Способ получения ацилатов д42022. буфатр и енол идрамнозида
Патент 425392
Классы МПК
Способ получения ацилатов д42022. буфатр и енол идрамнозида
Иллюстрации
Реферат
425ЗМ
ОПИСА
ИЗОБРЕТЕНИЯ
Союз Советскими
Социалистических
Республик
К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 07.01.70 (21) 1396265123-4 (51) М. Кл. С 07с 173/04 (32) Приоритет 09.01.69 (31) P.1900 898.1
31.05,69 P.1927 908.4 (33) ФРГ
Опубликовано 25.04.74. Бюллетень № 15
Гасударственный комитет
Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547.918.07 (088.8) Дата опубликования описания 29.01.74 (72) Авторы изобретения
Иностранцы
Бруно Герлих, Хуго Кубиии и Вальтер Штейдле (ФРГ) Иностранная фирма
«Кноль АГ» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЦИЛАТОВ Л42 22БУФАТР И ЕНОЛ ИДРАМНОЗИДА
4 СНз
3 2
R 0 OR>
Изобретение относится к способам получения ацетильных производных сердечных гликозидов.
Известен способ получения только триацетата, 2 3 -ацетонид-4 -ацетата Л4""-буфатриенолид1рамнозида и смеси изомерных моноацетил- и диацетил-производных этого соединения. При этом количественное соотношение последних меняется в зависимости от условий реакции. Однако такой способ позволяет получить ограниченное количество производных и не претендует на широту.
Предлагаемый способ, заключающийся во взаимодействии исходного Л 2 2-буфатрыенолидрамнозида с а цилирующим агентом, например уксусным ангидридом, в отрисутствии катализатора, например,пирид ина, с последующим разделением полученной смеси продуктов хроматографически или,противоточным распределением, представляет собой универсальный мето д получения ацилирован ных производных буфатриенолидрамнозида, причем полученные в результате соединения обладают значительным фармакологическим эффекто.м.
Предложен способ получения ацилатов
Л4,20,22 буфатриенолидрам нозида общеи фор мулы 1
15 где R — метил или формил, Ri R2,R — водород или ацил по крайней мере с двумя атомами углерода, причем хотя бы один из радикалов R, R или Яз — ацил, заключающийся в
2О том, что буфатриснолидрамнозид общей формулы 1, где R — имеет указанное значение, Кь R, Яз — атомы водорода в присутствии катализатора подвергают взаимодействию с реакцион25 нос пособным производным карбоновой кислоты по крайней мере с двумя атомами углерода, предпочтительно с ангидридом или хлорангидридом карбоновой кислоты, а смеси, ко425392 торые могут образоваться, разделяют, путем хроматографии на колонке и/или противоточного ip а опр еделени я.
При мер 1. К раствору 5 r просцилларидина в 100 мл тетрагидрофурана при 35 С добавляют охлажденный раcllBOp 5 мл эфирата трсхфтористого бора в 50 мл анпидрида уксусной кислоты. После перемешивания в течение часа прн 35 С реаицианную смесь смешивают с 200 мл холодного метанола и оставляют стоять в течение 60 мин до полного разложения избыточного ангидрида уксусной, кислоты.
После добавления 500 мл этилацетата реакционную смесь промывают сначала 2X50 I мл
5 /о-ного вадного раствора .гидроо киси натрия, а затем 2Х500 мл воды. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают.
При хроматографии на колонке с силикагелем в систе.,1е хлороформ — ацетон (3: 1) первая фракция,содержит 0,33 r (1,5О/о) триацетата,просцилларидина, вторая — 1,01 г (17О/о) смеси диацетатов просциллар идина и третья—
3,83 г (71 /о) смеси моноацетатав просцилларидина.
В результате перекристаллизации третьей фракции из этилацетата получают 1,63 г чистого 3 -ацетата просциллариди на (ЗОО/о от теор.ии), т..пл. 230 — 236 С.
Из 19-кетолросцилларидина при хроматографии на колонке с силикагелем аналогичным способом получают триацетат 19-кетопрасцилларидина, смесь диацетатав 19-кетопросцилларидина и,смесь моноацетатов 19кетапросциллар идина.
Пример 2. К раствору 20 г прасцилларидина в 200 мл тетраги дрофурана при 15 C добавляют охлаж ден ный раствор 20 мл эфирата трехфтористого бара в 200 мл а нпидрида уксусной кислоты. После перемешивания в течение часа ири 15 С прибавля ют 500 мл холодного метанола, а реакционную смесь разделяют аналогично пр имеру 1.
Из четырех исходных смесей, каждая из
20 г,просцилларидина, в результате хроматографии на колонке с силикагелем в системе хлороформ — этилацетат (4: 1) и повторной хроматографии смешанных фракций получают
24,6 r (25 /о) аморфного триацетата прасцилларидина; 19,3 г (21 /о ) аморфного 2 3 -диацетата .просцилларидина; ll9,6 г (21О/о) смеси, состоящей из 2,4 -диацетата,просциллариди на и 3 4 -диацетата просцилларидина; 22,5 r (26 /о) смеси моноацетатов просцилларидина.
П р,и,мер 3. 2 г просцилларидина растворяют в 20.мл абсолютного пиридина, смешивают с 2 мл ангидрида уксусной кислоты и перемешивают в течение часа .при .20 С. Затем в реакционную смесь вводят 5.мл холод ного метанола, а после разложения избыточного ангидрида у ксусной кислоты и добавления 50 мл этила цетата реакционную смесь промывают сначала 2Х50 мл 5О/о-ной водной соляной кислотой, а затем 3+50 мл 5О/о-ным раствором гидроокиси натрия. После двукратной про5
15 го
65 мывки органической фазы, каждый раз посредством 50 .мл воды н сушки над безводным сульфатом натрия, растваритель отгоняют,в вакууме.
В результате хроматографии на колон ке с силикагелем в системе хлороформ — ацетон (4:1) получают 0,75 .г (32О/О) смеси диацетатов просциллар идина и 1,30 г (60 /о ) смеси моноацетатов просцилла риди на. При .продолжительности реакции IB 2 час при 20 С после разделения реакционной смеси и хроматографии описанным образом получают 1,15 г (50О/о ) смеси диацетатов просциллариди на и
0,90 г (51 /о) .смеси,моноацетатов просцилларидина.
Аналогично способу, описанному в связи с просцилларидином, из 19-;кетапросцилларидина,получают смесь диацетатов 19-кетопросцилларидина и смесь моноацетатов 19-кетопросцилла ридина.
Пример 4. 5 г 1просцилларидина растворяют в 100 мл диметилфармамида и перемешивают в течение 15 час,при 20 С с 20 мл ангидри да уксусной кислоты и 20 ir карбаната бария. После фильтрования осуществляют разделение аналогично примеру 3.
При хроматопрафии на силикагеле в системе хлороформ — ацетон (3: 1) первая фракция содержит 0,10 г (2О/о) триацетата просцилларидина; вторая — 0,57 r (10 /о) смеси диацетатов просцилларидина и третья — 4,54 г (84 /о) смеси моноацетатов,просцилларидина.
Из 19-кетап расцилларидина аналогичным образом получают триацетат 19-.кетопросцилларидина, смесь диацетатов 19-кетапросцилларидина и смесь моноацетатов 19-,кетопросцилларидина.
П р и м е,р 5. 15,92 .r смеси 2,4 -,диацетата просцилларидина и 3,4 -диацетата просцилларидина (получе нных,по примеру 2) распределяют с помощью системы четыреххларистый углерод — хлороформ — метанол — вода = 3:
: 1: 3: 1 по и= — 2000 ступеням (число 1020, объем 10/10 мл, температура 20 С; вещество растворено в первых десяти элементах; после
1020 ступеней основного процесса следует отбирание верхней фазы).
В элементах 676 †8 получают 7,01 r аморфного 2,4 -,диацетата просцилла ридина, а в элементах 824 — 971 — 5,65 г аморфного 3,4 диацетата просцилларидииа.
Аналогичным образом мож но разделять соответствующие смеси диацетатов 19-кетопросциллариди|на.
П р и,м е р 6. 15,7 г смеси моноацетатов просцилларидина распределяют с помощью системы четыреххлористый углерод — хлорофор м —,метанол — 1вода = 2: 2: 3: 1 по n = 1850 ступеням (число 1020, объем 10/10 мл, температура 20 С; вещество растворено в первых десяти элементах; помысле 1020 ступеней основного процесса следует отбирание верхней фазы).
В элементах 652 — 699 получают 2,94 г 4 ацетата просцилларидина (т. пл. 230 — 234 С), 425392
Таблица
Выходы реакций 3 -ацилирования просцилларидина
Условия реакции
Выход, ! Продол>кительность реакции, час
Ацилирую- Комплексо| щее сред- образующее
Кристаллический продукт
Продукт
Растворитель
Сырой продукт вещество ство
3 -Ацетат просцилларидина
3 -Ацетат просцилларидина
3 -Ацетат просцилларидина
3 -Ацетат просцилларидина
3 -Ацетат просцилларидина нво
1 ЗВ - 3 нво
Н3803 нво (:3
1
92
79
84
83
НЗВ03
НВО нво
НВО, нво, нво, нво, нво, НВО, нво
П 3"
11
1
5
3
3
8
16
2,5
86
62
32
72
51
62
58
77
68
69
* I-ангидрид кислоты
*3 П-хлорангидрид кислоты в элементах 700 — 747 — 2,94 г смеси моноацетатов просцилла ридина, в элементах 748—
843 — 4,15 г 2 -ацетата прооциллариди на (т. пл. 233 — 237 С), а в элементах 884 — 1007—
4,10 т 3 -ацетата просцилларидина (т. пл.
23б — 238 С) .
Аналогичным образом можно разделять соответствующие смеси моноа цетатов 19-кетопросцилларидина.
Пример 7. 5 г просцилларидина в 250 мл а цетона с 1 r метабор|ной кислоты кратковременно ки пятят до тех,пор, пока не растворится весь просциалларидин. Прозрач ныйра створ охаждают, смешивают с 10 мл ангидрида уксусной кислоты и 10 мл пиридина и оставляют стоягь в течение 2 час при 20 С, Исходную смесь смешивают с 500 мл этилацетата и промыва ют два раза 5%-ной водной соляной кислотой, два раза 5% -ным водным едким натром и два раза водой. Затем органическую фазу сушат безводным сульфатом натрия и упаривают. После перекристаллизации из
25 мл этилацетата получают 4,95 r (92%) 3 -Ацетат просцилларидина
3 -Ацетат просцилларидина
3 -Метокси-ацетат просцилларидина
3 -Пропионат просцилларидина
3 -Пропионат просцилларидина
3 -бутират просцилларидина
3 -Капронат просцилларидина
3 -Капринат просцилларидина
3 -Бензоат просцилларидина
3 -Бензоат просцилларидина
Пример 8. 10 r 2,3 -а цетонид-4 -п ропионата просцилларидина, полученного взаимодействием 11,2 r просцилларидина с 500 мл 0,01 н.
НСI (ацетон в течение часа при 20 С и этерификации полученных 9,8 г 2,3 -ацетонида просцилларидина 20 мл ангидрида пропионовой кислоты в 100 мл,пиридина в течение
18 час при 25 — 30 С), растворяют в 500 мл
0,2 н. HCI в тетрагидрофуране и оставляют стоять в течение 7 час при 20 С. Разделение смеси осуществляют аналогично примеру 1.
В результате хроматографии |на колонке с силикагелем в системе хлороформ — этилацетат
2: 1 до 1: 1 получают 4,24 r (45%) аморфного кристаллического 3 -ацетата просцилларидина, 1,1 0,17 в системе хлороформ — этилацетат 1: 2.
В результате нерекристалл изации из этилацетата получают чистый для анализа продукт с точкой плавления 240 †2 С. Вместо ацетона в качестве растворителя можно также применять диоксан или тетрагидрофуран. вместо ангидрида уксусной кислоты можно использо10 вать ангидрид пропионовой кислоты, ангидрид масляной кислоты, ангидрид капроновой кислоты, ачгидрид каприновой кислоты, ангидрид бензой ной ки слоты или соответствующие хлорангидрады или хлорангидрид меток15 сиуксусной кислоты. Вместо,метаборной кислоты i:oæêo применять ор-.оборную кислоту.
В нижеследующей таблице составлены выходы реакции при различных условиях ацилирования.
20 Аналогичным методом из 19-кетопросцилларидина получают 3 -ацетат 19-кетопросцилларидина; Rj 0,10 в системе хлороформ — этилацстат 1:2; т. пл. 240 — 246 С (разложение), Ацетон
Ацетон
Диок сан
Диок сан
Тетрагидрофуран
То >ке
Ацетон
Ацетон
Ацетон
Ацетон
Ацетон
Ацетон
Ацетон
Ацетон
Ацетон
4 -пропиона ra просцилларидина; Я/ 0,77 в этилацетате.
Аналогично после расщепления 7,4 г 2,3 ацетонид-4 -ацетата просцилларидина 75 мл
1 н. HCI в тетрагидрофуране (в течение суток при 20 С) в результате хроматографии на колонке с силикагелем с градиентным прояв: инием системы толуол — ацетон получают 3,04 r
2,3 -ацетонид-4 -ацетата просцилларидина;
2,71 г (бб%) 4 -ацетата просцилларидина по отношению к грореагировавшему 2,3 -ацето35 нид-4 -ацетату. просцилларидина), т.,пл. 228—
233 С и 0,50 г просцилларидина; из 2,3 -ацетонид-4 -ацетата 19-кетопросцилларидина по425392
1 10 0
4 С113 20 ОК3
Составитель Л. Голубовская
Текред Л. Акимова
Корректор E. Рогайлина
Редактор Т. Фадеева
Заказ 2651i12 Изд. М 773 Тираж 506 Подписное
ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий
Москва, Я-35, Раушская наб., д. 4, 5
Тппографня, пр. Сапунова, 2 лучают 4 -ацетат 19-кетопросцилларидина, т. пл. 205 — 210 С (из этилацетата); после ipacщепления 10 г 2,3 -ацетонид-4 -.бензоата аросциллариди на 500 мл 0,2 N НС1 в тетрагидрофуране (7 час при 20 С), в результате .разделения и хроматографии на силикагеле .с номощью системы хлороформ/этилацетат 2: 1 выделяют 3,91 г (42 /о) аморфного 4 -бензоата просцилларидина, Rf 0,88 в этилацетате.
Предмет изобретения
1. Способ получения ацилатов Л4з а -буфатриенолидрамнозида общей формулы 1 где R — метил или формил, Ri, R и Кз— водород или ацил по крайней мере с двумя атомами углерода и по крайней мере один из заместителей К, R и R3 — ацил, отлич аюшийся тем, что буфатриенолидрамнозид общей формулы 1, где R имеет указанное значеК1 R> и R3 — водородные атомы, вводят во взаимодействие с реакционно опособным производным,ка рбоновой кислоты по меньшей, мере с двумя атомами углерода, например анпидридом кислоты, в присутствии катализатора,,например пи ридина, и образующиеся смеси ацилатов разделяют хроматографией на колонке и/или аротивоточным распределением известным:способом.
2. Способ по л. 1, отлича ющийся тем, что, с целью |получения моноацетатов буфатриенолидрамнозида общей формулы 1,.где два из радикалов or К1 до R3 — водород, а третий в ацетил, реакцию проводят с ангидридом уксусной кислоты при температурах ниже—
25 С или с а нгидридом уксусной кислоты в диN метилформамиде в,присутствии карбоната бария или кальция.
3. Способ iso п..1, отличающийся тем, что, с целью получения диацетатов буфатриенолидрамнозида общей формулы 1, где
15 два из радикалов от Rr до R3 — ацетилы, а третий — водород, реакцию ведут с ангидридом уксусной кислоты при температурах в пределах от — 25 до 0 С.
4. Способ по,п. 1, отличающий,ся тем, 20 что для получения 3 -ацилатов буфатриенолидрамнозида общей формулы 1, где R и Кз— водород, а Ка — ацил по крайней мере с двумя атомами углерода, реакцию прово дят с применением пиридина в качестве органического
25 катализатора и в присутствии борсодержащего комплексообразующего вещества, например метаборной или ортоборной кислоты.
5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что для получения 4 -ацилатов буфатриено30 лидрамнозида общей формулы 1, где Ка и
Кз — водород, а К вЂ” ацетил,,применяют соединения общей формулы 1, где R имеет указанное значение, а К К Кз — водород, 2 - и
3 -гидроксильные группы которых предвари35 тельно защищены образованием кетонацеталя, а ino окончании реакции а цетилирования они освобождаются путем обработки кислотой.
Приоритет по пунктам 09.01.69, № P 1900
4р 898.1, по пп. 1, 2, 3 и 5.
31.05.69, № P 1927 908.4, по п. 4.