Способ получения производных замещенной фузариновой кислоты

Способ получения производных замещенной фузариновой кислоты

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

1 ) (Ь

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистииеских

Республик (61) Зависимый от патента— (22) Заявлено 23.05.72 (21) 1789200 23-4 (32) Приоритет 28.05.71 (31) 36220, 76237/71

01.10.71 (33) Япония

Опубликовано 05.05.74. Бюллетень № 17

Дата опубликования описания 26.12.74 (51) М. Кл. С 07d 31, 34

Государственный комитет

Совета Министров СССР пв делам изобретений и открытий (53) У ДК 547.826.1.0? (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Тецуи Мияно, Кунио Сузуки и Хироси Фукацу (Япония) Иностранная фирма

«Банью Фармасьютикал Ко., Лтд, Хироеси Хидака» (Япония) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ЗАМЕЩЕН НОЙ ФУЗАРИ НОВОЙ КИСЛ ОТЪ|

СН,— СН вЂ” СН вЂ” СН

Х Y

C0Z

Изобретение относится к способу получения производных замещенной фузариновой кислоты, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Основанный на известной реакции галоидирования олефинов предлагаемый способ получения производных замешенной фузариновой кислоты общей формулы где X — водород или галоген;

l5

Y — галоген;

Z — ОМ или аминогруппа, где М вЂ” водород или остаток соли или сложного эфира, заключается в том, что дегидрофузариновую кислоту галоидируют в среде инертного органического растворителя с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или переведением в соответствующие производные по карбоксильной группе известными приемами, К производным замешенной фузариновой кислоты можно отнести галоидфузариновые кислоты, их соли, эфиры и амиды. В указанных производных Х вЂ” водород, хлор, бром, йод; М вЂ” водород, натрий, калий, кальций, магний, алюминий, остаток дибензилэтилендиамина, метил, этил, ацетоксиметил, этоксиметил, фенацилоксиметил, бензоилоксиметпл, пивалоилоксиметил или ацилоксиметил; Z — монометиламино- или диметиламиногруппа.

10,11-Дигалоидфузариновую кислоту получают при обработке галогеном охлажденного раствора дегидрофузариновой кислоты в инертном органическом растворителе, например хлороформе, эфире, и очищают известными способами, такими, как кристаллизация, хроматография на силикагеле. 10,11-дибромфузариновая кислота представляет собой бесцветные иглообразные кристаллы, т. пл.

105 — 106 С, растворимые в спирте, хлороформе, бензоле, этилацетате и горячей воде и нерастворимые в холодной воде и петролейном эфире. Реакция Бейльштейна положительная.

|о:

УФ-спектр (метанол): Л 269 к,кк, E>,, 159.

УФ-спектр фузариновой кислоты (метанол): Лм„, 269 .члк, Е,",„310.

ЯМР-спектр, 6: 2,0 — 2,7; 2Н, мультиплет (— СН!Вг — СНе — СНе — ); 2,7 — 3,2; СН, мультиплет (— СН2 — СН2 — ); 3,4 — 4,3; ЗН, мультиплет (СНуВг — CHBr — СН вЂ” ); 7,7 — 7,9; 1Н, дублет (ароматический Н); 8,05 — 8,25; 1Н, дублет (ароматический Н); 8,65; 1 Н, синглет

427512

N 6,93; (широкий) (ароматический Н); 10,0; 1Н, синглет карбоциклическнй Н).

10-Моногалоидфузариновую кислоту получают при обработке раствора дегидрофузариновой кислоты в воде или другом подходящем органическом растворителе галоидводородом, 10-бромфузариновая кислота представляет собой бесцветные иглообразные кристаллы, т. пл. 112 113 С, растворимые в спирте, хлороформе, ацетоне, бензоле, этилацетате и Ioрячей воде, труднорастворимые в холодной воде и нерастворимые в гексане и петролейном эфире. Реакция Бейльштейна положительная.

Вычислено, jо. С 46.51; Н 4,95, N 5,43;

Вг 28,52.

С>oHд ВrNО .

11айдено, /о.. С 46,53; Н 4,62; N 5,43;

Вг 30,96.

1 .о

УФ-спектр (метанол): Л „,.„, 269 ммк, EI,,, 214.

ЯМР-спектр, б: 1,7 — 1,8; 31-1, дублет (СН вЂ” СНХ вЂ” ); 1,9 — 2 3; 2Н, квартет (— СНХ вЂ” СН вЂ” СН вЂ” ); 2,8 — 3,1; 2Н, триплет (— СН вЂ” СН вЂ” пиридин); 3,7 — 4,3; 1Н, секстет (СН.- — СНХ вЂ” СН вЂ” ); 7,6 — 8,7; ЗН (ароматический 1-1); 10,3,1Н, синглет (карбоксильмый Н).

Ацилоксиметиловый эфир галоидфузариновой или фузариновой кислоты можно получить при взаимодействии галоидфузариновой нли фузариновой кислоты с ацилоксигалоидметилом общей формулы На!СНгОСОК, где R— низший алкил, фенил, аралкил, бензоил или фенацил, На! — галоген. Для этого галоидфузариновую или фузариновую кислоту обрабатывают триэтиламином в смешивающемся с водой органическом растворителе, например формамиде, диоксане, диметилформамиде, полученную растворимую в органическом растворителе соль смешивают с полуторнымдвойным количеством ацилоксигалоидметила н выдерживают 3 — 6 час при 0 — 35 С.

Пример 1. 1(раствору 10 г дегидрофузариновой кислоты в 200 мл хлороформа при перемешивании прикапывают бром до появления желтовато-красного окрашивания раствора, перемешивают 10 мин, сушат в вакууме, растворяют остаток в 500 мл горячей воды, фильтруют, оставляют фильтрат на ночь и получают 9,6 г светло-желтых кристаллов, после перекристаллизации которых из горячей воды выделяют 10,11-дибромфузариновую кислоту, бесцветные иглообразные кристаллы, т. пл. 105 — 106 С; реакция Бейльштейна положительная.

Вычислено, о/о. .С 35,64; H 3,29; N 4,16;

Вг 47,42, С НнВгoNOg.

Найдено, /о. .С 35,50; Н 3,33; N 4,30;

Вг 46,92.

УФ-спектр

159.

Продукт растворим в спирте, ацетоне, хлороформе, бензоле, этилацетате и горячей воде и нерастворим в холодной воде, эфире и пет5

65 ролейном эфире.

Пример 2. 40 г технической дегидрофузариновой кислоты, содержащей 24 г дегидрофузариновой кислоты, растворяют в 400 мл хлороформа и проводят реакцию, как в примере 1. Получают 28,5 г 10,11-дибромфузариновой кислоты, иглообразные кристаллы т. пл.

104 — 105 С, реакция Бейльштейна положительная, i .„„,, 269 ммк, EI",„161.

Пример 3. 10 г сырой дегидрофузариновой кислоты, содержащей 6 г дегидрофузариновой кислоты, растворяют в 500 мл хлороформа, при перемешиваиии и 10 С прикапывают 15,6 мл хлороформного раствора хлора (содержит 2 г хлора), упаривают..в вакууме, остающееся масло растворяют в смеси 100 мл метанола и 100 мл воды, добавляют гидроокись натрия до рН 3,5, упаривают в вакууме до — 50 мл, охлаждают льдом, образующийся желтый осадок отделяют, промывают водой, сушат в вакууме и выделяют 5,56 г желтого порошка.

Порошок хром атографируют на колонке с 500 г спликагеля, используя в качестве проявителя смесь изопропилового эфира и метанола, в которой концентрация метанола увеличивается от 1 до 10 /о.

Фракции 271 — 340, проявленные и элюированные 5 lo-ным метанолом, собирают, сушат в вакууме, кристаллизуют остаток из смеси бензол. — эфир и получают 1,4 г

10,11-дихлорфузариновой кислоты, т. пл. ! 19 — 120 С, реакция Бейльштейна положительная.

Вычислено, /о. С 48,41; Н 4,47; N 5,65;

С1 28,58.

С, НцС1,ХО .

1-1айдено, . .С 49,28: Н 4,57;

CI 27,93.

УФ-спектр (метанол): Л„,„, 269 ммк, EI,"„

228.

И!(-спектр, см — : 1710 (С-О, карбоксильная группа).

Продукт растворим в спирте, ацетоне, хлороформе, бензоле, этилацетате и горячей воде н нерастворим в холодной воде, эфире и петролейном эфире.

Пример 4. Раствор 3 г 10-11-дибромфузариновой кислоты в 300 мл 2н. соляной кислоты смешивают в течение 10 мин с 20 мл

10 /о -ного водного раствора хлористого кальция, добавляют Зн. раствор гидроокиси натрия до рН 6 и перемешивают 30 мин при комнатной температуре.

Полученный осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат в вакууме и выделяют

3 г кальциевой соли 10,11-дибромфузариновой кислоты (моногидрат) в виде белого порошка, содержащего (по методу Фишера) 2,8 воды (теоретически 2,52О/О).

Реакция Бейльштейна положительная, Л.„, 270 ммк.

Продукт растворим в метаноле и разбавленной соляной кислоте и плохо растворим в

4275i2 ацетоне, воде, хлороформе, этилацетате и бензоле.

Пример 5. Проводят опыт, как в примере 4, используя 3 г 10,11-дибромфузариновой кислоты и 10 мл 10О/О-ного водного раствора хлористого алюминия. Получают 2,5 г алюминиевой соли, 10,11-дибромфузариновой кислоты в виде порошка белого цвета.

Реакция Бейльштейна положительная.

УФ-спектр (метанол): Р,„„, 270 л1мк, Е ;„

176.

Продукт растворим в метаноле и разбавленной соляной кислоте и нерастворим в ацетоне, воде, хлороформе, этилацетате и бензоле.

Пример 6. К раствору 3 г 10,11-дихлорфузариновой кислоты, т. пл. 116 — 118 С, в

30 мл 2н, соляной кислоты при перемешивании в течение 10 мин добавляют 10 мл

10 /о-ного раствора хлористого кальция, приливают Зн. раствор гидроокиси натрия до

pl-1 6,5 и перемешивают 60 мин при комнатной температуре. Белый осадок отделяют, промывают водой, сушат в вакууме и получают

2,8 г кальциевой соли 10,11-дихлорфузариновой кислоты (моногидрат) в виде порошка белого цвета, Реакция Бейльштейна положительная.

УФ-спектр (метанол): Х„„„- 270 ммк, Е1,"„

202. -1

Продукт растворим в метаноле и разбавленной соляной кислоте и плохо растворим в ацетоне, воде, хлороформе, этилацетате бензоле.

Пример 7. В раствор 10 г дегидрофузарнновой кислоты в 1 л хлороформа в течение

30 мин при охлаждении льдом подают газообразный бромистый водород, выделяюгцийcя прн взаимодействии 60 г фенола с 20 мл броMà, смешивают с 700 мл воды, подкисляют до рН 3,5, перемешивают, экстрагируют хлороформом, промывают экстракт водой, сушат над сульфатом натрия, упаривают в вакууме, растворяют остаток в небольшом количестве бутанола, добавляют большое количество изопропилового эфира и получают 2,0 г кристаллов белого цвета.

После перекристаллизации из горячей воды получают чистую 10-монобромфузариновую кислоту в виде иглообразных бесцветных кристаллов, т. пл. 112 — 113 С. Реакция

Бейльштейна положительная.

Вычислено, /о. С 46,53; Н 4,69; N 5,43;

Br 30,96.

С ОН уВ r NOq.

Найдено, /о. С 4551; Н 495; N 543;

Br 28,52.

УФ-спектр (метанол): Х„., 269 ммк, Е, 214.

Продукт растворим в спирте, ацетоне, хлороформе, бензоле, этилацетате и горячей воде и

65 н нерастворим в холодной воде, эфире и гексане, петролейном эфире.

Пример 8. 10 г технической дегидрофузариновой кислоты, содержа1цей 6 г дегидрофузариновой кислоты, растворяют в 50 мл

95 -ной фосфорной кислоты, добавляют 16,6 г йодистого калия и выдерживают 5 час при

80 С. После охлаждения смешивают с 150 мл воды, подкисляют до рН 3,5, дважды экстрагируют 200 мл хлороформа, промывают экстракт

100 мл 10 /о-ного водного раствора сульфита натрия, водой, насьцценной хлористым натрием, сушат сульфатом магния, упаривают в вакууме, кристаллизуют остаток из горячей воды и получают 3,67 г пластинчатых кристаллов. После трехкратной перекристаллизацни из горячей воды выделяют чистую 10-монойодфузариновую кислоту, т. пл. 114 †1 С, Вычислено, : С 39,40; Н 4,00; N 4,60.

С„Н,yINO.

llайдено, /о.. С 39,58; Н 3,96; N 4,65.

1 о4

УФ-спектр (метанол): Х...,., 269 ммк, Е1",, 196.

Продукт растворим в спирте, ацетоне, хлороформе, бензоле, этилацетате и горячей воде и нерастворим в холодной воде, эфире и петролейном эфире.

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ), б: 1,9—

2,0; 3Н, дублет (СНЗ вЂ” СНХ вЂ” ); 1,9 — 2,3; 2Н, квартет (— СНХ вЂ” СН вЂ” СН вЂ”.); 2,7 — 3,1; 2Н, триплет (— СН2 — СН2 — пиридин); 3,7 — 4,3;

1Н, секстет (СНЗ вЂ” СНХ вЂ” СН вЂ” ); 7,5 — 8,6; 3Н (ароматический Н); 10оЗ; 1Н, синглет (карбоксильный Н).

П р и и е р 9. Раствор 1,!4 г 10-монобромфузариновой кислоты в 15 мл 2н. соляной кислоты смешивают с 10 мл 10О/о-ного водного раствора хлористого кальция, перемешивают

10 мин, добавляют Зн. раствор гидроокиси натрия до рН 6,6 и перемешивают 60 мин прнкомнатной температуре.

Белый осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме. Получают

1,05 г кальциевой соли 10-монобромфузариноновой кислоты (моногидрат) в виде порошка белого цвета. Реакция Бейльштейна положительная.

Вычислено, /о. Са 7,0; вода 3,15.

C pH>qBr CaNqO4 Н О.

Найдено, " . Са 7,1; вода 3,3.

)о

УФ-спектр (метанол): Х,„., 270 ммн, Е ",„

193.

Продукт растворим в метаноле н разбавленной соляной кислоте и нерастворим в воде, ацетоне, хлороформе и бензоле.

Пример 10. К раствору 1,37 г 10-монойодфузариновой кислоты в 15 мл 2н. соляной кислоты добавляют 10 /о-ный раствор хлористого натрия, перемешивают 10 мин, приливают Зн. раствор гидроокиси натрия до рН 7,2, перемешивают 80 мин при комнатной температуре, образовавшийся осадок белого цвета

427512

Предмет изобретения

Сн 2 — (.Н вЂ” С̈́— СН. !

C0Z

Составитель И. Бочарова

Редактор Т. Шарганова Техред T. Курилко Корректор В. Гутман

Заказ 1682/542 Изд. № 832 Тираж 506 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, )К-35, Раушская наб., д. 4/5

Тнп. Харьк. фнл. пред. «Патент»

7 отделяют, промывают водой и сушат в вакууме. Получают 1,2 г кальциевой соли 10-монойодфузариновой кислоты в виде порошка белого цвета.

Вычислено, %: Са 5,84; вода 2,62.

С2ОН22Са1Ng04 Н О.

Найдено, %: Ca 6,00; вода 2,90.

УФ-спектр (метанол): л..„270 ммк, Ei ",.„

160.

Продукт растворим в метаноле и разбавленной соляной кислоте и плохо растворим в воде, ацетоне, хлороформе, этилацетате и бензоле.

Пример 11. 11,5 г 5-(3,4 -дибромбутил)2-пиколиновой кислоты (дибромфузариновая кислота) растворяют в 5 мл диметилформамида, добавляют при перемешивании 1,5 г пивалоилоксихлорметилового эфира и 1 мл триэтиламина, перемешивают 4 час при комнатной температуре до получения концентрата и получают 2,1 г маслообразного продукта.

1,6 г полученного продукта смешивают с

3,3 мл 4,3%-ной (вес: объем) смеси изопропилового спирта и соляной кислоты, перемешивают 30 мин, упаривают досуха, перекристаллизовывают остаток из эфира и из смеси изопропиловый спирт — эфир и получают хлоргидрат пивалоилоксиметилового эфира дибромфузариновой кислоты, т. пл. 92 — 98 С.

Вычислено, %: С 39,4; Н 4,54; N 2,87;

Cl 7,27; Br 32,77.

С гаН22Вr2С1N04

Найдено, %: С 39,31; Н 4,58; N 2,89;

Cl 7,,20; Br 32,89. 35

Пример 12, Раствор 1,5 г 10,11-дибромфузариновой кислоты в 5 мл диметилформамида смешивают с 1,5 г хлорметилпивалата и 1 мл триэтиламина, перемешивают 4 час при 40 комнатной температуре, отделяют хлоргидрат триэтиламина, смешивают фильтрат с 60 лл

8 этилацетата и 40 ил воды, добавляют 20%-ный раствор гидроокиси натрия до рН 9, непрореагировавшую 10,11-дибромфузариновую кислоту и диметилформамид удаляют с водным слоем, этилацетатный слой отделяют, сушат безводным сульфатом магния, отгоняют растворитель,и получают 2,1 г маслообразного пивалоилоксиметилового эфира 10,11-дибромфузариновой кислоты, т. пл. 92 — 98 С.

ИК-спектр (КВг), с,н — . 2950, 2865, 1750, 1675, 1600,,1480, 1310, 1255, 1220, 1150, 1100, 1030, 980, 710.

Найдено, %: С 39,31; Н 4,58; N 2,89;

Сl 7,20; Br 32,89.

C>gHggBrgCINO4.

Вычислено, %: С 39,40; Н 4,54; N 2,89;

Cl 7,28; Br 32,77.

Способ получения производных замещенной фузариновой кислоты общей формулы где Х вЂ водор или галоген;

Y — галоген;

Z — ОМ или аминогруппа, где М вЂ” водород или остаток соли или сложного эфира, отлича ощийся тем, что дегидрофузариновую кислоту галоидируют в среде инертного органического растворителя с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или переведением в соответствующие производные по карбоксильной группе известными приемами.

Приоритет по признакам:

28.05.71 при Х и Y — галоген; 01.10.71 при

Х вЂ” водород, Y — галоген.