Патент ссср 425390
Иллюстрации
Реферат
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
0Ц 42539О (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 25.12.69 (21) 1389866/23-4 (51) М. Кл. С 07с 169/14 (32) Приоритет 27.12.68, (31) А 12569/68, 10.02.69, № А 1303/69 (33) Австрия
Опубликовано 25.04.74. Бюллетень № 15
Государственный комитет
Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547.689.6 (088.8) Дата опубликования описания 19.12.75 (72) Автор изобретения
Иностранец
Геза Шрамм (Австрия) Иностранная фирма
«Эстеррайхише Штикштоффверке АГ» (Австрия) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ АНДРОСТАНА
Изобретение относится к области получения новых производных андростана, которые обладают физиологической активностью.
Новые стероидные соединения получены на основе известного способа окисления.
Предлагаемый способ получения производных андростана формулы I:
Фз СН20Н .-сн
I с= сн, 1
I с- см.,;
I .-H или 0 ОВ
I еде Х вЂ” у- с-сн, I
ОР ,г
А-C=O с
20
Н (. .ОН где К вЂ” низший алкил или арил либо оба R— низшая алкиленовая группа, причем когда
Союз Советских
Социалистических
Республик
OR )
А — С О аЛи С, а Х вЂ” Y- — С- СН2, oa
1 то 4-й и 5-й атомы углерода связаны двойной связью, заключается в том, что ненасыщенный аминостероид формулы II: где Х вЂ” У имеют вышеуказанные значения;
08. H »Н
25 Д вЂ”,= О, С, С, или C ОВ. -OR OR
425390
СБз 0 -СООН "Х-,. т z где R имеет вышеуказанные значения, à R — атом водорода, ацнльный остаток низшей алифатической, аралифатической или ароматической кислоты, окисляют трехокисью хрома в присутствии по меньшей мере 1 моль третичного гетероциклического основания, например пиридина, с образованием производного андростана формулы III: где А, Х и Y имеют вышеуказанные значения, при этом если А — С=О, то полученное соединение подвергают взаимодействию с алифатическим моно- или двухатомным спиртом либо фенолом, карбоксильную группу этого соединения этерифицируют, затем восстанавливают гидридом щелочного или щелочно-земельного металла либо комплексным гидридом этих металлов в присутствии инертного органического растворителя с выделением целевого продукта известными приемами.
Окисление производят при комнатной температуре. Для восстановления избыточного количества окисляющего средства применяют соль сернистой кислоты. Восстановление лучше вести при температуре кипения растворителя.
Исходный Л" -ненасыщенный аминостероид получают взаимодействием Л -имониевой соли формулы IV: где А, Х вЂ” Y имеют вышеуказанные значения, а X> — остаток неорганической или органической кислоты с третичным гетероциклическим основанием, причем это третичное основание берут в количестве, соответствующем сумме
1 моль на 1 моль трехокиси хрома и 1 моль на
1 моль имониевой соли. Л -имониевую соль вводят в реакцию в смеси с изомерной 16-ненасыщенной имониевой солью формулы V:
25 зо
60 где А, Х вЂ” Y u Xi имеют вышеуказанные значения. При этом трехокись хрома применяют в количестве, эквивалентном для окисления обоих изомерных аминостероидов, а третичное основание — в количестве, соответствующем, по меньшей мере, сумме 1 моль на 1 моль трехокиси хрома и 1 моль на 1 моль имониевой соли.
Пример 1, В раствор, полученный смешением 2,4 г трехокиси хрома и 36 мл абс. пиридина, или же при определенных условиях в суспензию образовавшегося комплексного соединения между трехокисью хрома и пиридипом, вносят малыми порциями при перемешивации 1,2 r Зр-ацетокси-5и-соланид-22,23-ена.
Непосредственно после внесения первой порции основания начинается процесс окисления, распознаваемый по темному окрашиванию реакционной смеси. По окончании внесения основания перемешивание продолжают дополнительно 5 час при комнатной температуре, после чего реакционную смесь оставляют на
12 час при температуре окружающей среды.
Затем к смеси добавляют при перемешивании
4,1 г бисульфита натрия и подкисляют постепенным добавлением 2 н. раствора хлористоводородной кислоты при охлаждении. Происходит восстановление избыточного количества трехокиси хрома и осаждение образовавшегося при окислении 3()-ацетокси-5а-андростан(16), 1711-б) -Г-(2"- (s) -метил - 3" - карбокси)пропил-4 -(R)-метилпирролидона-5 . Подогреванием до температуры 50 С полученный осадок переводят в мелкокристаллическую форму. Кристаллический продукт отсасывают, промывают водой до отсутствия кислой реакции и высушивают. Получают желаемую кислоту в виде мелкокристаллического продукта с выходом 75% (от теории) и т. пл. 208—
21ГС, (а) = — 18,2 (метанол).
950 мг 36-ацетокси-5о.-андростан-(16(,17р-б)1 -(2"(s) - метил-3" - карбокси) пропил-4 -(R)метилпирролидона-5 растворяют в 15 мл метанола, смешивают с 5 мл 1 н, раствора гидрата окиси натрия и нагревают для омыления
30 мин при действии обратного холодильника.
После омыления раствор отфильтровывают и смешивают фильтрат с 6 мл 1 н. хлористоводородной кислоты и 4 мл воды. Спустя некоторое время, выкристаллизовывается в виде мелких бесцветных иголочек Зр-окси-5аандростан- (16р, 17Р-б) -1 - (2" - (s) - метил-3"425390 карбокси) пропил-4 - (R) — метилпирролидон-5 .
После полного окончания кристаллизации отсасывают, промывают водой до отрицательной реакции на кислотность и высушивают. Выхол продукта 98 /о от теории, т. пл. 241 — 247 С, (n) 5 = — 11,4 (метанол).
15 r полученного указанным образом 3(1окси-5о.-анлростан- (16р, 17р-б) -1 — (2"- (s) -метил-3"-карбокси)пропил - 4 (R) - метилпирролидона-5 растворяют в 750 мл абс. тетрагилрофурана и при перемешивании за 15 мин прибавляют к раствору 30 г литийалюминийгидрида в 750 мл абсолютного тетрагидрофурана при температуре кипения растворителя.
Продолжают реакцию 3 час при температуре кипения, затем охлаждают смесь до комнатной температуры и разлагают непрореагировавший литийалюминийгидрид путем добавления воды. Выделившийся при этом осадок гидратов окисей отфильтровывают и фильтрат упаривают в вакууме досуха. Остаток в виде бесцветного кристаллического продукта является Зр-окси-5о.-андростан-(16р, 17Р-б) -1 - (2"(з) -метил-4"-окси)бутил-4 - (R) -метилпирролидином. Выход его 96 о/о от теории, т. пл.
159 — 161 С, (к) = — 8,7 (хлороформ).
Пример 2. В раствор, полученный реакцией обмена между 2,4 г трехокиси хрома и
Зб мл абсолютного пиридина, или же (в зависимости от обстоятельств) в полученную суспензию вносят небольшими порциями при пер емеши в ании 1,45 г ЗР-ацетокси-5и-соланид22, N-ен-перхлората. Тотчас же после внесения
его первой порции начинается процесс окисления, распознаваемый по появлению темного окрашивания реакционной смеси. По окончании добавления перхлората продолжают проводить реакцию еще 5 час при комнатной температуре, после чего реакционную смесь оставляют па 12 час при температуре окружающей среды. Затем к смеси добавляют при перемешивании 4,1 г бисульфита натрия и подкисляют, постепенно добавляя 2 н. хлористоводородную кислоту при охлаждении. При этом происходит восстановление избыточного количества трехокиси хрома и выделение в виде осадка, полученного при окислении, Зр-ацетокси-5к-андростан — (16р, 17Р-б) - Г - (2"-(s)метил-3 - карбокси) пропил - 4 - (R)-метилпирролидина-5 . Нагреванием до температуры 50 С осадок переводят в мелкокристаллическую форму. Кристаллический продукт отсасывают, промывают водой до нейтральной реакции и высушивают. Получают мелкокристаллический продукт с выходом 69О/О от теории, т. пл. 208 — 211 С, (а) рп — — — 18,2 (метанол).
Если полученный указанным путем 3(1-ацетокси-5п-андростан- (1бр, 17Р-б) -1 - (2" - (s) -метил-3"-карбокси) -пропил - 4 - (R) -метилпирролидон-5 восстанавливать, как описано в примере 1 для случая Зр-оксисоединения, получают также 3(1-окси-5-андростан-(16р, 17(1-б)-1 5
2я
25 з.
65 (2"-(s)-метил-4" - окси) бутил-4 -(R) - метилпирролидон, имеющий т. пл. 159 — 161 С.
П р и it е р 3. 950 мл соланнл-5,22,N-днен3/5-ол-ацетатперхлората окнсляют трехокпсью хрома в пиридине подобно тому, как описано ь. примере 2. Комплексное соединение трехокиси хрома с пиридином готовят осторожным прибавлением 1,6 r трехокиси хрома к 24 мл пирилиíа При добавлении перхлорята комплексное соединение постепенно перехо,чtt T в раствор. После 3 час проведения реакции при комнатной температуре добавляют к смеси
2,5 г бисульфита натрия и полкнсляют разбавленной минеральной кислотой. Выделяется мелкий осадок, который очень скоро становится кристаллическим. Оса,чок отсасывают, промывают водой до отсутствия кислоты в промывных водах, высушивают и получают в итоге 36-ацетоксиандрост-5-ен- (16р. 176-б) -1 (2"- (s) -метил-3"-карбокси) пропил-4 - (R) -метилпирролидон-5 с т. пл. 197 — 211 C (R) р = — 55,8 (м е та н ол) .
500 мг 3-ацетоксианлрост-5-ен- (16р, 17р-б).
1 -(2" - (s) -метил-3"-кярбоксн1 пропил-4 - (R)метилпирролидона-5 растворяют в 7.5 мл метанола, смешивают с 2,5 мл 1 п. раствора ндрата окиси натрия и с целью омыления нагревают 45 мин при действии обратного холодильника. Затем отфильтровывают и добавляют к фильтрату смесь 3 мл 1 н. раствора хлористовочородной кислоты и 2 мл волы, причем Зр-оксиандрост-5-ен - (16(, 17(3-á)-l (2"-(s)-метил-3"-карбокси) пропил-4 - (R)-метилпирролилон-5 выкристя Iëèçîâûâëåòcÿ в виде беспветных чешуек. После зяверц1енич кристаллизации осадок отсасывают, промывают ло отсутствия воды в промывных волах и высушивают. Выход про,чуктя 86О/р от теории, т. п.ч. 205 — 213 С, (сс),, =51,2 (метанол).
20 г полученного указанным образом ЗД-оксианлрост-5-ен-(16(, 17Р-б)-1 - f2"- ® -ме ил3"-карбокси)пропил-4 - (R) - метилпирро,птs.чона-5 растворяют в 1 л абсолютного етрягилрофурана и при перемешивянни вносят по каплям в течение 25 мнн в KHITRtttнй ряство >
20 г литийалюминийгилрила в 500 мл ябс терагилрофурана. Смесь нагревают 4 чяс при лействии обратного холодильника. зятем обоняют около 700 мл тетрягилройуряня. охлаждают остаток до комнатной температуры It разлагают содержащееся в смеси избыто ое количество литийалюминийгилриля добавлениемм вочы. Осадок выпавших при этом гипртов окисей отсасывают и сЬильтрят чпяр R".ют в вакууме досуха. Остаток после упаривачия представляет собой 3P - оксиан.прост - 5 - ен(16I3, 17Р-б) -1 - f2"- (в) -метил-4"-окси) бутил4 - (R) -метилпирролидин. Он осажляется почти с количественным выходом в виле бесцветного аморфного продукта, который может быть перекриста.плизовян из метанола и.пи смеси метанола с вочой. Его т. пп. 138 — 141 С.
fo;I = — 39,8 (метанол). Такие же результаты получают в том случае, когда Зр-ацетокси425390 андрост-5-ен-(16р, 17р-б) - Г-(2"-(s)-метил-3"карбокси)пропил-4 -(R) — метилпирролидон-5 непосредственно подвергают реакции.
Пример 4. В суспензию комплекса, образованного взаимодействием 2,3 г трехокиси хрома и 36 мл абсолютного пиридина, вносят небольшими порциями при пер емеш ива нии
1,15 г соланид-5, 22, 23-диен-3-ола. Уже после внесения первой порции начинается процесс окисления, распознаваемый по темно-коричневому окрашиванию реакционной смеси. Температуру во время проведения реакции поддерживают на уровне, не превышающем самое большее 25 С. После окончания внесения основания продолжают перемешивание 5 час.
Затем реакционную смесь перемешивают с
4,1 г бисульфита натрия и подкисляют при охлаждении 310 мл 2 н. хлористоводородной кислоты. При этом происходит восстановление избыточного количества трехокиси хрома и выделение в виде осадка образовавшегося 3Роксиандрост - 5 - ен-(16р, 17Р-б)-1 -(2"-(s) -метил-3"-карбокси) пропил - 4 - (R)-метилпирролидона - 5, который отсасывают, промывают до отсутствия кислоты в промывных водах, высушивают и получают кристаллический продукт с выходом 67 от теории, т. пл. 205—
213 С и (а)2р — — — 51,2 С (метанол).
Раствор 3,5 г Зр-оксиандрост-5-ен-f16, 17р6)-1 - (2" - (s) - метил-3" - карбокси)пропил4 — (R)-метилпирролидона-5 в 185 мл абсолютного тетрагидрофурана вносят в течение
10 мин в кипящий при действии обратного холодильника раствор 3,5 г литийалюминийгидр ида в 90 мл а бс. тетр а гидр офур а на. Смесь оставляют дополнительно реагировать 5 час при кипении, после чего охлаждают до комнатной температуры и разлагают непрореагировавший литийалюминийгидрид водой. Затем отсасывают осадок гидратов окисей металлов и прозрачный раствор выпаривают в вакууме досуха. Остаток, являющийся Зр-оксиандрост5-ен — (16р, 17Р-б) -1 - (2"- (s) -метил — 4 -окси)бутил-4 - (R) -метилпирролидином, выделяется в виде белого кристаллического продукта с выходом почти количественным, т. пл. 138—
141 С и (а) = — 39,8 (метанол).
Пример 5. В раствор комплексного соединения трехокиси хрома с пиридином, полученного из 2,3 г трехокиси хрома и 34,5 мл пиридина, вносят 1,57 г смеси Зр-ацетокси-5псоланид-22,N-ен-перхлората и 3Р-ацетокси-5асоланид-lб, N-ен-перхлората в том виде, как они были получены после дегидрирования Зрацетокси-5а-соланидана, причем все это интенсивно перемешивают. Смесь оставляют дополнительно реагировать 5 час при перемешивании и стоять ночь при комнатной температуре. Затем реа кционную смесь смешивают с
4 г кислого сернистокислого натрия для восстановления избыточного количества окислителя и высаживают 3Р-ацетокси-5а-андростан(166, 17Р-б) -1 - (2"- (s) -метил-3"-карбокси) пропил-4 -(R)-метилпирролидон - 5 добавлением
240 мл 2 н. хлористоводородной кислоты. Кристаллический осадок отсасывают,,промывают водой до отсутствия кислоты и солей в промывных водах и высушивают при комнатной температуре. Выход продукта 1,2 г, или 85o от теории.
В результате перекристаллизации из смеси метанола с водой (1: 1) получают бесцветный кристаллический продукт с т. пл. 208 — 211 С и (сс) о= — 18 (метанол). его восстановление до Зр-окси-5а - андростан — (16р, 17р-б) - 1 (2"-(з)-метил-4" - оксибутил-4 - (R) - метилпирролидона проводят по примеру 1.
Пример 6. В раствор или в зависимости от обстоятельств в суспензию комплексного соединения, образованного взаимодействием 6,0 г трехокиси хрома и 90 мл пиридина, вносят небольшими порциями при перемешивании 2,9 r смеси Зф-ацетоксисоланид-5, 22,23-диена и 3Рацетоксисоланид - 5-ен-16а-ола в том виде, как они были получены по способу, который еще не был до сих пор подробно описан, из изомерной смеси Л ч- и Л ч-имониевых солей соланидина обычным подщелачиванием.
Смесь оставляют дополнительно реагировать
5 час при перемешивании, после чего смешивают с 10 г кислого сернистокислого натрия и подкисляют при охлаждении 750 мл 2 н. хлористоводородной кислоты. Получают окрашенный в синий цвет раствор соли хрома, из которого выделяют в виде грубокристаллического осачка 3Р-ацетоксиандрост-5-ен-(16р, 17р-б)1 - (2"- (s) - метил-3"-карбокси) пропил-4 - (R)метилпирролидон-5 . Осадок отсасывают, промывают до отсутствия кислоты в промывных водах и высушивают. Продукт идентичен полученному в примере 3. Его восстанавливают, как описано в этом примере.
Пример 7. К суспензии комплексного соединения трехокиси хрома с пиридином, полученного взаимодействием 2,4 r трехокиси хрома и 36 мл абсолютного пиридина, добавляют небольшими порциями при перемешивании
1,2 г 5а-соланид-22, 23-ен - Зр-ола. Быстро возникающий процесс окисления доводят до конца при комнатной температуре. После 5 час дополнительного проведения реакции при комнатной температуре для восстановления избыточного количества окислителя в реакционную смесь вносят 4,1 r бисульфита натрия, а затем подкисляют 2 н. хлористоводородной кислотой. Из кислого раствора соли хрома выделяется в виде мелкокристаллического осадка 5а-андростан-3-îí-(16р, 17Р-б) -Г- (2"-(s)метил - 3"-карбокси) пропил-4 . - (R) -метилпирролидон-5 . Остаток после отсасывания промывают водой до отсутствия кислоты в промывных водах и высушивают. Выход продукта
71 от теории, т. пл. 267 — 274 С и fa)P =
=+7,1 (метанол).
1 r полученного указанным путем 5а-андростан-3-он - (16р, 17Р-б) - 1 - (2"- (s) -метил-3"карбокси) пропил — 4 - (R) - метилпирролидона-5" растворяют в 100 мл абс. бензола, сме425390
10 шивают с 2 мл этиленгликоля и 100 каплями
60 / -ной хлорной кислоты и нагревают при действии обратного холодильника. После количественно полного завершения реакции обмена смесь охлаждают и ее бензольный раствор дважды встряхивают с 1 и. раствором гидрата окиси натрия, промывают бензольную фазу водой и высушивают хлористым натрием.
После отгонки растворителя в вакууме остается сложный полуэфир, образованный этиленгликолем и 3,3-этилендиокси-5с.-16-андростан(16, 17р-б) - 1 - (2" — (s) -метил-3"-карбокси) пропил-4 -(R)-метилпирролидоном - 5, в видс маслянистого остатка, который постепенно закристаллизовывается во всей массе. Его (а) 4 =1,35 (метанол), в инфракрасном спектре отмечается наличие полосы, характеризуемой сложным эфиром при 1725 см — .
1 г сложного полуэфира этиленгликоля и
3,3-этилендиокси-а - андростан-116р, 17Р-б)-1 (2"- (s) -метил-3" - карбокси) пропил - 4 — (R)метилпирролидона-5 растворяют в 100 мл абс. тетрагидрофурана и при перемешивании постепенно приливают к раствору 1,3 г литийалюминийгидрида в 70 мл абс. тетрагидрофурана. Реакционную смесь дополнительно нагревают 5 час при действии обратного холодильника, охлаждают до комнатной температуры и разлагают избыточное количество восстанавливающего средства, осторожно добавляя воду. Выпавший осадок отсасывают, промывают тетрагидрофураном и последний отгоняют в вакууме. З,З-Этилен-диокси-5а-андростан-(16р, 17р-б) - 1 - (2"- (s) -метил-4"-окси) бутил-4 - (R) — метилпирролидин — бесцветное масло, выход 0,8 г, после перекристаллизации из эфира бесцветные пластинки, т. пл. 156—
159 С, (а) 4 =+5,5 (диоксан), ИК-спектр: гидроксильная группа 3470 см — .
Полученный указанным образом кеталь растворяют в 60 мл 10 / -ной уксусной кислоты, смешивают с 16 мл 4 н. раствора хлористоводородной кислоты и омыляют 30 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь подщелачивают раствором аммиака и выделившееся в виде осадка основание экстрагируют эфиром. Эфирный раствор высушивают и растворитель отгоняют. В остатке получают 5яандростан-3-он- (16р, 17Р-б) -1 - (2"- (s) - метил4"-окси) бутил-4 - (R) -метилпирролидин в виде однородного, по данным тонкослойной хроматографии, бесцветного масла. Его ИК-спектр:
ОН-полоса 3430 см вЂ, С-0-полоса 1705 см вЂ, (а) 4 =+1,38 (метанол).
Пример 8. 500 мг . 5я-соланид-22,N-ен-3он-перхлората при перемешивании вносят в суспензию комплексного соединения трехокиси хрома с пиридином, образованного 800 мг трехокиси хрома и 12 мл пиридина. Смесь оставляют дополнительно реагировать 6 час и стоять ночь при комнатной температуре. 3атем восстанавливают избыточное количество окисляющего средства добавлением 1,65 г кислого сернистокислого натрия и, постепенно
15 ю
25 зо
60 б5 добавляя 170 мл 2 н. раствора хлористоводородной кислоты, выделяют в виде осадка 5аа ндр оста н-3-îí- (16р, 17(1-б) - 1 - (2"- (s) -метил3"-карбокси) пропил-4 - (R) - метилпирролидон-5 . Мелкокристаллический осадок отсасывают, промывают водой до отсутствия солей хрома и кислот в промывных водах и высушивают. Его т. пл. 267 — 274 С, (а) 4 =+5,5 (смесь детанола с диоксаном=1: 1).
Дальнейшую переработку до 5а-андростан3-îí- (16р, 17р-б) -1 - (2"- (s) - метил-4"-окси) бутил-4 - (К) -метилпирролидона производят по примеру 7.
Пример 9. Готовят суспензию комплексного соединения трехокиси хрома с пиридином из 2,24 г трехокиси хрома и 33,6 мл пиридина н медленно вносят при перемешивании 1,4 г
5Р-соланид-22, N-ен — 3-он-перхлората. Реакционную смесь перемешивают дополнительно
3,5 час и затем оставляют на ночь при комнатной температуре. Избыточное количество окисляющего средства восстанавливают, добавляя 4,6 г кислого сернистокислого натрия и 480 мл 2 н. раствора хлористоводородной кислоты. При этом осаждается 5р-андростан3-он- (16, 17р-б) -1 - (2"- (s) — метил-3" - карбокси) пропил — 4 - (R) -метилпирролидон-5 . Последний отсасывают, промывают водой до отсутствия кислот и солей хрома в промывных водах и высушивают. Т. пл. продукта 226—
235 С, (а) р4 +3,4 (метанол).
1 r 5р - андростан-З-îí-(16р, 17Р-б) — 1 -(2"(s)-метил-3"-карбокси)пропил-4 -(R) - метилпирролидона-5 растворяют в 100 мл бензола и смешивают с 2 мл этиленгликоля и 1 каплей
60 -ной хлорной кислоты. Смесь нагревают при действии обратного холодильника, причем воду, образующуюся в результате реакции, отчеляют во влагоотделителе. После того как вода перестанет выделяться, бензольный раствор охлаждают, промывают сначала 5 -ным раствором бикарбоната натрия, затем водой и высушивают хлористым натрием. После отгонки растворителя получают 3.3-этилендиокси58-андростан - (16р, 17р-б)-1 -(2"-(s)-метил3" - карбокси)пропил - 4 -(R) - метилпирролидон-5 в виде бесцветного аморфного остатка, однородного, по данным тонкослойной хроматографии. его (сс) 4 =+0,20 (метанол), ИКспектр свидетельствует о наличии характерной для свободных гидроксильных групп широкой полосы в пределах 2300 †36 см- .
350 мг 3,3-этилендиокси - 5р - андростан(16(1, 17(1-б1-1 -(2"-(s) - метил - 3"-карбокси)пропил-4 -(R)-метилпирролидона-5 растворяют в 35 мл абс. тетрагидрофурана и добавляют в течение 10 мин к раствору 450 мг литийалюминийгидрида в 25 мл абс. тетрагидрофуг. ана. Смесь перемешивают дополнительно
5 час при действии обратного холодильника, разлагаfoT нзбт точное количество литийалюмннийгидрида добавлением воды, отфильтровывают от выделившегося в виде осадка гидрата окиси алюминия н отгоняют тетрагидро425390 фуран в вакууме. Получают 300 мг однородного, по данным тонкослойной хроматографии, 3,3-этилендокси-5р — андростан - (16р, 17Р-б)1 - (2"- (s) -метил-4 -окси) - бутил-4 - (R) -метилпирролидина в виде медленно кристаллизующегося масла.
ИК-спектр: ОН-полоса 3360 см —, (и) р"
=+5,7 (метанол).
250 мг 3,3-этилендокси - 5р - андростан(16(, 17Р-б) - 1 - (2"- (s) -метил-4"-окси) бутил-4 (R)-метилпирролидина растворяют в 17,5 мл
10 / -ной уксусной кислоты, добавляют 4,5 мл
4 н. раствора хлористоводородчой кислоты и оставляют на 2 час при комнатной температуре для омыления. Затем подщелачивают концентрированным водным раствором аммиака и основание экстрагируют эфиром. Эфирный раствор высушивают хлористым натрием и отгоняют растворитель. Получают 5Р-андростан-3-îí- (16р, 17Р-б) -1 - (2"- (s) - метил-4"-окси)бутил - 4 -(К) - метилпирролидина в виде аморфного продукта, однородного по данным тонкослойной хроматографии.
Его ИК-спектр: ОН-полоса 3400 см —, С-Ополоса 1705 см — ; (я),- =+2,3 (метанол).
Пример 10. В раствор комплексного соединения трехокиси хрома с пиридином, образованного 1,12 г трехокиси хрома и 16,8 мл пиридина, вносят 0,7 г соланид-4,22N-диен-3он-перхлората при интенсивном перемешивании. Реакционную смесь оставляют дополнительно реагировать 6 "Iàñ при перемешивании и стоять ночь при комнатной температуре.
Затем смесь перемешивают для восстановления избыточного количества окисляющего средства с 2,3 г кислого сернистокислого натрия. Андрост-4-ен-3-îí- (16р, 17р-б) -1 - (2"- (s)метил-3"-карбокси) пропил-4 - (R) -метилпирролидон-5 -высаживают 240 мл 2 н. раствора хлористоводородной кислоты, отсасывают, промывают до отсутствия солей хрома и кислот в промывных водах и высушивают при комнатной температуре. Т. пл. продукта 226—
235 С, fn)z = — 44,5 (метанол).
После катализации этиленгликолем в среде бензола в присутствии очень небольшого количества хлорной кислоты получают перегруппировкой двойной связи 3,3-этилендиоксиандрост-5-ен-(16р, 17 -б) - 1 -(2"-(s)-метил-3"карбокси)пропил-4 -(К) - метилпирролидон-5 с (х)о =+17,1 (метанол).
1,2 г полученного указанным образом кеталя растворяют в 120 мл абс. тетрагидрофурана и добавляют по каплям при комнатной температуре к раствору 1,6 г литийалюминийгидрида в 84 мл абс. тетрагидрофурана, после чего оставляют смесь на некоторое время кипеть с обратным холодильником для завершения реакции. Затем избыточное количество восстанавливающего средства разрушают, добавляя небольшое количество воды, отфильтровывают выделившийся при этом гидрат окиси алюми:гпя и отгоняют тетрагидрофуран. В качестве остатка получают аморфный и бесцветный
3О
4О
60 5
12
3,3-этилендиоксиандрост-5-ен - (16), 17Р-б) -1 (2"- (s) -метил-4"-окси) бутил - 4 - (R) -метилпирролидон. ИК-спектр: гидроксильная полоса 3400 см †и С-С-полоса 1655 см †.
Это соединение без дополнительной очистки растворяют в 80 мл 10 / -ной уксусной кислоты, смешивают с 13,5 мл 4 н. раствора хлористоводородной кислоты и оставляют на 1 час при комнатной температуре. По окончании реакции отфильтровывают выделившийся осадок, кислый фильтрат доводят до щелочной среды добавлением концентрированного раствора аммиака и экстрагируют эфиром. После высушивания эфирной фазы и отгонки растворителя получают андрост-4-ен-3-îí- (16р, 17рб)-1 -(2"-(s)-метил-4"-окси) - бутил - 4 - (R)метилпирролидон в виде желтоватого масла, которое медленно кристаллизуется. Его (а) о =+23,8 (метанол), ИК-спектр: С-Ополоса 1670, С-С-корректированная полоса
1610 и ОН-полоса 3430 см †.
Пример 11. 35,8 г приготовленного, согласно примеру 3, Р-ацетоксиандрост-5-ен(1бр, 17Р-б)-1 -(2"-(s) - метил-3" - карбокси)пропил-4 -(К)-метилпирролидона-5 растворяют в 2,5 л абс. бензола и при перемешивании добавляют к кипящему раствору 145 мл 70 /юного бензольного раствора
NaAIH> (OCHqCHqOCH>) z в 180 мл абс. бензола. Реакция идет 1 час при температуре кипения, затем избыточное количество восстанавливающего средства охлаждают и разлагают добавлением 700 г 20 /ц-ного водного раствора гидрата окиси натрия. Бензольную фазу отделяют, промывают до отсутствия щелочи в промывных водах, высушивают, обесцвечивают с помощью активированного угля и упаривают в вакууме досуха. Получают почти бесцветный аморфный 3Р-оксиандрост-5-ен-(16р, 17р-б) - (2"-(s) - метил-4"окси) бутил-4 - (R) -метилпирролидин с выходом
88 Д . После перекристаллизации из смеси метанола с водой (3: 1) получают бесцветные иголочки. Их физические константы аналогичны таковым у продукта, полученного в примере 3.
Пример 12. 20,75 r полученного, согласно примеру 1 или 2, 3Р-ацетокси-5х-андростан(16р, 17 -б) -1 - (2" - (s) -метил-3"-карбокси) пропил-4 - (R) - метилпирролидона-5 растворяют в 1,5 л абс. бензола и при перемешивании приливают к раствору 75 мл натрийдигидробис- (2-метоксиэтокси) -алюмината (70 Д -ный бензольный раствор) в 100 мл абс. бензола при температуре кипения растворителя. Проводят реакцию 1 час при температуре кипения, затем охлаждают до комнатной температуры и разлагают не вошедшее в реакцию обменного разложения восстанавливающее спедство добавлением 400 г 20 /д-ного водного р;-.ñòâîðà гичрата окиси натрия, Бензольную фаз промывают водой до отсутствия щелочи в промыв Ihlx водах, высушивают и упаривают в вакууме досуха. Получают почти бесцвет425390.-СН,.!
15.Н али С
"ОВ
О СООН
"СН3, Зо
35 сн
Сн оН
--СН,, (ные кристаллы Зр - окси-5а - андростан(16р, 17Р-б) -1 - (2"- (s) - метил-4"-окси) бутил4 - (R) -метилпирролидина почти с количественным выходом, После перекристаллизации из смеси метанола с водой (3: 1) получают бесцветные иголочки, физические константы которых идентичны тем,,которые были описаны в примере 1.
Пример 13. 500 мг полученного, согласно примеру 1 или 2, 3Р-ацетокси-5а-андростан- (16р, 17!3-б) - 1 - (2"- (s) -метил-3"-карбокси) пропил-4 - (R) -метилпирролидона-5 растворяют в 25 мл абс. тетрагидрофурана и добавляют по каплям при перемешивании к раствору 710 мг натрийалюминийгидрида в 15 мл абс, тетрагидрофурана при температуре кипения, затем охлаждают до комнатной температуры и разлагают натрийалюминийгидрид, не вошедший в реакцию обменного разложения, добавлением воды. Выпадающий при этом в виде осадка гидрат окиси отфильтровывают и фильтрат упаривают в вакууме досуха. Остаток является бесцветным и аморфным Зр-окси-5а-андростан- (16р, 17Р-б) -1 - (2" - (s) - метил-4-окси) бутил-4 - (R) - метилпирролидином. Его выход 93% от теории. Перекристаллизацией из смеси метанола с водой (3: 1) получают бесцветные иголочки, физические свойства которых аналогичны указанным в примере 1.
Предмет изобретения
1. Способ получения производных андростана формулы 1! I кд X — Y- — С вЂ” CH, -С= CH. — С вЂ” СН -, ! !
OR .Н
А — C=0, С, C или С
i OR OH ОН
R — низший алкил либо арил или оба R— низшая алкиленовая группа, причем когда
ГOR
А — С=О или С,, а Х вЂ” Y — С вЂ” СН, то
OR
4-й и 5-й атомы углерода связаны двойной связью, отличающийся тем, что ненасыщенный аминостероид формулы II где Х вЂ” У имеют указанные значения;
ОВ
А С-О оК ОН где R имеет указанные значения, а R — атом водорода, ацильный остаток низшей алифатической, аралифатической или ароматической кислоты, окисляют трехокисью хрома в присутствии третичного гетерциклического основания с образованием производного андростана формулы 111 где А, Х и Y имеют указанные значения, 40 если А — С=О, то полученное соединение подвергают взаимодействию с алифатическим моно- или двухатомным спиртом либо фенолом с одновременной этерификацией карбоксильной группы, затем полученное соединение
45 восстанавливают гидридом щелочного или щелочно-земельного металла либо комплексным гидридом этих металлов в присутствии инертного органического растворителя с выделением целевого продукта известными способа50 ми.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве гетероциклического основания применяют пиридин.
3. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся
55 тем, что восстановление проводят при температуре кипения растворителя.
Приоритет по п ризи а к а м:
27.12.68 № А 12.569/68 — окисление ненасыщенного аминостероида формулы II в кис60 лоту формулы I II;
10.02.69 № А 1303/69 — восстановление кислоты формулы III в целевой продукт формулы 1.