Способ получения сложных эфиров сульфоксида 7-ациламино-з- ацилоксиметил-дз-цефалоспорина1изобретение относится к улучшенному способу получения производных цефалоспорина, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.известен способ получения сульфоксида 7- ациламино-а^(или а^)-цефалоспоринов общей формулысо об.где r — ацильная группа;x — водород или нуклеофильная группа;r' — водород, силильная группа или алкил или аралкил с 1—20 атомами углерода, заключающийся в том, что соответствующий 7- ациламидо-а^(или а^)-цефалоспорин подвергают окислению надкислотой или перекисью водорода в присутствии кислоты, с последующим выделением продуктов известным способом.согласно предлагаемому изобретению для упрощения процесса предложено проводить функционализацию экзоциклической оксиметильной группы в положении 3 сульфоксида10157-ациламинодезаметилцефалоспорина без попутной изомеризации двойной связи цефалоспоранового кольца при получении известных антибиотиков типа цефалоспорина.описываемый способ получения эфиров сульфоксида 7-ациламино-3-оксиметил-а2-цефалоспоринов общей формулыокосш,^it"^y^ch^ocor, сооб.12025где r — ацильный остаток;ri — остаток защитной группы, включающей с4—сб-трет- алкил, cs—ст-грет-алкенил, сз—• сг-гуоет-алкинил, бензил, метоксибензил, нитробензил, фенацил, трихлорэтил, бензгидрил, фталимидометил, метилимидянтарной кислоты;r2-^ остаток ангидрида алифатической карбоновой кислоты, содержащего от 4 до 20 атомов углерода,заключается в том, что сульфоксид 7-ациламинодезацетилцефалоспорина общей формулы

Способ получения сложных эфиров сульфоксида 7-ациламино-з- ацилоксиметил-дз-цефалоспорина1изобретение относится к улучшенному способу получения производных цефалоспорина, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.известен способ получения сульфоксида 7- ациламино-а^(или а^)-цефалоспоринов общей формулысо об.где r — ацильная группа;x — водород или нуклеофильная группа;r' — водород, силильная группа или алкил или аралкил с 1—20 атомами углерода, заключающийся в том, что соответствующий 7- ациламидо-а^(или а^)-цефалоспорин подвергают окислению надкислотой или перекисью водорода в присутствии кислоты, с последующим выделением продуктов известным способом.согласно предлагаемому изобретению для упрощения процесса предложено проводить функционализацию экзоциклической оксиметильной группы в положении 3 сульфоксида10157-ациламинодезаметилцефалоспорина без попутной изомеризации двойной связи цефалоспоранового кольца при получении известных антибиотиков типа цефалоспорина.описываемый способ получения эфиров сульфоксида 7-ациламино-3-оксиметил-а2-цефалоспоринов общей формулыокосш,^it"^y^ch^ocor, сооб.12025где r — ацильный остаток;ri — остаток защитной группы, включающей с4—сб-трет- алкил, cs—ст-грет-алкенил, сз—• сг-гуоет-алкинил, бензил, метоксибензил, нитробензил, фенацил, трихлорэтил, бензгидрил, фталимидометил, метилимидянтарной кислоты;r2-^ остаток ангидрида алифатической карбоновой кислоты, содержащего от 4 до 20 атомов углерода,заключается в том, что сульфоксид 7-ациламинодезацетилцефалоспорина общей формулы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (ii) 42216I

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 13.09.71 (21) 1697246/23-4 (51) М. Кл. С 076 99/24 (32) Приоритет 14.09.70 (31) 72236 (33) CIIIA

Опубликовано 30.03.74. Бюллетень ¹ 12

Государственный комитет

Совета Министров CCCf оо делам изобретений и открытии (53) УДК 547.86 07 (088.8) Дата опубликования описания 1.11.74 (72) Автор изобретения

Иностранец

Чарльз Франклин Марфи (США) Иностранная фирма

«Эли Лилли энд Компани» (США) ВПТБ

goal P Я 4 ?:. Р,", 1, (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ СУЛЬФОКСИДА

7 АЦИЛАМИНО 3 АЦИЛОКСИМЕТИЛ Лз ЦЕФАЛОСПОРИНА

Н S

ROCHE

СН.ОСОЙ.

COOK, КИ

СНф

О/

СООТГ

Изобретение относится к улучшенному способу получения производных цефалоспорина, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Известен способ получения сульфоксида 7ациламино-Лз(или Л- ) -цефалоспоринов общей формулы где R — ацильная группа;

Х вЂ” водород или нуклеофильная группа;

R — водород, силильная группа или алкил или аралкил с 1 — 20 атомами углерода, заключающийся в том, что соответствующий 7ациламидо-Л (или Л )-цефалоспорин подвергают окислению надкислотой или перекисью водорода в присутствии кислоты, с последующим выделением продуктов известным способом.

Согласно предлагаемому изобретению для упрощения процесса предложено проводить функционализацию экзоциклической оксиметильной группы в положении 3 сульфоксида

7-ациламинодезаметилцефалоспорина без попутной изомеризации двойной связи цефалоспоранового кольца при получении известных антибиотиков типа цефалоспорина.

5 Описываемый способ получения эфиров сульфоксида 7-ациламино-3-оксиметил-Лз-цефалоспоринов общей формулы

0 и где R — ацильный остаток;

Ri — остаток защитной группы, включающей

С4 — Сб-трет-алкил, Са — Ст-трет-алкенил, С5—

Ст-трет-алкинил, бензил, метоксибснзил, нит20 робензил, фенацил, трихлорэтил, бензгидрил, фталимидо метил, метилимидянтар ной кислоты;

R — остаток ангидрида алифатической карбоновой кислоты, содержащего от 4 до 20 ато25 мов углерода, заключается в том, что сульфоксид 7-ациламинодезацетилцефалоспорина общей формулы

422161

0 и

R0C11N 1 ФН

Зо

СООТГ, где R и R> имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с ангидридом алифатической карбоновой кислоты, содержащим от 4 до 20 атомов углерода, в кислой среде, с последующим выделением продуктов известным способом.

Используемый в качестве исходного продукта ангидрид предпочтительно имеет общую формулу

R, — СΠ— Π— СΠ— R, где К вЂ” водород, алкил, содержащий до

7 атомов углерода, циклоалкил, общей формуль|

СН

Б, Сн-(Снъ)„.-CH

40 где Q — водород или один или большее число заместителей, включая С1 — C>-алкил (например, метил, этил, пропил, изопропил), Ci — Сзалкоксил (например, метоксил, этоксил, пропоксил и т. д.), цианогруппу, нитрогруппу, оксигруппу, галоген, хлор, фтор, бром и йод, трифторэтильную группу, карбоксигруппу, аминогруппу, С вЂ” С4-карбоксиалкильную группу (например, карбоксиметил, карбоксиэтил, карбоксипропил и т. д.), или С вЂ” С4-карбоксамидоалкильную группу NHq — С(О) — алкил (например, карбоксамидометил, карбоксамидоэтил и т д )

Представителями ацильных групп являются бензоил, фенилацетил, р-(фенил) -пропионил, нафтоил, нафтилацетил, у-фенилбутирил, иметилбензоил; 2,4-диметилфенилацетил; 5-метоксинафтилацетил, tl-цианофенилацетил, 4-нитронафтоил, З-нитробензоил, 3,5-дицианонафтилацетил, р-(3-нитрофенил)-пропионил, и-оксибензоил, 4-оксифенилацетил, и-хлорфенил45

65 где Кз — алкилен, содержащий до 3 атомов углерода;

n — целое число от 0 до 4.

Представителями упомянутых выше циклоалкильных группировок являются: циклобутил, циклобутилметил, циклобутилэтил, циклопентил, циклопентилэтил, циклопентилметил, циклогексил, циклогексилметил и т. д.

Примером ангидридов карбоновой кислоты, применяемых согласно предлагаемому способу, служат: уксусный ангидрид, пропионовый ангидрид, ангидриды масляной, изомасляной, валериановой, энантовой, циклобутанкарбоновой, циклопентанкарбоновой, циклогексанкарбоновой, циклобутануксусной, циклобутанпропионовой, циклопентануксусной, циклогексануксусной, циклопентануксусной и циклогексанпропионовой кислоты.

Процесс предпочтительно осуществлять в присутствии кислотного или щелочного катализатора. В качестве кислотного катализатора лучше использовать органические, не поддающиеся окислению кислоты, такие как хлорная, серная или фосфорная.

В качестве щелочного катализатора используют любое из разнообразных органических оснований, предпочтительно третичных. Представителями таких пригодных щелочных катализаторов являются, например, пиридин, пиперидин, морфолин, триэтиламин.

Реакцию желательно проводить в присутствии инертного органического растворителя, особенно в случае применения одного из названных катализаторов. Однако, в случае применения основных катализаторов применения растворителя обычно можно избежать и проводить реакцию в присутствии основного катализатора, служащего одновременно растворителем. Для получения наилучших результатов применяют растворитель, являющийся инертным и к реагирующим веществами и продуктами реакции. Ряд таких растворителей включает дихлорэтан, хлороформ, диоксан, диметилформамид, алифатические кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон и т. д., сложные эфиры алифатических карбоновых кислот, такие как этилацетат, изопропилацетат, метилизоамилацетат и т. д., наряду с самыми разнообразными другими растворителями. Температура проведения реакции не имеет решающего значения и может варьироваться в широких пределах. Обычно бывает достаточна комнатная температура; если желательно, то возможны более высокие или пониженные температуры. Для получения лучших результатов, следует применять значения температуры реакции в пределах от — 10 до +100 С, предпочтительно от 0 до 30 С.

7-Ациламиногруппа и остаток группы, защищающей сложный эфир, находящейся в положении 3, не вступают в реакцию, поэтому природа этих групп не влияет на ход реакции.

Таким образом, 7-anèëàìèíoãðóïïà может быть любой из числа известных группировок.

Подходящими ацильнь|ми группами, присутствующими в составе исходных материалов, являются группы формулы

R, — (сн,)„— с уО где и равно 0 или целому числу от 1 до б, а

Rg — органическая группа, например арильная или замещенная арильная, содержащая от 6 до 14 атомов углерода.

Предпочтительны арильные группы — производные бензола или нафталина

422161 ацетил, м-бромбензоил, 3-трифторметилфенилацетил, о-карбоксифенилацетил, л -карбоксиметилфенилацетил, м-карбоксамидометилфенилацетип, р-(5-карбоксамидометилнафтил)пропионил, аминобензоил, аминофенилацетил, а также ряд других.

R может также быть циклоалкильной группой, содержащей 4 — 8 атомов углерода, включая циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т. д.

Кроме того, Rz может быть одной из упомянутых выше циклоалкильных групп, замещенных одним или большим числом Q-заместителей, описанных выше.

Примерами таких ацильных групп являются циклопентаноил, циклогексаноил, 3-метилциклогексаноил, циклобутилкарбонил, 2-метоксициклогексаноил, З-хлорциклогексаацетил, циклопентилацетил, р-циклопентилпропионил, З-метоксициклогексилацетил, 2-цианоциклопентилацетил, З-нитроциклогексаноил, 3-карбоксициклогексилацетил, 3-карбоксамидометилциклогексилацетил и т. д.

Rz может также быть гетероциклической группой, где гетероатомом служит атом кислорода, серы или азота, или любая их комбинация, включая диоксанил, 2-фурил, З-фурил, имидазолил, изоксазолил, морфолинил, оксазолил, пиранил, пиразинил, пиразолил, N-пиридил, 2-пиридил, З-пиридил, пиримидил, Nпиррил, 2-пиррил, З-пиррил, тиазоли,п, 2-тиенил, З-тиенил, 2-бензотиенил. З-бензотиенил, триазинил, триазолил и подобные им, частично и полностью гидрированные производные их, такие как тетрагидрофурил, имидазолинил, имидазолидил, пиперидил, тетрагидропиримидил, пирролидил и подобные им, а также все те из предыдущих групп, которые замещены одной или большим числом О-группировок, описанных выше; представителями их служат пиколилы, метилфурилы, метилтиенилы, нитрофурил, цианофурил, нитробензотиенил, нитропиридил, цианопиридил, метоксипиримидил, бромопиридил, трифторметилпиридил.

Примерами ацильных групп, у которых К является гетероциклом, служат диоксанилацетил, 2-фурилкарбонил, р-пиразинилпропионил, 2-пиридилацетил-3-пиридилкароонил, 2-тиенилацетил, З-бензотиенилкарбонил, пиперидилацетил, пирролипилкарбонил, нитробензотиенилацетил, 13-(нитрофурил)-пропионил, цианопиридилкарбонил и т. д.

Другими пригодными ацильными группами являются группы формулы

R3 — С (0)— где R3 — алкил, содержагций 1 — 8 углеродных атомов (например, метил, этил, изопропил, нбутил, трет-Оутил, гексил, изооктил и т. д.) или алкенил, содержащий 2 — 8 атомов углерода (например, аллил, 2-бутенил, 3-гексенил и т. д.);

R3 может также быть одной из упомянутых выше алкил- или алкенильных групп, которые замещены одним или большим числом заме10

З0

65 стителей, включая амино-, циано-, нитро-, оксигруппу галогсн (например, хлор, фтор, бром и йод), карбокси или карбокспамидную групО пу (ИНТАС ) .

Примерами таких апильных групп являются ацетил, пропионил, акрил, кротоил, 2-аминоацетил, З-хлорпропионил, б-гептаноил, адипоил, 3-оксипропионил и 5-нитрогексаноил.

Ацильной группой может быть также группа формулы,0

R4 (СН ),„— Х (СН ) С где п — имеет ранее указанное значение, m равно нулю нли целому числу от 1 до 5, Х=О или S u R имеет значсние R (т. е. арил, циклоалкил или гетероциклическая группа) имеет описанные выше значения, включая их замешенные производные, или К3 (то есть алкил с числом атомов углерода от 1 до 8, алкенил с числом атомов углерода от 2 до 8), приведенного выше значения, включая его замешенные производные.

Представителями таких ацильных групп являются трет-бутоксикарбонил, трет-бутилмеркаптоацетил, втгнплоксиацетил, аллилмеркаптоацетил, 3-оромпропоксиацетил, 3-оксипропилкарбонил, 2-тиеннлоксиацетил, пиперидилмеркаптоацетил, 2-пиридилоксикарбонил, феноксиацетил, нафтоксиацети.п, феноксикарбонил, аминофенокснanåòèë, Р- (фенокси) -пропионил, циклогексилоксиапетнл, хлорциклопентилоксиапети,ч, бензилоксиацстил, фенилмеркаптоацетил. с:енилбутоксиацетил, феннлэтилмеркаптопропионпл и Жени,чмеркаптоацетил.

Другие подходящие 7-ацилгруппировки имеют общую формул ,О

R,— СН вЂ” C где Rq является аминогруппой, защищенной аминогруппой, окснгруппой, Ci — С.-алкокси(т. е. метокси, этокси и т, д.), карбокси и.пи

С вЂ” С -алканоилокси (т. е. ацетокси, пропионилокси и т. д.)-группой, и Rq — одна из групп, определенная вьппе как R (напримср, арил. гетерооциклическая и пиклоалкильная группы, подробно описанные выше) .

Представителями ацильных группировок являются 2-феофил-2-а.,тиноацетил, 2- (n.-метоксифенил) -2-аминоапетил, 2-циклогексил-2-метоксиацетил, 2-фенпл-2-апетоксиацетил, 2-(2-пиридил) -2-окснапетил, 2-пиперидил-2-аминоацетил, 2-(2-тиенил)-2-ацетоксиацстил, а также самые разнообразные другие.

Подобным же образом, на природу реакции не оказывает сколь <о-ниб чь существенного влияния характер группы R.. защищающей остатком сложного эфира. Обычно предпочтительно, чтобы R> являлся сложно-эфирным остатком, который легко расщепляется с применением известных способов, таких как дейст422161 вие разбавленного водного основания, трифторуксусной кислоты или гидр ирование в присутствии палладия и родия, служащих катализатором, нанесенным на подходящий носитель — углерод, сернокислый барий или окись алюминия.

Указанные методы обработки осуществляют таким образом, чтобы цефалоспорин не разрушался, так как конечный продукт обычно используют в виде кислоты. 10

Исходным продуктом может быть третичный бутиловый эфир 7-феноксиацетамидо-3оксиметил-3-цефем-1-окси-4-карбоновой кислоты. 15

Примерами других сложных эфиров, используемых в качестве исходного продукта, являются: и-нитробензил - 7 - феноксиацетамидо-3-оксиметил-3-цефем-1-оксид-4-карбоксилат;

20 бензил-7-фенилацетамидо - 3 - оксиметил-3цефем-1-оксид-4-карбоксилат;

P,P,$-трихлорэтил — 7 - фенилмеркаптоацетамидо-3-оксиметил-3-цефем-1-оксид - 4 - карбоксилат; 25 фталимидометил — 7 - бензилоксиацетамидо3-оксиметил-3-цефем-1-оксид-4-карбоксилат; третичный бутил-7- (4-метилфенилбутириламидо) -3-оксиметил-3-цефем-1-оксид — 4 - карбоксилат; 30

1,1-диметил-1-пентинил — 7 - (4 -пропилбензилмеркаптоацетамидо) — 3 - оксиметил-3-цефем-1-оксид-4-карбоксилат; имидометилянтарной кислоты 7-бензилмеркаптопропионамидо-3-оксиметил - 3 — цефем-1- ч5 оксид-4-карбоксилат;

PÄр-трихлорэтил — 7 - фенилпропионамидо3-оксиметил-3-цефем-1-оксид-4-карбоксилат; бензгидрил - 7 - фенилэтилмеркаптопропионамидо-3-оксиметил-3-цефем-1-оксид — 4 — карб- 40 оксилат; бензил — 7 - фенилбутоксибутириламидо-3оксиметил-3-цефем-1-оксид-4-карбоксилат; бензил — 7 - фенилбутоксибутириламидо - 3оксиметил-3-цефем-1-оксид-4-карбоксилат;

45 (1,1-диметил-2-пентенил) - 7 - (3 -фторфеноксиацетамидо)-3-оксиметил-3-цефем - 1 - оксид-4-карбоксилат; и-нитробензил-7-фенил - а,а - диметилацетамидо-3-оксиметил-3-цефем-1-оксид - 4 - карб- 50 оксилат; п-метоксибензил - 7 - (2 -хлорбензилоксипропионамидо) -3-оксиметил — 3 - цефем-1-оксид-4-карбоксилат;

55 третичный бутил-7-бензамидо-3-оксиметил-3цефем-1-оксид-4-карбоксилат;

fl-нитробензил-7 — (2 - фенил-2 -аминоацетамидо) -3-оксиметил-3-цефем-1 — оксид-4-карбоксилат; 60 третичный бутил-7- (4 -нитрофенилмеркаптоацетамидо) -3-цефем-1-оксид - 4 - карбоксилат; бензил-7-(3 - пианофенилпропионамидо) -3оксиметил-3-цефем-1-оксид-4-карбоксилат; 65 и-метоксибензил - 7 - (3 -трифторметилфеноксиацетамидо)-3-цефем-1-оксид - 4 - карбоксилат;

1,1-диметил-2-пентинил — 7 - бутириламидо3-оксиметил-3-цефем-1-оксид - 4 - карбоксилат; третичный бутил-7-циклогексилацетамидо-3оксиметил-3-цефем-1-оксид-4-карбоксилат; имидометилянтарной кислоты-7-(р-аминопропионамидо)-3-оксиметил - 3 - цефем-1-оксид-4-карбоксилат; а-нитробензил - 7 - аллилмеркаптоацетамидо-3-оксиметил-3-цефем-1-оксид — 4 - карбоксилат; п-метоксибензил-7- (у - хлоркротилмеркаптоацетамидо)-3-оксиметил-3-цефем - 1 - оксид-4карбоксилат; третичный бутил-7-(5 -амино-5 -карбоксивалерамидо)-3-оксиметил-3-цефем - 1 - оксид-4карбоксилат;

$,P,P-трихлорэтил - 7 - (2 -тиенилацетамидо)-3-оксиметил-3-цефем-1-оксид - 4 — карбоксилат; и-нитробензил-7- (и — бутилмеркаптоацетамидо) -3-оксиметил-3-цефем-1-оксид - 4 - карбоксилат; и-метоксибензил-7-(трет — бутоксиацетамидо)-3-оксиметил-3-цефем-1-оксид — 4 - карбоксилат; бензил-7- (2 - бензотиенилацетамидо) -3-оксиметил-3-цефем-1-оксид-4-карбоксилат; бензгидрил-7-(3 - пиридилацетамидо)-3-оксиметил-3-цефем-1-оксид-4-карбоксилат; трет-бутил-7-(2 - пиранилацетамидо)-3-оксиметил-3-цефем-1-оксид-4-карбоксилат; и-нитробензил-7-(5 - оксазолилацетамидо)3-оксиметил-3-цефем-1-оксид - 4 - карбоксилат;

11-диметил-2-пентенил-7 - (2 - пиразинилацетамидо) -3-оксиметил-3-цефем - 1 — оксид4-карбоксилат; п-нитробензил - 7 - (5 -фтор-2 -пиридилпропионамидо)-3-оксиметил-3-цефем - 1 - оксид-4карбоксилат; бензил-7- (2 -фуроиламидо) - 3 - оксиметил3-цефем-1-оксид-4-карбоксилат; бензгидрил-7- (2 -фурилацетамидо) — 3 - оксиметил-3-цефем-1-оксид-4-карбоксилат; трет-бутил-7- (5 -нитро — 2 - тиенилпропионамидо) -3-оксиметил-3-цсфем-1-оксид - 4-карбоксилат;

P,р,$-трихлорэтил-7 — (5 - метокси-3 -пиридил-ацетамидо) -3-оксиметил - 3 - цефем-1-оксид-4-карбоксилат.

Пример 1. Третичный бутил-7-феноксиамидо-3-оксиметил-3-цефем-1-оксид - 4 — карбоксилат (0,220 г) растворяют в 3 мл этилацетата и полученную смесь охлаждают до температуры около 18 С.

Затем к реакционной смеси добавляют

0,5 мл уксусного ангидрида и одну каплю перхлоруксусной кислоты. Данные тонкослойной хроматографии свидетельствуют о том, что реакция заканчивается менее чем за 1 мин.

422161

Разбавляют реакционную смесь 20 мл этилацетата и упаривают досуха, что дает 0,215 г продукта. По данным ЯМР-спектра продукт является трет-бутил-7-феноксиацетамидо-3ацетоксиметил-3-цефем-1-оксид — 4 - карбоксилатом.

Пример 2. Р,Р,Р-Трихлорэтил-7-фенилацетамидо-3-оксиметил-3-цефем — 1 - оксидкарбоксилат (0,25 г) растворяют в этилацетате и охлаждают до температуры около 20 С. Затем к реакционной смеси добавляют около О,б мл уксусного ангидрида и одну каплю концентрированной уксусной кислоты.

Продукт отделяют в соответствии с методикой примера 1. По данным идентификации продукт является P,р,P-трихлорэтил-7-фенилацетамидо-3-ацетоксиметил-3-цефем — 1 - окси-4-карбоксилатом.

Пример 3. и-Нитробензил-7-фенилмеркаптоацетамидо-3-оксиметил-3-цефем - 1 - оксид4-карбоксилат (0,25 г) растворяют в этилацетате, и полученную смесь охлаждают чо температуры около 20 С. Затем дооавляют около 0,5 мл пропионового ангидоида и одну каплю перхлоруксусной кислоты.

Продукт, отделенный по способу, приведенному в примере, идентифицирован как и-нитробензил-7-фенилмеркаптоацетамидо - 3 — пропионоксиметил-3-цефем-1-оксид - 4 — карбоксилат.

Пример 4. трет-Бутил-7-бензилоксиацетамидо-3-оксиметил-3-цефем-1-оксид - 4 - карбоксилат растворяют в 5 мл пиридина, и полученную смесь охлаждают до 20 С. Затем добавляют около 0,5 мл уксусного ангидрида.

Далее отделяют продукт от реакционной смеси обычным образом. Продукт идентифицирован как трет-бутил-7-оензилоксиацетамидо-3-ацетоксиметил-3-цефем-1-оксид - 4 - карбоксилат.

Пример 5, и-Метоксибензил-7-(4 -цианофеноксиацетамидо)-3-оксиметил - 3 - цефем-1оксид-4-карбоксилат растворяют в этилацетате, и к реакционной смеси добавляют 1 мл триэтиламина. Затем реакционную смесь охлаждают, и к охлажденной смеси добавляют ангидрид циклогексанкарооновой кислоты.

Продукт, выделенный обычным образом, идентифицирован как и-метоксибензил-7- (4 цианофеноксиацетамидо) — 3 — циклогексаноилоксиметил-3-цефем-1-оксид - 4 - карбоксилат.

Пример б. Применяя процедуру, описанную в примере 1 (1,1-диметил-2-пентинил) -7(3 -фторбензилмеркаптоацетамидо) - 3 - оксиметил-З-цефем-1-оксид-4-кар боксилат, вводят в реакцию с ангидридом масляной кислоты в присутствии падхлорной кислоты.

Продукт идентифицируется как 1,1-диметил2-пентинил-7 - (2 - фторбензилмеркаптоацетамидо) - 3 - бутирилоксиметил-3-цефем-1-оксид-4-карбоксилат.

Пример 7. Применяя процедуру, описанную в примере 1, проводят реакцию между

65 имидом метиляптарной кислоты 7-фенилпропионацетамидо-3 — оксиметпл-3-цефем-1-окспдкарбоксилатом и ангидридом циклобутанкарбоновой кислоты в присутствии концентрированной фосфорной кислоты, Продукт идентифицируется как имид мстилянтарноп кислоты 7-фенилпропионацетамидо3-циклобутанонл-3-цефем-1-оксид - 4 - карбоксилат.

Пример 8, Применяя процедуру по примеру 4, проводят реакцию между бензил-7-аллилмеркаптоапстамидо-3-оксиметил-3 — цефем1-оксид-4-карбоксилатом и цпклопентанкарбоновой кислотой в присутствии пирпдпна в качестве катализатора.

Продукт идентифицирован как бензил 7-аллилмеркаптоацстамидо - 3 - циклопентаноилоксиметил-3-цефем-1-оксид-4-карбоксил ат.

Пример 9. Бензгидрид-7-циклогексилацетамидо-3-оксимстил-3-цефем — 1 - оксид-4-карбоксилат pearTapóeò с ангидридом пропионовой кислоты в присутствии триэтиламина, как описано в методике примера 4.

Продукт идентифицирован как бензгидрил7-циклогексилапетамино - 3 — пропионоксиметил-3-цефем-1-оксид-4-карбоксилат.

Пример 10. Применяя методику, описанную в примере 1, проводят реакцию между бензил-7- (5 -амино-5 -карбоксивалерацетамидо) -3-оксимстил-3-цефем-1-оксид — 4 - карбоксилатом и уксусным ангидридом в присутствии хлорной кислоты.

Продукт идентифицирован как бензил 7- (5 амино-5 -карбоксивалерацетамидо) - 3 — апетоксиметил-3-цсф м-1-оксил-4-карооксилат.

Пример 11. Проводят реакцию между трет-бутил-7- (2-тиенилацетамидо) - 3 - оксиметил-3-цефем-1-оксид-4-карбоксилатом и пропионовым ангидридом в присутствии хлорной кислоты в соответствии с методикой, описанной в примере 1.

Продукт идентифицирован как трет-б утил7-(2 -тиепилапетамидо) — 3 - пропиопоксиметил-3-цефем-1-оксидкарбоксилат.

Пример 12. Применял методику. описанную в примере 4, проводят реакцию между трет-бутил-7- (2 -тиенилапетамидо) - 3 — оксиметил-3-цефем-1-оксидкарбоксилатом и ангидридом циклогексанкарбоновой кислоты в присутствии пиридина.

Продукт, отделенный от реакционной смеси, идентифицирован как трет-бутил-7-(2 -тиенилацетамидо)-3- циклогексилацстоксиметил - 3цефсм-1-оксид-4-карбоксилат.

П р н мер 13. Применял методику, описанную в прпмсрс 4, проводят реакцию между и-нитробензил-7- (2 -бепзотиснилацетамидо) -3-оксиметил-3-цсфсм-1-оксид - 4 — карбоксилатом и пропионовым ангидридом в присутствии пиридина. Продукт, отдсленныи от реакционной смеси, идентифицирован как пнитробензил-7- (2 - бензотиенилацетамидо) -3пропионоксиметил-3-цефем-1-оксид-4 - карбоксил ат.

422161

О

И .S

-ВОУт;т .( г. 1т Отд

СООТГ., 25

Предмет изобретения

Составитель С. Полякова

Тсхред T. Курилко

Корректор Т. Добровольская

Редактор Л. Герасимова

Заказ 2134/11 Изд, Хе 1437 Тираж 506 Подписное

ЦНИИПИ !о,дзрстьеииого комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

М; скпа, >К-35, Рауьпская наб., д. 4(5

1 ипография, пр. Сапунова, 2

При м е р 14. Проводят реакцию между пнитробензил-7-. (3 -пиридилацетамидо) - 3-оксиметил-3-цефем-1-оксид-4-карбоксил атом и BIIгидридом изомаслянои кислоты в присутствии пириди.

Продукт идентифицирован как и-нитробензил-7-(3 - пиридилацетамидо)-3-изобутирилоксиметил-3-цефем-l-оксид-4-карбоксилат.

Пример 15. Применяя методику, описанную в примере 1, проводят реакцию между P,р,j3-а рихлорэтил-7-(2 -фурилацетамидо) -3оксиметил-3-цефем-1-оксид-4-карооксилатом и уксусным ангидридом в присутствии хлорной кислоты.

Продукт, отделенный от реакционной смеси обычнь1м образом, идентифицирован как pÄртрихлорэтил-7- (2 -фурилацетамидо) — 3 - ацетоксиметил-3-цефем-l -оксид-4-карбоксилат.

П D и м ер 16. Применяя методику, описанную в при.иере 4. проводят реакцию между п.-метоксибензил-7-(я-бутилмеркаптоацетамидo) -3-оксиметил-3-цефем-1-оксид - 4-карбоксилатом и ангидридом циклогексануксусной кислоты в присутствии морфолина.

Продукт идентифицирован как и-метоксиоензил-7-(н-бутилмеркаптоацета II.,ao) — 3-циклогексилацетоксиметил-3-цефем-1 - оксид — 4карбоксилат.

Пример 17. Применяя методику, описанную в примере !, проводят реакцию между бензил-7-(трет-бутоксиацетамидо) -3 - оксиметил-3-цефем-1-оксид-4-карбоксилатом и ангидридом цикл опентануксус ной кислоты в присутствии хлорной кислоты.

Продукт идентифицирован как бензил 7(трет-бутоксиацетамидо) - 3 — циклопентилацетоксиметил-3-цефем-1-оксид - 4 - карбоксил ат.

1. Способ получения сложных эфиров сульфоксида 7-ациламино-3-ацилоксиметил-Лз-цефалоспорина общей формулы где R — ацильный остаток;

RI — остаток защитной группы, включающий C4 — Св-трет-алкил, С5 — С,-трет-алкенил, C; — С,-трет-алкинил, бензил, метоксибензил, нитробензил, фенацил, трихлорэтил, бензгидрил, фталимидометил, метилимид янтарной кислоты;

R- — остаток ангидрида алифатической кислоты, содержашего от 4 до 20 атомов углерода, отл и ч а ю щи и cs. тем, что, с целью упрощения процесса, сульфоксид 7-ациламинодезацетилцефалоспорина общей формулы

30 где R u RI имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с ангидридом алифатической карбоновой кислоты, содержащей от 4 до 20 атомов углерода, в кислой среде, с последующим выделением продукта

35 известным спосооом.

2. Способ по п. 1, отл и ч а ю щи и ся тем, что процесс ведут при температуре от — 10 до —,100 С.

3. Способ по п. 1, отл и ч а ю щи и ся тем, 40 что процесс ведут в присутствии кислоты, выбранной из группы, содержащей хлорную, серную или фосфорную кислоту.

4. Способ по и. 1, отличающийся тем, что процесс ведут в присутствии основания, 45 имеющего рКа меньше 8.