Способ получения пентациклических соединений

Способ получения пентациклических соединений

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

О П И C А Н И Е п1422l36

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советскими

Социалистицеских

Республик

К ПАТЕНту (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 25.11.69 (21) 1382945/1708797/

/23-4 (32) Приоритет 26.11.68; 29.08.69 (31) 779257; (33) США 854270

Опубликовано 30.03.74. Бюллетень ¹ 12 (51) N. Кл. С 07с 87/40 гасударстаенныи комитет

Совета а1инистраа СССР па делам изааретений и открытий (53) УДК 547.233.07 (088.8) Дата опубликования описания 27.01.75 (72) Автор изобретения

Иностранец

Чарлс Фердинанд Хюбнер (США) Иностранная фирма

«Циба-Гейги АГ» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

ПЕНТАЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ

1 т и

hl

AlK— - Ъп

В

Изобретение относится к,получению новых, не описанных в литературе пентациклических соединений, например 4b,8b,8с,8d-тетрагидродибензо-(а,f)-циклопропа-(с,d) — пенталеновых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

В литературе описан способ получения 10замещенных дибензоциклогептадиенов, которые являются фармакологически активными соединениями и могут быть использованы в медицине в качестве фармацевтических препаратов.

Однако в литературе отсутствуют сведения о получении 4b,8b,8ñ,8d-тетрагидродибензо(а,f) -циклопропа- (с,d) -пенталеновых соединений, обладающих высокой фармакологической активностью.

Согласно изобретению предложен способ получения пентациклических соединений общей формулы где Ph> и Ph — замещенный или незамещенный 1,2-фениленовый остаток;

А11< — низший алкиленовый остаток;

Am — аминогруппа;

5 Ri — водород, этерифицированная в простой или сложный эфир оксигруппа, алифатический, аралифатический или ароматический остаток или связанная с атомом азота аминогруппы Am низшая алкиленовая группа;

10 R> и R3 — водород, свободная или этерифицированная в простой или сложный эфир оксигруппа или алифатический остаток, или их производных, заключающийся в том, что в соединении общей формулы

15 где Ph<, Phq, R>, R и R3 имеют вышеуказанные значения;

Х вЂ” нитро-, оксимино-, имино-, циано-, 25 карбамоил-, изоцианато- или этерифицированная в сложный эфир карбоксиаминонизшая алкилгруппа, низший алкенил, низший алканоил, или оксинизший алкил, Агп-низший ал422136 кенил, Am-низший алканоил, Am-оксинизший алкил, циано- или карбамоилгруппа, восстанавливают указанную группу Х в группу Alk — Am, где Alk u Am имеют вышеуказанные значения, известным способом, например комплексным гидридом металла, с последующим выделением целевого продукта известным способом в свободном виде или переводом его в соответствующее производное по азоту, например ацил, окись, четвертичное аммониевое соединение или соль, в виде рацемата или оптически активного антипода.

1,2-Фениленовые остатки Phi и Ph> могут содержать в остающихся четырех положениях один или несколько, преимущественно один или два, одинаковых или разных заместителей, например такие как метил, этил, и-пропил, изопропил, и-бутил или изобутил, свободный, этерифицированный в простой или сложный эфир гидроксил или меркантогруппа, метокси-, этокси-, и-пропилокси-, изопропилокси-, и-бутилокси- или изобутилоксигруппа, метилмеркапто- или этилмеркаптогруппа, ацетилоксигруппа, фтор, хлор или бром; трифторметил; нитро-, амино-, в частности динизший алкиламиногруппа, например диметиламино- или диэтиламиногруппа, или, ацетил, пропионил или пивалоил; или метилсульфонил или этилосульфонил.

Низшая алкиленовая группа Alk означаег

l,l-метилен или 1,2-этилен или 1,1-, 1,2-, 2,2или 1,3-пропилеи, а также 1,1-, 1,2-, 2,2-, 1,3- или

1,4-бутилен. Аминогруппа Am представляет собой первичную, преимущественно вторичную или третичную аминогруппу, содержащую преимущественно один или два заместителя алифатического характера, или же один заместитель ароматического характера. Такими аминогруппами, например, являются метиламино-, этиламипо-, изобутиламино-, диметиламино-, N-этил-N-метиламино-, диэтиламино-, дни-пропиламино-, дипзопропила|мино или ди-ибутиламиногруппа, циклоалкиламино- или циклоалкилнизший алкиламиногруппа с 3—

7 циклическими звеньями, например циклопропиламино-, циклопентиламино-, циклогексиламино- или циклопропилметиламиногруппа, 2-диметиламиноэтиламиногруппа, арилнизший алкиламино-, ариламино-, N-арилнизший алкил-N-низший алкиламино- или N-арил-Nнизший алкиламиногруппа, где арил означает фениленовый остаток, который может быть также как и вышеуказанные группы Ph> и

Р1т2.

Алифатические остатки R, R и Ез представляют собой, например, винил или аллил, причем эти остатки могут содержать функциональные группы, например свободные, этерифицированные в простой или сложный эфир гидроксильные группы, первичные, вторичные или третичные аминогруппы и (или) кетогруппы в качестве заместителей. Замещенными алифатическими остатками являются, (окси-, метокси-, этокси-, хлор-, диметиламино-, карбокси- или карбометокси)-метил, формил, карб5

15 го

25 зо

4О

so

65 окси- или карбонизший алкокси-, например карбометокси- или карбэтоксигруппа, 1- или

2-(окси-, метокси-, этокси-, хлор-, диметиламино-, карбокси- или карбометокси)-этил или

-пропил, или ацетил, или пивалоил.

Аралифатическим или ароматическим остатком R> является, например, арилнизший алкил, арилнизший алканоил или арилоксинизший алкил или арил. где арил означает фениленовый остаток, который может быть замещен так же, как и группы Ph и Phz, напри»ер, бензил или 1- или 2-фенилэтил, или фенплацетил, а-оксибензил, фенил, толил, анизил, галогенфенил, нитрофенил, аминофенил или ацетилфенил.

Остаток R> означает преимущественно водород, галлоид, низший алкил, оксинизший алкил, Am-низший алкил, карбоксил, карбонизший алкоксил, а каждый из остатков R и R3 означает преимущественно водород, низший алкоксил, галлоид, низший алкил, оксинизший алкил, галогеннизший алкил, например трифторметил, карбоксил или карбонизший алкоксил.

Этерифицированная в сложный эфир карбоксигруппа — это, например, карбонизшая алкоксиаминогруппа, предпоччительна карбамоилгрупп а формулы — С (= О) — Am.

Остатки Х переводят восстановлением в аминонизшую алкиловую группу структурной формулы Alk — Am, причем восстановление проводят при,мягких и контролируемых условиях в целях предотвращения раскрытия циклопропанового кольца. Соответствующие нитро-, нитрил-, амид-, изоцианат-, уретан- или низшие алканоилоные исходные вещества восстанавливают преимущественно простыми или комплексными гидридами легких металлов такими как боргидридами щелочных металлов, например дибораном, литийалюминийгидридом или натрийборгпдридом. Нитронизшие алкиловые и низшие алкениловые соединения восстанавливают преимущественно водородом в момент выделения, например восстанавливающими металлами, в присутствии кислот или спиртов, такими как цинк или железо, в сопровождении минеральных или низших алканкарбоновых кислот, например соляной или уксусной, натрием или алюминием, или их амальгам в присутствии низших алканолов, или же электролитически полученным водородом. Также нужно осторожно проводить контролируемое восстановление каталитически активированным водородом, например водородом в присутствии никелевого, палладиевого или платинового катализатора.

Полученные соединения можно переводить друг в друга общеизвестными способами.

Так, например, полученные первичные, вторичные и третичные амины можно ввести в реакцию с реакционноспособными сложными эфирами спиртов, низшими алкиленоксидами, причем получают вторичные или третичные аминосоединения, а также четвертичные аммониевые соединения. Вторичные или первич422136 ные амины можно ацилировать путем обработки кислотными галогенидами или ангидридами; ациловые соединения можно гидролизовать путем обработки кислотами или гидроокисями щелочных металлов или восстанавливать простыми или комплексными гидридами легких металлов; третичные амины обработкой окисляющими или ацилпрующими средствами, таким как перекись водорода, или кислотные галогениды и ангидриды, или сложными эфирами галогенмуравьиной кислоты, можно перевести в N-o c z i или вторичные амины.

Далее нитрогруппы вводят в ароматические остатки, например, обработкой азотной кислотой в присутствии серной кислоты, или путем пиролиза нитратных солей, преимущественно в кислой среде. Имеющиеся нитрогруппы восстанавливают водородом в момент выделения.

Полученные оксисоединения, где R — оксинизший алкиловый остаток, этерифицируют в простой и (или) сложный эфир известными методами. Кислоты этерифицируют в сложный эфир обработкой спиртами в присутствии сильной кислоты, например хлористоводородной, серной, бензолсульфоновой или и-толуолсульфоновой, а также соответствующих конденсирующих средств, например дициклокарбодиимида, или диазосоединений. Полученные сложные эфиры можно гидролизовать или переэтерифицировать в сложные эфиры в присутствии кислых или основных средств, например минеральных кислот или комплексных кислот тяжелых металлов, а также карбонатов щелочных металлов или алкоголятов щелочных металлов. Общеизвестным способом полученную кислоту можно декарбоксилировать, например пиролизом в отсутствии или без катализатора, или перевести ее в соли. Полученные изомерные смеси можно разделить на отдельные изомеры общеизвестным способом, например фракционированной дестилляцией или кристаллизацией и (или) хроматографией. Рацемические продукты (содержащие ассиметрический атом углерода, либо нет) можно расщепить на оптические антиподы, например d- или 1-винной кислотой, разделением смеси, например фракционированной кристаллизацией, или освобождением антиподов из отделенных солей. Вышеуказанные реакции проводят общеизвестными способами, например в присутствии или без разбавителей, преимущественно таких, которые являются инертными по отношению к реагентам и могут их растворить, и (или) катализаторов, конденсирующих или нейтрализирующих средств, если необходимо, в атмосфере инертного газа, например азота, при охлаждении или нагревании и(или) под повышенным давлением.

Пример 1. К основанию Шиффа, получаемому добавлением 4,5 r метиламина, 25 мл воды к суспензии 11,5 г 4b,8b,8с,8d-тетрагидродибензо-(а,f) - циклопропа - (с,d) - пентален-8карбоксальдегида в 125 мл этанола,,медленно

t;o родибензо-(а,f)-циклопропа - (с4) - пентален

5

55 прибавляют 5 г боргидрида натрия в 10 мл воды при 18 — 20 С, причем пастообразный осадок почти полностью растворяется.

Полученный раствор перемешивают в течение 2 час при комнатной температуре, затем упаривают этанол при пониженном давлении.

Остаток сразу охлаждают в ледяной бане, по порциям прибавляют 80 мл 2 н. хлористоводородной кислоты и 30 мл уксусного эфира.

Полученную взвесь перемешивают 2 час при комнатной температуре и фильтруют. Остаток промывают небольшим количеством воды и уксусного эфира и перекристаллизовывают из метанола. В результате проделанных операций получают хлоргидрат 8Иметиламинометил-4b,8b,8с,8d-тетрагидродибензо- (а, f) — циклопропа- (c,d) -пенталена; т. пл. 265 — 267 С (разложение) .

П р и M е р 2. Раствор 2 г 8d-диметиламинокарбонил-4b,8b,8с,8d-тетрагидродибензо - (а,f)циклопропа- (с d) -пенталена в 100 мл тетрагидрофурана по каплям добавляют при перемешивании в взвесь 0,5 г литийалюминийгидрида в 25 мл диэтилового простого эфира.

Смесь 10 час кипятят с обратным холодильником, охлаждают и обрабатывают 1 мл этилового сложного эфира уксусной кислоты, затем 0,5 мл воды, 1 мл 12 / -ного водного раствора гидроокиси натрия и 1,5 мл воды и затем фильтруют. Фильтрат выпаривают под пониженным давлением, остаток растворяют в диэтиловом простом эфире. Органический раствор экстрагируют 5 / -ной соляной кислотой; кислый экстракт доводят до основной реакции концентрированным водным раствором аммиака и экстрагируloT диэтиловым простым эфиром. Органический экстракт промывают водой, высушивают и выпаривают, остаток перекристаллизовывают из водного этанола.

Так получают 8d-диметиламинометил-4b,8b,8ñ, 8d-тетрагидродибензо- (с,d) - циклопропапентален, с т. пл. 80 С.

Исходный материал можно получить так.

Раствор 10 г 11-карбокси-9,10-этено-9,10-дигидроантацена в 250 мл тетрагидрофурана облучают до тех пор ртутной выпрямительной лампой низкого давления, пока по спектру

ЯМР нельзя установить наличие исходного материала, затем выпаривают. Остаток перекристаллизовывают из этанола и получают 8dкарбокси - 4b,8b,8ñ,8d — тетрагидродибензо(а,f) -циклопропа- (c,d) -пентален с т. затв.

230 †2 С.

Смесь 5 г 8d-карбокси-46,8b.8с,8d-тетрагидродибензо- (a,Ц -циклопропан- (c,d) - пенталена и 30 мл тионилхлорида 2 дня оставляют стоять при комнатной температуре и затем выпаривают под пониженным давлением. Полученный 8d-хлоркарбонил-4b,8b,8ñ,8d-тетрагидплавится при 176 †1 С.

В раствор 10 г 8d-хлоркарбонил-4b,8b,8с,8dтетрагидродибензо-(а,f) - циклопропа - (с,d)пентилена в 50 мл этилового сложного эфира уксусной кислоты при перемешивании и ох422136

Зо

65 лаждении добавляют 24 мл 4,6 н. раствора диметиламина в этиловом сложном эфире уксусной кислоты. Смесь 2 час оставляют стоять при комнатной температуре, затем выпаривают при,пониженном давлении; остаток обрабатывают водой и получают 8d-диметиламинокарбонил-4b,8b,8ñ,8d - тетрагидродпбензо- (а, f) -циклопропа- (с,d) -пентален с т. затв.

204 †2 С.

Пример 3. Раствор 1 г 8d-диметиламинометил-4b,8b,8с,8d - тетрагидродибензо - (а,f)циклопропа- (с,d) -пенталена в минимальном количестве безводного этанола подкисляют этанолическим раствором хлористого водорода. Полученный осадок перекристаллизовывают из смеси этанола с диэтиловым сложным эфиром и получают 8d-диметиламиномстил4b,8b,8ñ,8d-тетрагидродибензо - (а,f) - цпклопропа-(с,d)-пенталенхлоргидрат с т.,пл. 252—

254 С.

Аналогично примерам 1 и 2 получают следующие соединения:

8d-метиламинометил - 4b,8b,8с,8d - тетрагидродибензо-(а,f)- циклопропа — (с,d) - пенталенхлоргидрат, т. пл. 264 — 265 С (разложение);

8d-пирролидинометил - 4b,8b,8с,8d - тетрагидродибензо — (а,f) - циклопропа-(с,d)-пентален, т. пл. 111 — 115 С;

8d - (метилпиперазинометил) - 4b,8b,8ñ,8dтетрагидродибензо-(а,f) - циклопропа - (c,d)пснталенхлоргидрат, т. пл. 280 †2 С;

8d-4-(2-оксиэтил) - пиперазинометил - 46,86, 8с,8d-тетрагидродибспзо - (аЯ - циклопропа(с,d) -пенталсндибромгидрат, т. пл. 211—

215 С;

8d-(2-димстиламиноэтил) - 4b,8b,8с,8d - тетрагидродибензо - (a,Д-циклопропа -(c,d) - пенталенбром гидрат, т. пл. 248 †2 С;

2-хлор-8d-диметила минометил - 4b,8b,8с,8dтетрагидродибензо - (а,f) - циклопропа -(с,d)пенталенбромгидрат, т. пл. 208 †2 С (разложение);

8d-аминометил - 4b,8b,8с,8d - тетрагидродибензо-(а, )- циклопропа - (c d) - пенталенхлоргидрат, т. пл. выше 290 С;

8d-диметиламинометил — 2 — метил-4b,8b,8с, 8d - тетрагидродибензо - (а,Ц - циклопропа(с,d)-пентален, т. пл. 95 — 97 С;

2-метил-2,3,7b,l lb-тетрагидро - 1Н - дибензо- (2,3: 4,5) -циклопропа - (1,6) - пенталено(l,ба,с)-пиррол, т. пл. 105 С;

8d-диметиламинометил - 8b - оксиметил-4b, 8о,8с,8d-тетрагидродибснзо - (а,f) - циклопропа-(с,d)-пентален; 2-этил-2,3,7b,llb-тетрагидро - 1 Н - дибензо(2,3:4,5) - циклопропа - (1,6) - пенталено(l,áa,с) -пиррол;

8d-диметиламинометил - 4b,8b,8с,8d - тетрагидродибензо-(а,f) - циклопропа - (с,d) - пентален-N-окись; т. пл. 182 — 185 С;

8d-пиперидинометил - 4b,8b,8с,8d - тетрагид,родибензо-(а,f) - циклопропа - (с,dJ - пенталенхлоргидраr; т; пл. 266 — " 268 С;"

8d-циклопропилметиламинометил — 4b,8b,8с, 8d - тетрагидродибензо - (а,f) - циклопропа(с,d)-пентиленхлоргидрат, т. пл. 247 †2 С;

8d-пиперизинометил - 4b,8b,8ñ,8d - тетрагидродибензо-(а,f)-циклопропа - (с,а) - пенталенбромгидрат, т. пл. 239 — 241 С;

8d- (1-аминоэтил) - 4b,8b,8с,8d — тетрагидродибензо-(а,f) - циклопропа - (сА) - пенталенхлоргидрат, т. пл. 280 — 282 С;

8d- (1-диметиламиноэтил) — 4b,8b,8ñ,8d - тетрагидродибензо-(а,f) - циклопропа - (с,d) - пенталенхлоргидрат; т. пл. 248 †2 С;

8d-диметиламинометил - 8b - фенил-4b,8b, 8с,8d-тетрагидродибензо (а,f) - циклопропа(с,d)-пентален;

8d-триметиламмонийметил - 4b,8b,8с,8d-тетрагидродибензо - (а,f) - циклопропа - (с,d)-пенталенметосульфат;

8d- (3 - диметиламинопропил) - 4b,8b,8с,8dтетрагидробензо - (а,f) - циклопропа - (с,d)пенталенхлоргидрат, т. пл. 217 †2 С;

N-ацетил-8d-метиламинометил - 4b,8b,8ñ,8dтетрагидродибензо - (а,f) - циклопропа - (c,d)пентален, т. пл. 150 — 152 С.

Предмет изобретения

Способ получения пентациклических соединений общей формулы где Ph и Phq — замещенный или незамещенный 1,2-фениленовый остаток;

A1k — низший алкиленовый остаток;

Am — аминогруппа;

R< — водород; этерифицированная в простой или сложный эфир оксигруппа, алифатический, аралифатический или ароматический остаток или связанная с атомом азота аминогруппы;

Am — низшая алкиленовая группа;

R и R> — водород, свободная или этерифицированная в простой или сложный эфир оксигруппа или алифатический остаток, или их производных, отличающийся тем, что в соединении общей формулы где Ph, Phz, R, Rz aR> имеют вышеуказанные значения;

Х вЂ” нитро-, оксимино-, имино-, циано-, карбамоил-, изоцианато- или этерифицированная в сложный эфир карбоксиаминонизшая алкил422136

Составитель Т. Власова

Редактор Л. Герасимова

Корректор Н. Аук

Техред Т. Курилко

Заказ 75/6 Изд. № 1487 Тираж 506 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 группа; низший алкенил, низший алканоил, или оксинизший алкил; Am-низший алкенил, Am-низший алкиноил, Am-оксинизший алкил, циано- или карбамоилгруппа, восстанавливают указанную группу Х в группу Alk — Am, где Alk u Am имеют вышеуказанные значения, известным способом, например комплексным гидридом металла, с последующим выделением целевого продукта известным способом в свободном виде, в виде рацемата или оптически активного антипода или переводом его в соответствующее производное по азоту, например ацил, окись, четвертичное аммониевое соединение или соль.

Приоритет от 26.11.68, согласно заявке № 779257, по признаку:

Ph) и Рйз — замещенный или незамещенный

1,2-фениленовый остаток;

Alk — низший алкилен;

Am — аминогруппа;

5 Ri — водород или связанная с атомом азота аминогруппы Аш низшая алкиленовая группа;

R2 и R — водород, алифатический остаток.

Приоритет от 29.08.69, согласно заявке

10 ¹ 854270, по признаку:

R) — этерифицированная в простой или сложный эфир оксигруппа, алифатический, аралифатический или ароматический остаток;

R> и Яз†свободная или этерифицирован15 ная в простой или сложный эфир оксигруппа.