Способ получения производных пенициллановой кислоты

Способ получения производных пенициллановой кислоты

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (и) 423302

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Зависимый от патента (51) M. Кл. С 07d 99/14

С 07с1 99/16 (22) Заявлено 09.11.70 (21) 1489793/

/1703256/23-4 (32) Приоритет — (31) (33)

Опубликовано 05.04.74. Бюллетень ¹ 13

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изооретений н открытий (53) УДК 547.789.07 (088.8) Дата опубликования описания 26.11.74 (72) Автор изобретения

Иностранец

Франц Иоганнес Лунд (Дания) Иностранная фирма

«Ловенс Кемиске Фабрик Продукционсакциезельскаб» (Дания) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ПЕНИЦИЛЛАНОВОЙ КИСЛОТЫ н н

Ж ч --сов

СН, СН, ---C035

Изобретение относится к способу получения новых производных 6-аминопенициллановой кислоты, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Известен способ получения амидинов взаимодействием формамидов с аминами.

Предлагается основанный на известной реакции способ получения производных 6-аминопенициллановой кислоты или их солей общей формулы I где R и R — незамещенные или замещенные алифатические радикалы, содержащие 1 — 7 атомов углерода, или фенил, бензил или ггхлорбензил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или борнил, циклогексилметил, фурфурил и в случае, когда R и R> берут вместе с атомами азота, они могут представлять собой пирролидил, пиперидил, метилпиперидил, гексагидроазепинил, гексагидроазоциннил, 1,2, 3,4-тетрагидроизохинолил-2,4- метилпиперазинил-1, морфолинил-4, 4-диметилкарбамилпиперазинил;

R3 — гидроксил или замещенный гидроксил, взаимодействием амина общей формулы

НИК Ке, где R> и Rz имеют указанные выше значения, с реакционноспособным производным сложного эфира 6-формамидопеннициллановой кислоты.

Такие реакционноспособные производные получают, например, взаимодействием соединения формулы 11

15 где R3 имеет указанные выше значения, с 1,1-дигалоиддиметиловым эфиром, предпочтительно 1,1-дихлорметиловым эфиром, в присутствии третичного органического основания. Реакцию можно проводить без выде20 ления промежуточного продукта, который в данном случае лредставляет собой метоксиметиленовое производное соединения формулы

II, при комнатной или более низкой температуре и в присутствии инертного, растворите25 ля, например хлороформа. Полученные продукты очищают и выделяют обычными способами как в свободном состоянии, так и в виде соли.

Соединения формулы I I можно получить

30 этерификацией 6-аминопенициллановой кисло423302

50 пеницил55

65 ты или блокированной 6-аминопенициллановои кислоты, например ее б-трифенилметилпроизводных. i рифенилметильную группу можно отщепить после реакции в условиях, не приводящих к разрыву лак> амного кольца.

Их можно также получить этерификацией пенициллинов, обычно применяемых и промышленности, после чего ацильныи остаток можно отщспить химически или ферменза)ивно при таких условиях, чтобы нс ооразовалась группа сложного эфира.

Соединения формулы i получают и в виде солей фармацевтически приемлемых кислот, например соля ной, фосфорной, азотной, и-толуолсульфокислоты, уксусной, пропионовой, лимонной, виннокаменной, малеиновой. В случае, когда Кз — гидроксил, соединения формулы 1 можно выделить в виде амфоиона или в виде соли, например, щелочного металла, аммония или аминов, или солей сильных кислот.

Можно получить различные изомерпые формы соединения формулы 1 в зависимости от наличия разнообразных замести елей, в то время как остаток б-аминопенициллановой кислоты имеет ту же конфигурацию, что и полученный по ферментативному процессу.

Пример 1. Триметилацетилоксиметил-б((гексагидро-1Н-азепин-1-ил) -метиленамино)пеницилланат.

В раствор 3,3 г триметилацетилоксиметнл-6аминопеницилланата и 2,8 мл триэтиламина в

35 мл сухого хлороформа вносят при 0 С

1,1 г 1,1-дихлордиметилового эфира. Через

20 час добавляют при комнатной температуре 1,1 мл гексаметиленимина и выдерживают раствор при 0 С в течение ночи, затем упаривают его в вакууме и остаток растирают с

75 мл воды. Водную фазу удаляют декантацией. Остаток растворяют в разбавленной соляной кислоте (рН -3), фильтруют и фильтрат,подщелачивают бикарбонатом натрия (до рН 7,5). Осадок отсасывают и промывают водой. Получают целевой продукт с т, пл.

117 †1 С, ИК-спектр которого аналогичен

ИК-спектру подобного соединения.

Пример 2. Триметилацетилоксиметил-6(N-метил-N-карбамилметилформамидо - N ) пеницилла нат.

В раствор 6,6 r триметилацетилоксиметил-6аминопеницилланата и 5,6 мл триэтиламина в

70 мл сухого хлороформа, охлажденный льдом, вводят при перемешивании 2,3 г 1,1дихлордиметилового эфира. Раствор выдер>кивают в течение ночи при комнатной температуре, затем охлаждают до 0 С и добавляют к нему 1,8 r саркозинамида. Далее реакционную смесь выдерживают 48 час при

0 С, после чего растворитель удаляют в вакууме. Остаток обрабатывают 75 мл эфира и

75 мл разбавленной солянойкислоты (рН 3).

Водную фазу отделяют и экстрагируют

25 мл эфира, а затем подщелачивают (до рН

-7,5) бикарбонатом натрия. Маслянистый

4 продукт обрабатывают эфиром, высушивают и упаривают в вакууме. Остаток не кристаллизуется.

1i р и м ер 3. Триметилацетилоксиметил-6(N-этил-Х+оксиэтилформамидино-ЬГ) - пеницилланат. б,б г триметилацетилоксиметил-6-аминопеницилланата обрабатывают 1,1-дихлордиметиловым эфиром и триэтиламином по примеру 2.

К охлажденному льдом раствору добавляют

1,8 г 2-этилами ноэтанола. После выдерживания в течение 48 час при 0 С раствор упаривают в вакууме и остаток растирают в 25 мл ацетона. Затем хлоргидрат триэтиламина отфильтровывают, а фильтрат упаривают в вакууме. Остаток обрабатывают 75 мл эфира и 75 мл разбавленной соляной кислоты (р Н -2,5) . Далее водную фазу отделяют и подщелачивают до рН 7,5. Маслянистый продукт реакции обрабатывают эфиром. После высушивания и упаривания в вакууме получают некристаллизуемое масло.

Ii p и м ер 4. Триметилацетилоксиметил-б(N-метил-N - карбэтоксиметилформамидино

N ) -пеницилланат. б,б г триметилацетилоксиметил-6-аминопеницилланата обрабатывают 1,1-дихлордиметнловым эфиром и триэтиламином по примеру

2. B охлажденный льдом раствор вносят 2,3 г этил-N-метилглицината. Реакционную смесь выдерживают в ледяной камере в течение

48 час, а затем обрабатывают по примеру 3.

Получают некристаллизуемое масло.

Пример 5. Триметилацетилоксиметил-6(N-метил-N-фурфурилформамидино-N ) - пеницилланат.

По методике примера 3, заменяя 2-этиламиноэтанол на N-метилфурфуриламин (2,3 мл), получают некристаллизуемое масло.

Пример 6. Триметилацетилоксиметил-6((диметилкарбамидпиперазинил-1 )- метиленамино) -пеницилланат.

По методике примера 3, заменяя 2-этиламиноэтанол на 1-диметилкарбамилпиперазин (3,1 г), получают аморфное твердое некристаллизуемое вещество.

Предмет изобретения

Способ получения производных лановой кислоты общей формулы

S CH

W CH 5 СН, Р

/г

-.--con„

0 где R(и Rg — незамещенные или замещенные алифатические радикалы, содержащие 1 — 7 атомов углерода, или фенил, бензил или ихлорбензил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или борнил, циклогексилметил, фурфурил и в случае, когда R< и R> берут вместе с атомами азота, они могут представлять со423302

5 бой пирролидил, пиперидил, метилпиперидил, гексагидроазепинил, гексатидроазоциннил, 1,2, 3,4-тетрагидроизохинолил-2,4- метилпиперазинил-1, морфолинил-4,4 -диметилкарбамилпиперазинил;

P3 — гидроксил или замещенный гидроксил, 6 отличающийся тем, что амин общей формулы НМК,Кз, где Ri и R имеют указанные выше значения, подвергают взаимодействию с реакционноспособным производным

5 сложного эфира 6-формамидопенициллановой кислоты.

Составитель Е. Соколова

Редактор 3. Горбунова Техред E. Борисова Корректор В. Кочкарева

Заказ 3125/4 Изд. № 772 Тираж 506 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2