Способ получения a-l-талометилозидов

Способ получения a-l-талометилозидов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

пц 425391

Союз Советских

Социалистимеских

Раслублик

o n H CA H H E

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 29.10.71 (21) 1710159/23-4 (51) М. Кл. С 07с 173/02

С 07с 173/04 (32) Приоритет 02.11.70 (31) P 2053682.7 (33) ФРГ

Опубликовано 25.04.74. Бюллетень № 15

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений н открытий (53) УДК 547.918.07 (088.8) Дата опубликования описания 15.01.75 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Иоахим Хейдер, Вольфганг Эберлей (ФРГ) и Вальтер Кобингер (Австрия) Иностранная фирма

«Д-р Карл Томэ ГмбХэ (ФРГ) и71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ а-L-ТАЛОМЕТИЛОЗИДОВ,, — 0

СНз

R-ü,0

0R» ORv

2S г

/

А В, OR, R6

Изобретение относится к получению новых гликозидов — а-1 -талометилозидов, обладающих высокой физиологической активностью.

Предлагаемый способ основан на известной реакции восстановления кетонов с помощью гидридов металлов.

При применении известной реакции к 4 -оксо-рамнозил-гликозидам получены новые гликозиды — а-L-талометилозиды, обладающие ценными свойствами.

Предлагается способ получения а-1-талометилозидов общей формулы 1 где R и R> — атомы водорода, низшие ацильные радикалы или вместе радикал формулы

2 где А — атом водорода или низший алкильный радикал;

 — низший алкильный или фенильный радикал или вместе с А и находящимся между ними атомом углерода — циклогексилиденовый или циклогептилиденовый радикал;

R3 — атом водорода, низший алифатический ацильный радикал или ацильный радикал гетероциклической карбоновой кислоты;

10 К» — метильная, формильная или оксиметиленовая группа;

R5 — карденолидный радикал, причем, если R» — формильная или оксиметиленовая группа, то по меньшей мере один из радика15 лов Ri — R> не должен означать атом водорода или буфадиенолидный радикал;

Ка — атом водорода;

R7 — оксигруппа или атом водорода в том случае, если R5 карденолидный радикал, или R7 вместе с 14 обозначают двойную связь, заключающийся в том, что 4 -оксо-рамнозилгликозид общей формулы II

А — СΠ— В, 40

3 в которой R, Rg, Rg — Ry имеют указанные значения, R 4 — метильная или формильная группа, подвергают восстановлению в присутствии безводного органического растворителя при температуре от — 5 до + 30 С, полученное соединение или выделяют, или в нем гидролитически отщепляют ацильные и/или О-алкилиденовые группы, и/или ацилируют, и/или ацетализируют, или кетализируют соединение со свободными оксигруппами в том случае, если Кз означает ацильный радикал, и выделяют целевой продукт известными способами.

Восстановление проводят преимущественно при помощи комплексных. гидридов металла, гаких, как три-трет-бутоксиалюминийгидрид лития или боргидрид натрия. При применении три-трет-бутоксиалюминийгидрида лития в качестве растворителя предпочтительно используют тетрагидрофуран, при применении боргидрида натрия — безводный метанол.

Время реакции зависит от строения исходного соединения общей формулы 1 и легко устанавливается при помощи тонкослойной хроматографии.

Например, если используют соединение общей формулы II, в которой R 4 представляет собой метильную группу, то для достижения по возможности совершенного обмена требуется 3 — 4 часа. Если R 4 представляет собой формильную группу (производные сциллиглаукозидина, геллебригенина или к-строфантина), то восстановление 4 -оксогруппы в радикале ремнозы заканчивается, как правило, по истечении нескольких минут. Даже при таком коротком времени реакции и при применении рассчитанного количества восстановителя или незначительного его избытка, на каждый моль исходного соединения, т. е. 2—

3 моля три-трет-бутоксиалюминийгидридалития или 0,25 — 0,4 молей боргидрида натрия, всегда образуется незначительное количество соответствующего 19-окси-соединения общей формулы 1. Часто это количество является таким незначительным, что не имеет смысла изолировать его при хроматографическом разделении. Только при применении сциллиглаукозидина при указанных условиях реакции всегда образуются соответствующие 19-формильное и 19-оксиметильное соединения общей формулы 1 приблизительно в равных количествах.

Можно получать практически исключительно 19-окси-соединение общей формулы I, если соединение общей формулы II, в которой R 4 представляет собой формильную группу, подвергать восстановлению с большим избытком восстановителя (на каждый моль исходного соединения 4 моля и больше три-трет-бутоксиалюминий гидрида лития или 1 моль и больше боргидрида натрия, а время реакции составляет не более 1 часа).

Если данным способом получают соединение общей формулы I, в которой Ri — R3 представляют собой ацильные радикалы, то при желаний можйо проводить последуюц1ее бт щепление этих радикалов предпбчтительно гидролитическим пу1ем, например в присутствии кислоты или основания и при температурах не выше температуры кипения применяемого растворителя, например при 100 С, Если по предлагаемому способу получают соединение общей формулы I, в которой Ка обозначает ацильный радикал и R> и К2 вместе представляют собой О-алкилиденовый радикал, то последний можно отщеплять посредством слабо кислого гидролиза, например

0,1 — 1 н. серной кислотой в метаноле или этаноле при 25 — 50 С без отщепления ацильного радикала в 4 -положении.

Полученное соединение общей формулы I, в которой R< — R3 представляют собой атомы водорода или R3 — ацильный радикал и R> и

R2 — атомы водорода, при желании можно затем опять подвергать ацилированию. Его проводят предпочтительно при комнатной температуре или при охлаждении с соответствующим ангидридом или галоидангидридом кислоты в пиридине или с соответствующей карбоновой кислотой в присутствии дициклогексилкарбодиимида, причем радикалы

Ri — Rq, если они представляют собой атомы водорода, переводят в соответствующие ацильные радикалы.

Если получают соединение общей формулы

1, в которой R3 обозначает ацильный радикал, а R> и R2 представляют собой атомы водорода, то его можно подвергать ацетализации или кетализации с карбонильным соединением общей формулы III в которой А и В имеют указанные значения, в присутствии обезвоживающего средства, например, безводного сульфата меди или и-толуолсульфоновой кислоты, при комнатноч температуре или умеренно повышенных температурах. В качестве растворителя можно применять избыток карбонильного соединения общей формулы III. Реакцию обменного разложения можно проводить и путем перекетализации, например с 2,2-диметоксипропаном в присутствии каталитического количества кислоты, например и-толуолсульфоновой или хлористоводородной кислоты, и в присутствии следов воды.

Ацетализированный или кетализированный в положениях 2 и 3 соответствующий а-L-рамнозид получают при помощи диметилсульфоксида в присутствии дициклогексилкарбодиимида, трифторуксусной кислоты и пиридина или путем окисления диметилсульфоксидом в присутствии комплекса из пиридина и трехокиси серы в триэтиламине или путем окисления трехокисью хрома, например комплексом из трехокиси хрома и пиридина.

Пример 1. 3Р- (2,3 -О-изопропилиден-а1 - талометилозил)-5Р,14P - диокси-19-оксокард-20 (22) -енолид.

425391

1,8 г (3 ммоля) ÇfI-(2,3 -О-изопропилиден4 -оксо-сх-1 -рамнозил) -5,14 -диокси-19-оксокард-20 (22) -енолида, растворенного в 50 мл тетрагидрофурана, охлаждают до 0 С и к ним прибавляют 1,5 r (6 ммолей) три-третбутоксиалюминийгидрида лития. За ходом реакции наблюдают при помощи тонкослойной хроматографии, реакция заканчивается через 3 мин. K этому времени достигается комнатная температура. Затем нейтрализуют

10О/о-ной уксусной кислотой, дважды экстрагируют хлороформом. Объединенные хлороформные экстракты промывают раствором бикарбоната натрия, высушивают сульфатом натрия и сгущают в вакууме. Полученные

1,8 г вещества, кроме целевого соединения, содержат незначительные количества соответствующего 19-окси-кард-20 (22) -енолида, поэтому необходимо разделение на колонне силикагеля (0,2 — 0,5 мм) с помощью хлороформа и ацетона (3: 1) .

Выход продукта 1,4 г (78o от теоретического) . Область плавления 120 — 130 С (аморф.). Ry = 0,5 (силикагель HF; растворитель — метилэтилкетон-о-ксилол, 5: 2).

П р и м ер 2. Зр-(2,3 -О-изопропилиден-4 ацетил- а-L - талометилозил) — 5р,14р-диокси19-оксо-кард-20 (22) -енолид.

После охлаждения до 0 С к 0,9 г (1,5 ммоля)

3 -(2,3 -О - изопропилиден- а-L- талометилозил) -5P,14) - диокси-19-оксо-кард-20 (22) -енолида, растворенного в 10 мл пиридина, прибавляют 2 мл ацетангидрида. По окончании реакции, установленной путем тонкослойной хроматографии, температура реакции повышается до комнатной. Реакционный раствор выливают в ледяную воду и дважды экстрагируют хлороформом. Объединенные экстракты промывают до нейтральной среды и после высушивания над сульфатом натрия сгущают в вакууме досуха. Выход продукта 0,79 г (83 /о от теоретического). Область плавления

145 152 С (аморф.) . .Ry = 0,6 (силикагель

HF; растворитель — метилэтилкетон-о-ксилол, 5: 2).

Пример 3. Çf)-(2,3 -О-изопропилиден-4 изоникотинил-а-L - талометилозил) -5$,14 -диокси-19-оксо-.кард-20 (22) -енолид.

Аналогично примеру 2, 0,5 r (0,85 ммоля)

3Р- (2,3 -Π— изопропилиден - а,1 - талометилозил) -5$,14Р-диокси-19 - оксо-кард-20 (22) - енолида подвергают реакции обменного разложения с 1 г (4,3 ммоля) ангидрида изоникотиновой кислоты в пиридине/диоксане, Выход продукта 0,32 г (55 /о от теоретического). Область плавления 125 †1 С (аморф.). Ry = 0,4 (силикагель HF; растворитель — метилэтилкетон-о-ксилол, 5: 2) .

Пример 4. 3Р-(2,3 -О-изопропилиден-4 бензофуроил-а-L - талометилозид)- 5P,14 -диокси-19-оксо-кард-20(22)-енолид.

Аналогично примеру 2, 0,5 r (0,85 ммоля) вещества из примера 3 подвергают реакции обменного разложения с 1 г (3 ммоля) ангид5

Зо

6 рида кумариловой кислоты в пиридине/диоксане.

Выход продукта 0,3 г (48 от теоретического).

Область плавления 120 — 130 С (аморф.) .

Ry = 0,65 (силикагель HF, растворитель— метилэтилкетон-о-ксилол, 5: 2) .

П р и м ер 5. 3Р-(2,3 -О-Циклогексилидена-1 - талометилозил)-5р,1413 - диокси-19-оксокард-20 (22) -енол ид.

Аналогично примеру 1, 1,6 г (2,5 ммоля)

3 - (2,3 -О-циклогексилиден - 4 -оксо-и-1 -рамнозил) -5P,14$ - диокси-19 - оксо-кард - 20 (22)енолида подвергают восстановлению с 1,3 г (5 молей) LIAIH((CH>) ЗСО)з.

Выход продукта 1,1 г (69О/о от теоретического) . Область плавления 117 — 125 С (аморф.). Ry = 0,45 (силикагель HF; растворитель — метилэтилкетон-о-ксилол, 5: 2) . (а) = — 1,1 С (С = 1 СНС1з).

Пример 6. ÇfI-(2,3 -О-Циклогексилиден4 -ацетил-а-L - талометилозил) — 5р,14р-диокси-19-оксо-кард-20 (22) -енолид.

Аналогично примеру 2, 0,5 г (0,8 ммоля) вещества из примера 5 подвергают реакции обменного разложения с 3 мл ацетангидрида.

Выход продукта 0,52 г (97 /о от теоретического). Область плавления 120 †1 С (аморф.) . R< = 0,65 (силикагель HF; растворитель — метилэтилкетон-о-ксилол, 5: 2) .

Пример 7. 3 f1- (2,3 -О-Циклогексилиден4 -бензофуроил -а-L - талометилозил)-5P,14Рдиокси-19-оксо-кард-20(22)-енолид.

Аналогично примеру 2, 0,5 r (0,8 ммоля) вещества из примера 5 подвергают реакции обменного разложения с 1 г (3 ммоля) ангидрида кумариловой кислоты в пиридине/диоксане.

Выход продукта 0,35 r (57 /о от теоретического). Область плавления 110 †1 С (аморф.). Ry = 0,6 (силикагель HF; растворитель — метилэтилкетон-о-ксилол, 5: 2).

Пример 8. Çf)-(2,3 -О-Циклогептилидена-L - талометилозил)-5Р,14р - диокси-19-оксокард-20 (22) -енолид.

Аналогично примеру 1, 1,3 г (2 ммоля) 3fI(2,3 -О-циклогептилиден — 4 -оксо-а-L-рамнозил) -5$,14р-диокси - 19-оксо-кард-20 (22) -енолида подвергают восстановлению с 1 r (4 ммоля) 11А1Н((СНз) зСО)з.

Выход продукта 1,05 г (80 /о от теоретического), Область плавления 110 — 115 С (аморф.). Ry = 0,55 (силикагель HF; растворитель — метилэтилкетон-о-ксилол, 5: 2) .

f cx) = 3 6 С (С = 0 5 СНС1з) .

Пример 9. 3 f1-(2,3 -О-циклогептилиден4 -ацетил-а-1 - талометилозил) - 5,14) - диокси-19-оксо-кард-20 (22) -енолид.

0,5 г (0,77 моля) вещества из примера 8 подвергают реакции обменного разложения с

3 мл ацетангидрида.

Выход продукта 0,48 r (91 /о от теоретического). Область плавления 120 †1 С (аморф.). Rg = 0,65 (силикагель HF; раство425391 ритель — метилэтилкетон-о-ксилол, 5: 2). (<х)," = + 0,3 (С = 1; СНС1з).

Пример 10.

А. 3P-v.— !.-талометилозил — 5,14р-диокси-19оксо-кард-20, 22) -енолид.

К 2,9 г (5;:молей) вещества из примера 1, растворенного в 50 мл этанола и 30 мл НзО, прибавляют 12 мл I>SO4 и дают реагировать при 50 С. Длительность реакции 2 час. После нейтрализации раствором 2 н. МНз сгущают в вакууме, причем вещество выкристаллизовывается. После перекристаллизации из этанола/воды = 1: 1 получают 2,3 r (85О/о от теоретического) желаемого соединения, Т. пл.

245 — 246 С, R, = 0,4 (силикагель HF, раствор итель — метилэтилкетон) .

Б. Зр- (2,3,4 - триацетил-а-L - талометилозил)-5р,14р-диокси - 19-оксо-кард-20(22)-енолид.

Аналогично примеру 2, 1,0 г (1,82 ммоля) вещества из примера 10 А подвергают реакции обменного разложения с 10 мл ацетангидрида.

Выход продукта 1,15 r (94 /о от теоретического). Область плавления 142 †1 С (аморф,). R; = 0,6 (силикагель HF; растворитель — метилэтилкетон-о-ксилол, 5: 2).

Пример 11. Зр - (2,3,4 -триацетил - сс-1талометилозил) -5P,14) - 19- триокси - кард-20 (22) -енолид.

Аналогично примеру 1, 0,54 г (0,8 ммоля) вещества из примера 10 подвергают восстановлению с 0,4 r (1,6 ммоля)

1.1А1Н((СНз)зСО)з и обрабатывают без разделения на колонне. После перекристаллизации из ацетона получают 0,5 r (92О/о от теоретического) желаемого соединения. Т. пл.

285 — 286 С. Rg = 0,45 (силикагель HF; растворитель — метилэтилкетон-о-ксилол, 5: 2) .

П р и мер 12. ЗР-(2,3,4 -трипропионил-аL-талометилозил - 5р,14 -диокси-19-оксо-кард20 (22) -енолид.

Аналогично примеру 2, 0,75 r (1,3 ммоля) вещества из примера 10А подвергают реакции обменного разложения с 2 мл ангидрида пропионовой кислоты.

Выход продукта 0,91 г (94 /о от теоретического) . Область плавления 120 — 130 С (аморф.). R< = 0,7 (силикагель HF; растворитель — метилэтилкетон-о-ксилол, 5: 2). (а)зв = — 29,9 (С = 1; СНС1з).

Пример 13. Зр- (2,3,4 -трибутирил-а-1— талометилозил)-5р,14р - диокси-19-оксо-кард20 (22) -енолид.

Аналогично примеру 2 0,75 г (1,3 ммоля) вещества из примера 10А подвергают реакции обменного разложения с 2 мл ангидрида масляной кислоты.

Выход продукта 0,9 г (87 /о от теоретического) . Область плавления 115 — 120 С (аморф.). Ry = 0,7 (силикагель HF; растворитель — метилэтилкетон-о-ксилол, 5: 2) . (а) о = — 22 1 (C = 1; СНС1з).

З0

Пример 14. ЗР-(2,3 -О-изопропилиденсс-L-талометилозил)-14р - окси — кард - 20(22)енолид.

1,6 г (2,85 ммоля) ЗР-(2,3 -О-изопропилиден-4 -оксо - а-1 -рамнозил) -14 - окси-кард-20 (22) -енолида, растворенного в 50 мл тетрагидрофурана, охлаждают до 0 С и к нему прибавляют 1,6 г (6,5 ммоля)

LiA1H((CH3) зСО)з. Конец реакции устанавливают путем тонкослойной хроматографии, причем во время реакции достигается комнатная температура. По окончании нейтрализуют 10 /о-ной уксусной кислотой дважды экстрагируют хлороформом. Объединенные хлороформные экстракты промывают бикарбонатом натрия, сушат сульфатом натрия и сгущают в вакууме досуха.

Выход продукта 1,4 г (87,5 /о от теоретического). Область плавления 105 †1 С (аморф.). Ró = 0,5 (силикагель HF; растворитель — метилэтилкетон-о-ксилол, 1: 1). (o,) o — 17,3 (С = 1; СНС1з).

Пример 15. ЗР-а-1 -талометилозил-14Р. окси-кард-20 (22) -енолид.

Аналогично примеру 10, 3,5 г (6,2 ммоля) вещества из примера 14 омыляют с 2 н, HqSO< и перекристаллизовывают из метанола.

Выход продукта 2,9 г (90 /о от теоретического). Т. пл. 238 — 240 С. Ry = 0,25 (силикагель HF; растворитель — метилэтилкетон-оксилол, 5: 2) . (а)д = 40,3 С (С = 1;

СНС13 . СНЗОН = 1 . 1) .

Пример 16. ЗР-(2,3 -О-Изопропилиден4 -ацетил-а-L-талометилозил) -14(- окси-кард20 (22) -енолид.

Аналогично примеру 2, 0,9 r(1,,6 ммоля) вещества из примера 14 подвергают реакции обменного разложения с 3 мл ацетангидрида.

Выход продукта 0,8 г (83,5 /о от теоретического). Область плавления 105 †1 С (аморф.). Ry = 0,6 (силикагель HF; растворитель — метилэтилкетон - о - ксилол, 1: 1) . (а) о 19 2 (С = 1; СНС1з).

Пример 17, ЗР-(2,3 -Изопропилиден-4 изоникотинил - а - 1 - талометилозил) -14(-окси-кард-20 (22) -енолид.

Аналогично примеру 2, 0,56 г (1 ммоль) вещества из примера 14 подвергают реакции обменного разложения с 1 г (4 ммоля) ангидрида изоникотиновой кислоты в пиридине/ диоксане.

Выход продукта 0,45 г (68О/О от теоретического). Область плавления 130 †1 С (аморф.). Ry = 0,5 (силикагель HF; растворитель — метилэтилкетон-о-ксилол, 1: 1).

П р и м ер 18. ЗР-(2,3 -О-изопропилиден4 -бензофуроил-а-1 -талометилозил)-14р — окси-кард-20 (22) -енолид.

Аналогично примеру 2, 0,56 r (1 ммоль) вещества из примера 14 подвергают реакции обменного разложения с 1 r (3 ммоля) ангидрида кумариловой кислоты в пиридине/диоксане.

425391

Выход продукта 0,6 г (85О/о от теоретического) . Область плавления 136 — 143 С (аморф.). Рт = 0,6 (силикагель HF; растворитель — метилэтилкетон-о-ксилол, 1: 1) .

Пример 19. ЗР- (2,3,4 -триацетил-а-1талометилозил) - 14Р-окси-кард - 20 (22) - енолид.

Аналогично примеру 2, 0,52 г (1,0 ммоль) вещества из примера 15 подвергают реакции обменного разложения с 8 мл ацетангидрида и обрабатывают. Перекристаллизовывают из а цетон а/э фи р а.

Выход продукта 0,5 г (78 /О от теоретического). Область плавления 275 †2 С, Rg = 0,4 (силикагель HF; растворитель — метилэтилкетон-о-ксилол, 1: 1).

Пример 20. 3 -(2,3 -О-Бензилиден-а-1талометилозил)-14 -окси-кард - 20(22)-енолид.

Аналогично примеру 14, 1,2 г (2 ммоля) ЗР(2,3 - О-бензилиден - 4 -оксо-а-1 — рамнозил)—

14р-окси-кард-20(22)-енолида подвергают восстановлению с 1,2 г (4,8 ммоля)

LiAIH ((СНЗ) 3CO) 3.

Выход продукта 0,9 г (75 /о от теоретического) . Область плавления 120 — 130 С (аморф.) . R = О,б (силикагель HF; растворитель — метилэтилкетон-о-ксилол, 1: 1) . (n)зО = — 29,2 (С = 1; СНСlз).

Пример 21. ЗР- (2,3 -О-бензилиден-4 ацетил-а-1 — талометилозил) -14(— окси - кард20 (22) -енолид.

Аналогично примеру 2, 0,6 г (1 ммоля) вещества из примера 20 подвергают реакции обменного разложения с 5 мл ацетангидрида.

Перекристаллизовывают из эфира/н-гексана.

Выход продукта 0,41 г(63О/О от теоретического) . Область плавления 235 — 240 С. Ry =

= 0,65 (силикагель HF; растворитель — метилэтилкетон-о-ксилол, 1: 1).

Пример 22. Зр-(2,3 -О-циклогексилидена-1 - талометилозил)-14р - окси-кард - 20(22)енолид.

1 г (1,67 ммоля) 3 - (2,3 -О-циклогексилиден-4 -оксо-а-L-рамнозил) - 14(-окси - кард-20 (22)-енолида примеру 14 подвергают восстановлению с 1 г (4 ммоля) 1тАтН((СНз)зСО)з.

Выход продукта 0,9 г (90 /о от теоретического). Область плавления 105 — 110 С. Ят =

= 0,4 (силикагель HF; растворитель — метилэтилкетон-о-ксилол, 1: 1) .

Пример 23. 3(1-(2,3 -О-циклогексилиден4 -ацетил-а-1 -талометилозил) - 14р-окси-кард20 (22) -енолид.

Аналогично примеру 2, 0,4 r (0,67 ммоля) вещества из примера 22 подвергают реакции обменного разложения с 2 мл ацетангидрида.

Выход продукта 0,3 г (81О/О от теоретичесго) . Область плавления 90 — 105 С (аморф.) .

Рт = 0,5 r (силикагель HF; растворитель метилэтилкетсн-о-ксилол, 1: 1).

Пример 24. Зр-(2,3 -О-циклогептилидена-L - талометилозил)-14(- окси-кард - 20(22)— енолид.

Аналогично примеру 14, 1,8 r (3 ммоля) 3Р(2,3 -О-циклогептилиден-4 - оксо-а-L-рамно10 зил) -14р-окси-кард-20 (22) -енолида подвергают восстановлению с 1,8 г (7,2 ммоля)

1 тАlН ((СНз) зСО) з

Выход продукта 1,2 r (67 Д от теоретического). Область плавления 85 — 90 C (аморф.).

Rf = 0,65 (силикагель HF; растворитель — метилэтилкетон-о-ксилол, 1: 1).

Пример 25. ЗР-(2,3 -О-Циклогептилиден-4 -ацетил-а-L - талометилозил)-14Р-оксикард-20 (22) -енолид.

Аналогично примеру 2, 0,6 г (0,98 ммоля) вещества из примера 24 подвергают реакции обменного разложения с 5 мл ацетангидрида.

Выход продукта О.б г (94 /о от теоретического). Область плавления 85 — 90 С (аморф.).

Рт=0,7 (силикагель HF; растворитель — метилэтилкетон-о-ксилол, 1: 1) . (а1 = — 15,2 (С = 1 р СНС!з) °

Пример 26. ЗР- (2,3 -О-1тиклогептилиден-4 -изоникотинил - а-1 -талометилозил) -14рокси-кард-20 (22) -енолид.

Аналогичнопримеру 2, 0,9г (1,45ммоля) вещества из примера 24 подвергают реакции обменного разложения с 4 r (17 ммолей) ангидрида изоникотиновой кислоты в пиридине/ диоксане.

Выход продукта 0,9 г (86О/О от теоретического) . Область плавления 120 — 130 С (аморф). Ry = 0,55 (силикагель HF; растворитель — метилэтилкетон-о-ксилол, 1: 1).

Пример 27. 3(1-(2,3,4 -трипропионил-аL-талометилозил) - 14Р-окси-кард-20 (22) -енолид.

Аналогично примеру 2, 0,52 г (1 ммоль) вещества из примера 15 подвергатот, реакттии обменного разложения с 2 мл ангичрттда пр >пионовой кислоты. Перекристаллизовыват из эфир а/н-гексана.

Выход продукта 0.49 г (71отз от теоретиче

4О кого). Область плавления 201 — 204 С. Лт =

= — 0,7 (силикагелт-. HF; раствоптттель — етилэтилкетон-о-ксилол, 1: 1) . (n! o = — 39,5 (С вЂ” 1 > СНСlз) .

45 Пример 28. Зтз-(2,3,4 -трибчтирттл-а-l.талометилозил) - 14р-оксп-кард-20(22) -енолид.

Аналогично примеру 2, 0,52 г (1 irvîë,) вещества из примера 15 подвергают реакции обменного разложения с 2 мл ангидрида мас50 ляной кислоты.

Выход продукта 0,38 г (52О/О от теоретического). Область плавления 70 — 80 С (аморф.).

Ri = 0,7 (силикагель HF; растворителт. — метилэтилкетон-о-ксилол, 1: 1) .

55 Пример 29. Зр-(2,3 -0-циклогексилидена-1 -талометилозил) - 5Р,14р-диокси - 19-оксобуФа-20,22-диенолид.

Аналогично примеру 14. 1 г (1,55 т золя)

ЗР- (2,3 -О-циклогексилиден - 4 -оксо-а-L-ра т60 нозил) -5P,14р-диокси-19 - оксо-буфа-20 ? дпенолида подвергают восстановлени;о с 0,85 г (3,3 ммоля) ?.тА1Н((СНз)зСО)з в течение

3 мин до 0 С.

Выход продукта 0,95 r (95О/о от тсоретичес65 кого) . Область плавления 125 —.130 С (аморф.) .

425391

5

11

Rr = 0,25 (силикагель HF; растворитель— метилэтилкетон-о-ксилол, 1: 1).

Пример 30. Зр-(2,3 -О-циклогексилиден4 -ацетил-а-L-талометилозил - 513,14р - диокси19-оксо-буфа-20,22-диенолид.

Аналогично примеру 2, 0,5 r (0,78 ммоля) вещества из примера 29 подвергают реакции обменного разложения с 2,5 мл ацетангидрида.

Выход продукта 0,5 г (93О/о от теоретического). Область плавления 118 125 С (аморф.) . Ry = 0,3 (силикагель HF; растворитель — метилэтилкетон-о-ксилол, 1: 1) .

Пример 31. Зр- (2,3 -О-изопропилидена-L-талометилозил) -14(- окси-19-оксо- (и-гидрокси) -буфа-4,20,22-триенолид.

Аналогично примеру 1, 5 r (8,6 ммоля) Зр(2,3 -Π— изопропилиден-4 — оксо-а-L - рамнозил) -14)-окси-19 - оксо-буфа-4,20,22-триенолида подвергают восстановлению с 4,8 г (18,9 ммоля) 11А!Н((CH>)ЗСО)з. Образуются

19-оксо и 19-окси-соединения приблизительно в равных количествах, их разделяют на колонне силикагеля (Вельм, нейтральный 0,2—

0,5 мм) с помощью хлороформа/этанола

40: 1 — 30: 1.

А. Зр- (2,3 -О-изопропилиден-а-1 -талометилозил)-14р - окси-19-оксо-буфа-4,20,22-триенолид.

Выход 1,5 г (ЗОО/о от теоретического). Область плавления 135 — 145 С (аморф.). Ry =

= 0,65 (силикагель HF; растворитель — метилэтилкетон-о-ксилол, 5: 2) .

Б. 3Р- (2,3 -О-изопропилен-а-L-талометилозил) -14)-19-диокси-буфа-4,20,22-триенолид.

Выход 1 г (21 О/о от теоретического). Область плавления 124 †1 С (аморф). Ry =

= 0 45 (силикагель HF; растворитель — метилэтилкетон-о-ксилол, 5: 2).

Пример 32. ЗР-(2,3 -О-бензилиден-а-Lталометилозил)-14р - окси-19-оксо-буфа - 4,20, 22-триенолид.

Аналогично примеру 1, 1,85 г (2,9 ммоля)

ЗР- (2,3 -О-бензилиден-4 -оксо-а-1 -рамнозил)14Р-окси-19-оксо-буфа-4,20,22-триенолида подвергают восстановлению с 1,7 г (6,5 ммоля)

LiA1H ((СН,) .-СО),. Разделение на колонне проводят аналогично примеру 31.

Выход 0,35 r (19 /о от теоретического). Область плавления 124 — 136 С (аморф.). Ry =

= 0,62 (силикагель HF; растворитель — метилэтилкетон-о-ксилол, 5: 2).

Пример 33. ЗР-(2,3 -О-циклогексилидена-L-талометилозил)-14(- окси-19-оксо - буфа4,20,22-триенолид.

Аналогично примеру 1, 5,4 г (8,7 ммоля)

ЗР- (2,3 -О-циклогексилиден-4 - оксо-а-1 -рамнозил)-14Р-окси - 19-оксо-буфа-4,20,22-триенолида подвергают восстановлению с 5 г (19,7 ммоля) LIAIH((CH ) CO) . Разделение на колонне проводят аналогично примеру 31.

Выход продукта 0,9 г (17О/о от теоретического). Область плавления 210 †2 С (аморф.). R =- 0,7 (силикагель HF; растворитель †.. метилэтцлкетон-о-ксилол, 5: 2), П р и м ер 34. 3Р-(2,3 -О-циклогептилидена-L-талометилозил) -14Р - окси-19-оксо - буфа4,20,22-триенолид.

Аналогично примеру 1, 1,3 r(2,,04 ммоля)

3Р- (2,3 -О-циклогептилиден-4 - оксо-а-1 -рамнозил) -14/-окси-19-оксо-буфа-4,20,22 - триенолида подвергают восстановлению с 1,2 г (4,7 ммоля) ?лА1Н((СНэ) СО)з и обрабатывают. Разделение на колонне проводят аналогично примеру 31.

Выход продукта 0,45 г (34,5О/о от теоретического) . Область плавления 140 — 155 С (аморф.) . Rq = 0,72 (силикагель HF; растворитель — метилэтилкетон-о-ксилол, 5: 2).

Пример 35. ЗР-а-1.-талометилозил-14рокси-19-оксо-буфа-4,20,22-триенолид.

Аналогично примеру 10, 0,9 г (1,4 ммоля) вещества из примера 33 омыляют с 2 н.

H SO4.

Выход продукта 0,45 г (56О/о от теоретического). Область плавления 120 †1 С (аморф.). R = 0,15 (силикагель HF; растворитель — метилэтилкетон-о-ксилол, 5: 2).

Пример 36. Зр-(2,3,4 -триацетил-а-1талометилозил)-14) - окси-19-оксо - буфа-4,20, 22-триенолид.

Аналогично примеру 2, 0,43 г (0,79 ммоля) вещества из примера 35 подвергают реакции обменного разложения с 2 мл ацетангидрида.

Выход продукта 0,42 r (79 /о от теоретического) . Область плавления 230 — 245 C.

= 0,55 (силикагель HF; растворитель — метилэтилкетон-о-ксилол, 5: 2).

Пример 37. ЗР- (4 -ацетил-а-L-талометилозил) -5P,14) — диокси-19-оксо-кард-20 (22)енолид.

Аналогично примеру 10, 0,1 г (0,15 ммоля) вещества из примера 6 омыляют 2 н. Н $0».

Выход продукта 0,07 r (80o от теоретического). Область плавления 115 †1 С (аморф.). R = 0,35 (силикагель HF; растворитель — метилэтилкетон-о-ксилол, 5: 2) .

Пример 38. Зр- (2,3 -О-изопропилиден-4 ацетил-а-L-талометилозил) -5р,14P - диокси-19оксо-кард-20 (22) -енолид.

0,075 г (0,13 ммоля) вещества из примера

37 подвергают реакции обменного разложения с 2 мл ацетона, 0,5 мл 2,2 -диметоксипропана и каталитическим количеством паратолуолсульфоновой кислоты в течение 1 часа при комнатной температуре.

При помощи смешанной тонкослойной хроматографии можно доказать, что продукт разложения является идентичным с соединением из примера 2.

Пример 39. 3Р-(4 -ацетил-а-1-талометилозил(-14Р-окси-кард-20(22)-енолид.

Аналогично примеру 10, 1 r (1,67 ммоля) вещества из примера 16 омыляют 2 н. Н $04.

Выход продукта 0,90 г (95О/о от теоретического). Т. пл. 210 — 213 С. Ry = 0,45 (силикагель HF; растворитель — метидэтилкетон-оксилол, 1,: 1), 425391

Пример 40. Зр-(2,3 -О-бензилиден-4 ацетил-а-L-талометилозил)-14р - окси-кард-20 (22) -енолид.

0,25 г (0,45 ммоля) вещества из примера 39 подвергают взаимодействию с 20 мл бензальдегида и 1,8 г сульфата меди в течение суток при комнатной температуре. При помощи смешанной тонкослойной хроматографии можно доказать, что продукт разложения является идентичным с соединением из примера 21.

Пример 41. ЗР-(2,3 -О-изопропилиден-аI -талометилозил) -14/-окси - буфа-4,20,22-триенолид.

К 0,5 г (0,88 ммоля) Зр-(2,3 -О-изопропилиден-4 -оксо-а-1 — рамнозил)-14(- окси-буфа-4, 20,22-триенолида, растворенного в 8 мл метанола, прибавляют 85 мг (2,2 ммоля) NaBH< при 0 С и в течение 45 мин перемешивают, охлаждая льдом. Избыточный восстановитель разрушают добавлением 2 н. уксусной кислоты, разбавляют этилацетатом и реакционный раствор хорошо промывают последовательно насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой. После сушки над сульфатом натрия растворитель удаляют в вакууме и остаток хроматографируют на окиси алюминия (активность 11, нейтральная) с помощью бензола/этилацетата = 7/3.

Выход продукта 0,45 r (90% от теоретического) . Область плавления 124 — 142 С (метиленхлорид/гексан) . (а) = — 53,6 (С =

= 0,95; СНСIз). RJ — — 0,65 (силикагель HF; растворитель — уксусный эфир — этанол, 98: 2).

Пример 42. Зр-(2,3 -О-изопропилиден4 -ацетил-а,-1 -талометилозил) -14) - окси-буфа4,20,22-триенолид.

К 0,4 г (0,702 ммоля) ЗР-(2,3 -О-изопропилиден-а-1 - талометилозил)-14(- окси-буфа-4, 20,22-триенолида, растворенного в 4 мл пиридина, прибавляют 4 мл ацетангидрида и нагревают на паровой ванне в течение 3 час.

После охлаждения реакционный раствор выливают в 500 мл ледяной воды. Выпавший осадок отсасывают, несколько раз дополнительно промывают водой и сушат. Область плавления 123 — 133 С (эфир/петролейный эфир).

Выход продукта О,З г (70% от теоретического). (а) о = — 53 9 (С = 0,90; СНСIз).

Ry = 0,70 (силикагель HF; растворитель— уксусный эфир — этанол, 98: 2) .

П р и м ер 43. ЗР-(2,3 -О-циклогексилидена-1 - талометилозил) -14(— окси-буфа - 4,20,22триенолид.

К 1,4 г (2,3 ммоля) Зр-(2,3 -О-циклогексилиден-4 -оксо-сс-1-рамнозил) -14Р - окси - буфа4,20,22-триенолида. растворенного в 15 мл метанола, прибавляют 90 мг (2,3 ммоля) боргидрида натрия и в течение 30 мин перемешивают при охлаждении льдом. Избыточный восстановитель разрушают добавлением 2 н. уксусной кислоты, разбавляют этилацетатом, Раствор последовательно промывают нас115

65 щенным раствором бикарбоната натрия и водой. После сушки над сульфатом натрия растворитель удаляют в вакууме и полученный остаток хроматографируют на окиси алюминия (активность 111, нейтральная) бензолом, к которому прибавляют повышающиеся количества этилацетата, Выход продукта 1,32 г (94% от теоретического), Область плавления 133 — 143 С (метиленхлорид/гексан) . (а) D = — 46,9 (С =

= 0,94; хлороформ). Ry=0,65 (силикагель

IF; растворитель — уксусный эфир).

Пример 44. Зр- (2,3 -О-циклогексилиден4 -ацетил-а-1 -талометилозил) -14(- окси-буфа4,20,22-триенолид.

К 0,77 г (1,26 ммоля) Зр-(2,3 -О-циклогексилиден-а-I -талометилозил)- 14р - окси-буфа4,20,22-триенолида, растворенного в 8 мл пиридина, прибавляют 7 мл ацетангидрида и нагревают на паровой ванне в течение 3 час.

После охлаждения раствор выливают в

400 мл ледяной воды. Выпавший осадок собирают на нутче, тщательно промывают водой и растворяют в метиленхлориде. Сушат сульфатом натрия в течение ночи и сгущают в вакууме досуха.

Выход продукта 0,82 r (99,5% от теоретического). Область плавления 132 †1 С (метиленхлорид/гексан) . (а) О = — 43,3 (С =

=1,29; хлороформ). R;=0,60 (силикагель НГ; растворитель — уксусный эфир — бензол, 4: 1).

Пример 45. Зр-(2,3 -0-бензилиден-а-Lталометилозил) - 14р - окси-буфа - 4,20,22-триенолид.

К 1,65 г (2,7 ммоля) Зр-(2,3 -О-бензилиден4 -оксо-а-L-талометилозил) — 14р-окси - буфа4,20-триенолида, растворенного в 15 мл метанола, прибавляют 100 мг (2,4 ммоля) боргидрида натрия при 0 С и перемешивают при охлаждении льдом в течение 45 мин. Избыточный восстановитель разрушают добавлением

2 н. уксусной кислоты, разбавляют уксусным эфиром, а раствор последовательно промывают насыщенным раствором NaHCO и водой.

После сушки над сульфатом натрия растворитель удаляют в вакууме. Сырой продукт подвергают хроматографии на окиси алюминия (активность 111, нейтральная) с помощью бензола/этилацетата = 8/2.

Выход продукта 1,45 r (88% от теоретическогл1. Область плавления 135 †1 С (метилснхлорид/гексан) . (а) ро — — — 61,5 (С =

= — 0,76; хлороформ). Ry = 0,60 (силикагель

HF; растворитель — уксусный эфир — бензол, 4: 1).

Пример 46. Зр-(2,3 -О-бензилиден-4 ацетил-а-1 - талометилозил) - 14р - окси-буфа4,20,22-триенолид.

К 0,9 r (1,45 ммоля) Зр-(2,3 -О-бензилидена-1 - талометилозил)-14р - окси-буфа - 4,20,22триенолида, растворенного в 9 мл пиридина, прибавляют 9 мл ацетангидрида и в течение

3 час нагревают на паровой ванне. После ох425391

5

I5

55 лаждения раствор вливают в 500 мл ледяной воды. Выпавший осадок отсасывают, несколько раз дополнительно промывают водой и сушат.

Выход продукта 0,9 r (96О/о от теоретического) . (а) D = — 57,2 (С = 0,63; хлороформ) .

Яу = 0,65 (силикагель HF; растворитель уксусный эфир — бензол, 4: 1).

Пример 47.

А. Зр-а-L-талометилозил-14Р-окси-буфа,4,20, 22-трианолид.

Раствор из 1,9 г (3,33 ммоля) 3Р-(2,3 -Оизопропилиден-а-L-талометилозил) -14) — оксибуфа-4,20,22-триенолида в 85 мл этанола разбавляют равным объемом воды и подкисляют посредством 2,3 мл 10 /о-ной серной кислоты.

После стояния в течение ночи при комнатной температуре разбавляют водой и затем несколько раз экстрагируют уксусным эфиром.

Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой, сушат сульфатом натрия и сгущают в вакууме досуха.

Сырой продукт очищают с помощью уксусного эфира в качестве растворителя путем хроматографии на колонне с окисью алюминия. Отделение вещества от носителя проводят путем элюирования этанолом. Спиртовый раствор фильтруют через твердый фильтр и сгущают в вакууме. Выход продукта 1,5 г (85О/о от теоретического). Область плавления

200 — 210 С (ацетон/гексан) . (сс) = — 96,2 (С = 0,76; метанол). Яу =

0 50 (силикагель HF; растворитель — уксусный эфир/этанол, 95: 5) .

Б. Зр-а-L-талометилозил-14Р-окси-буфа-4,20, 22-триенолид.

Раствор из 1,0 г (1,61 ммоля) ЗР-(2,3 -Обензилиден-а-L-талометилозил)-14(- окси-буфа-4,20,22-триенолида в 50 мл этанола разбавляют равным объемом воды и подкисляют посредством 1,0 мл 10 -ной серной кислоты.

После стояния в течение ночи при комнатной температуре разбавляют водой, а затем раствор экстрагируют несколько раз этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают раствором бикарбоната натрия и водой и досуха сгущают в вакууме. Отделение загрязнений проводят путем хроматографии на колонне с окисью алюминия с помощью этилацетата в качестве растворителя.

Выход продукта 0,73 г (85% от теоретического). Данное вещество идентично с полученным согласно примеру 47А соединением.

Пример 48. ЗР-(4 -ацетил-а-L-талометилозил) -14/-окси-буфа-4,20,22-триенолид.

2,3 r (3,75 ммоля) 3Р-(2,3 -О-изопропилиден-4 - ацетил-а-L-талометилозил) -14) - оксибуфа-4,20,22-триенолида в 115 мл этанола разбавляют равным объемом воды и в раствор добавляют 2,62 мл 10 /о-ной серной кислоты. После пятидневного стояния при комнатной температуре разбавляют водой и экстрагируют раствор несколько раз этидацетатом. Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой и сгущают досуха в вакууме.

Полученный сырой продукт очищают путем хроматографии на силикагеле. В качестве растворителя применяют хлороформ, к которому прибавляют повышающиеся количества ацетона.

Выход продукта 1,25 г (55,8О/О от теоретического). Т. пл. 220 — 226 С. Ру = 0,3 (силикагель HF; растворитель — уксусный эфир), Пример 49. ЗР- (4 -ацетил-а-L-талометилозил) -14р-окси-буфа-4,20,22-триенолид.

1,5 г (2,27 ммоля) ЗР-(2,3 -О-бензилиден-4 ацетил-а-L-талометилозил) -14IP - окси-буфа-4, 20,22-триенолида в 75 мл этанола разбавляют равным объемом воды и к раствору добавляют 1,45 мл 10О/о-ной серной кислоты. После пятидневного стояния при комнатной температуре разбавляют водой, а затем раствор несколько раз экстрагируют уксусным эфиром. Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой и сгущают досуха в вакууме.

Полученный сырой продукт очищают путем хроматографии на колонне силикагеля с помощью хлороформа/ацетона в качестве растворителя.

Выход продукта 0,59 г (45 /р от теоретического). Соединение идентично с полученным согласно примеру 48 сцилларенин-талометилозил-4 -ацетатом.

П р н м е р 50. ЗР-(2,3,4 -триацетил-а-L-талометилозил) -14/ - окси-буфа-4,20,22 - триенолид.

К 0,7 г (1,32 ммоля) Зр-(а-1-талометилозил) -14р-окси-буфа-4,20,22-триенолида, растворенного в 7 мл пиридина, прибавляют 7 мл ацетангидрида и нагревают на паровой ванне в течение 3 час. После охлаждения раствор выливают в 500 мл ледяной воды. Выпавший осадок собирают на фильтре, промывают водой и растворяют в хлористом метилене. В течение ночи сушат сульфатом натрия и после сгущения получают триацетат.

Выход продукта 0,83 г (96О/о от теоретического). Область плавления 135 †1 С (а) =

= — 72 (С = 0,99; хлороформ), Ру=0,6 (силикагель HF; растворитель — уксусный эфир).

Пример 51. ЗР-(2,3 -О-изопропилиден-а1 -талометилозил) -5Р,14р,19 - триокси-кард-20 (22-енолид) .

0,59 r (1 ммоль) ЗР-(2,3 -О-изопропилиден4 -оксо - рамнозил)-5р,14р - диокси-19-оксокард-20(22) -енолида аналогично примеру 1, но с большим избытком 1,1 г (4 ммоля)

1лА1Н((СН ) СО) в течение 45 мин подвергают восстановлению и обрабатывают обычным образом.

Выход продукта 0,4 г (68О/о от теоретического) . Область плавления 117 — 125 С (аморф). Ry = 0,3 (силикагель HF; растворитель — метилэтилкетон-о-ксилол, 5: g) 425391

Предмет изобретения

1. Способ получения а-I -талометилозидов 20 общей формулы 1

OR он, 25

R 0

ОК, г р, 3/

С

/X

А и, Составитель В. Пастухова

Редактор Н. Джарагетти Техред Л. Богданова

Корректор Н. Аук

Заказ 3505/1 Изд. № 84 Тираж 506 Подписное

ЦНИИПИ Государственного квмитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская наб., д, 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

17

П р и м ер 52. 3р-(2,3 -О-изопропилиден-аL - талометилозил)-14р,19 - диокси - буфа-4,20, 22-триенолид.

Аналогично примеру 41, 1,2 г (2 ммоля) 3р(2,3 -О - изопропилиден — 4 -оксо - рамнозил)14р-окси-19-оксо-буфа-4,20,22-триенолида подвергают восстановлению с 0,11 г (3,0 ммоля)

NaBH4 в течение 1 час и обрабатывают как обычно.

Выход продукта 0,66 г (55% от теоретического). Область плавления 130 — 140 С (аморф.). Ру = 0,45 (силикагель HF; растворитель — метилэтилкетон-о-ксилол, 5: 2) .

При хроматографировании в тонком слое полученное соединение идентично с веществом из примера 31Б. где Ri и R — атомы