнага продукта муравыгной кислотой и этиленнкгнам.

Обработку этилаиимнном желательНо пропадитг. 11 присутствии карбона- БО тов или бикарбонатав щюгогных металл ов, В качестве органического растворителя предпочтительно использовать хлороформ.или хларистый метилен.

Целевой продукт выделяют известньпя приемами. Он получается с выходом 60-65% и высокого качества.

Для полу!ения стерильного фосфемида (фосфемиц применяется внутривенно и должен вьп1ускаться стерипьно) достаточно провести кристаллизацию фасфемида с добавле1вгем 60 мп

О, 2%-ного свежеприготовленного pa—

cTBDpà этиленнмина в этилацетате на 100 г фасфемица.

11 р и м е р1,,Получение фосфемнд11. Il -,етырехгорлую колбу„снабженн ло мешалкой, термометрам, труакай для подвода азота и обрат— ным х ол адил ь:!ик ом, па! !е ща1от 3 О О мл сухого хлороформа и 38 г (0,4 моль)

2-aM,øîïèðèìIIäii па, 1 пер емешиваемой суспензии в токе азота прибавляют порциями 85,5 г (0„41 моль} ГС З. .1

Те!1!!ер;.туру реакционной массы поднисП, мают да 45 С и поггцержива1от в теченис 0,5-1 ч в пределах 40 — 45 С до абразавапия раствора и в течение

4 ч:pII кипении хлороформа. Образоо вавши1!ся раствор охлаждаю:" да 20 С и прпбавляот 15,5 мл (19 г, О, 4 1 молi ) 6E 3 130Il,iii. I.I 1$ рань!!най кислоты II тече-ние 20 мин. Затем прибавля1от еще 200 мп хлороформа, переме1шгва1от в "å÷åíèå 3 ч при 18 — 20 С и оставляют при этой темгературс до следу1ощего дня. 1 порофорь1 отгоня1от в вакууме и токе азота, ток азота пропуска!от еще в течение

О, 5 ч (для удаления 11С ) и к остатку прибавляют 100 M.I сухого хлороформа, ахлажда1от до — 12ОС и прибавляют пр11 xopoIIIeri перемешивании и температуре от минус l2 до минус 8 С раствор 45 MJJ 3TIIJIcIIHMIIIB H 56, 5 г поташа в 260 мп воды в течение

40 мип. 1 еакqiioi«iyio массу перемешива:от в тегелие 0,5 ч при охлаждении и 2 ч после снятия охлаждения.

Х11арафарм отделяют, водный слой экстрагпру1от {4х l 50 мл) хлороформам, хлор офарменные растворы объединя!от, 1 сушат б ез водным Ля SO „хлороформ отгоня1от, к остатку прибавляют

20 мл этилацетата, перемешивают, этнлацетат атгапяют.

Эту операци1о повторя!от дважды.

1(алучают 60 г (67%) диэтиленимина п11римидил-2-а111щафасфорной кислоты (фосфемида} с т.пл ° 134-136 С. После кристаллизации из 1 i00 мл этиггацетата получают 54 г (60%) фосфе!аща с Т.1ш. 138- 140 С.

Пример 2. Получение стериль" нога фосфемида.

421255

Техред Т.Иаточкд

Редактор О. Юркова

Корректор Н. Иуска

Заказ 299/1 Тираж 354 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытпй

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г, > город. ул. Проектная, 4

Для приготовления гтерильного фосфемида берут 100 г чистого препарата и перекристаллизовывают его из 2,5 л этилацетата, после фильтра. ции горячего раствора его охлаждают до 0 С и прибавляют при перемешива0 нии 60 мп свежеприготовленного

0,2 об.7 раствора этиленимина в этил. о ацетате и выдерживают при 0 С и периодическом перемешивании в течение 2 ч. Осадок отфильтровывают, промывают один раз 50 мл абсолютного эт шацетата. Отжатый осадок переносят с помощью стерильного шпателя в простерилизованную формовую чашку zi сушат в простерилизованном эксикаторе в течение 3-4 ч.Затем е стерильных условиях пересыпают в стерня ьную банку, которую закрывают и парафинируют. Из маточного раствора получают аналогичным путем дополнительное количество препарата.

Общий выход стерильного препарата, отвечающего требованиям временн-é "фармокопейной статьи, составляет 95,46Х от загруженного на стерилизацию препарата.