Способ получения производных пиримидина

Способ получения производных пиримидина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

< >4275И

Союз Соиетских

Социалистических

Республик (61) Зависимый от патепта— (22) Заявлено 07.10.66 (21) 1225301/1335465/23-4 (32) Приоритет 22.10.65 (31) 14630/65 (51) М. 1 л. С 07d 51/36 .07 (088.8) Государствениый комитет

Совета 14ииистров СССР по делам изобретений и открытий (33) Швейцария

Опубликовано 05.05.74. Бюллетень ¹ 17

Дата опубликования описания 16.12.74 (53) УДК 547.853.3. .07 (88.8) (72) Автор изобретения

Иностранец

Эрнст Швайцер (ФРГ) (71) Заявитель

Иностранная фирма

«Циба-Гейги АГ» (Швейцария) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ПИРИМИДИНА х Б

Rb 1 Ra

/

К2 М R с 8.1 где R —

Кз и

Alk u

Изобретение относится к способу получения новой группы производных N, X -ди-(пнримидил-4-аминоалкил) -пиперазннов, имеющих по крайней мере в одном из пиримидиновых колец в положении 2,6 свободную или замещенную аминогруппу, которые могут найти широкое применение в фармацевтической промышленности.

Предлагаемый способ получения производных пиримидина общей формулы б

Вв-N — ЛЖ вЂ” N,N-A1k — М вЂ” R g

Rq R (Rq)„N

R/ — первичная, вторичная или третичная аминогруппа;

R — алкил, алкенил, алкоксиалкил, алкокси- или алкенилоксигруппа, галоген, меркаптогруппа или первичная, вторичная нлп третичная аминогруппа;

Йз — водород, галоген или алкил;

Ай — C> — Cs-алкилены, разделяющие связанные е ними атомы азота;

R4 — водород или алкил; п — 1,2,3или4;

Rs u R.-. — водород, алкил или аралкил, состоит в том, что соединение общей формулы

5 б

R — Х вЂ” A 1 k — Х Й вЂ” А1К вЂ” hi — R в

Rв (R )„

Л где Я„и R — галоген, свободная или сложноэтерифицированная меркаптогруппа;

Rs u Ri имеют те же значения, что Яг и

15 Я

Йг, а также галоген, свободная или этерифицированная меркаптогруппа;

Rs. 1з R4, Rs, Р и л имеют указанные выше значения, обрабатывают аммиаком, первичным или вторичным амином с последующим выделением целевых продуктов известными приемами в виде основания или соли.

Пример 1. 5,6 г N, N -ди-(у-(2-метил-6хлорпиримидил-4-амино) -пропил) - пиперазина нагревают 4 час при 190 С с 50 лл морфоли-на, обрабатывают осадок 2 н. едким натром, полученный ч, Х -ди-(у- (2-метил-6-морфолпнопиримидил-4-амино) -пропил)-пиперазин отсасывают на нутч-фильтре .и перекристаллизовывают из диметилформамида. Т. пл. 178—

30 180 С.

427513

РаствориТ.. С т. пл., перекри,сталлиза кпи найдено вычислено

Соединено. е

С 11

8,90 27,20

8,86 31,46

8,52 33,74

8,40 27,90

7,81 22,43

8,10 33,65

8,58 31,34

64,04 8,80

59,70 8,65

57,95 8,27

57,34 8,42

46,76 7,52

5795 8,27

63,8

27,16

Метанолвода

146 — 148

204 — 206

200 †2

1T8 — 182

59,78

31,65

57,79

33,79

Метанол

56,80

27,87

46,52

22,72

Этанол

) 300

57,55

33,79

225 †2

117 †!20

110 †1

170 †1

136 †1

175 †1

59,23

31,65

Метаноч 5970 8 65

Метанолвода

То же

Метанолвода

206 — 209

Этанол

Для получения исходного вещества 20 г

N, N -ди-у-аминолролиллилеразлна и 28 .1тл триэтиламина растворяют в 60 ял метанола, прибавляют при 60 С ло каплям раствор 2метил-4,6-дихлорпиримидина, нагревают 8 час с ооратным холодильником, отгоняют метанол и обрабатывают остаток 2 н, едким натром.

Полученный К, N -ди-(у- (2-метил-6-хлорлиримидил-4-амино) -пропил)-лнлеразин отсасывают на нутч-фильтре и перекристаллизовывают из смеси метанол — вода. Т. пл. 157 — 160 С.

Л р и м е р 2. Аналогично примеру ) при использовании N-метилпиперазина получают

N, N -ди- (у-(2-метил-6- (метил пилеразино) -пиримидил-4-амино)-пролил,-пиперазин, т. пл.

68 — 70 С (метано т — вода) .

Пример 3. Как в примере 1, исходя из пиперидина или пирролидина, получают после лерекристаллизации из длметилформамида

N, N -ди-(у- (2-метил-6-пилерндинолиримидил4-амино) -пропил-пиперазил, т. лл. 154 — 156 С, или iV, N -ди-(-у- (2-метил-6-лирролидинолиримидил-4-амино) -пролил)-лплеразин, т. пл. 145—

147 С.

П р им е р 4. 19,6 г N, N -ди-(у-(2,5,6-трихлорпиримидил-4-амило) -пропил) - пиперазина нагревают в автоклаве с 200 .ял насыщенного .метанольного раствора диметиламина в тече,ние 8 час при 120 С, метанол отгоняют, остаток оорабатывают водой, выпавший гексахлоргидрат N, N -gz- { у-(2,6-ди- (диметиламино) -5-хлорлиримидил-4-асмино)-пропил,) -пиперазина отсасывают на путч-фильтре и перекристаллизовывают из димегилформ амида.

Т. пл, 253 — 255 С.

N, N -Ди-(у-(2,6-диметилпиримидил-4-амино)пропил)-пиперазин

N, N -Ди-(у-(2-метил-6-метиламинопиримидил4-амино-пропил)-пиперазин

N, N -Ди (y- (2-метил-6-а мпи оп ирим идил-4-амино) -oponHn)-пиперазин

N, N -Ди-(y- (2-метокси метил-6- метила м и нониримидил-4-амино)-прони I)-пиперазии

Тетрагидрохлорид N, й1 -Ди-(y-(2-диметиламино-6-метилпирим идил-4-амнно) -пропил)-пиперазнна

N, N -Дн-(Р-(2-метил-6-мети чаминопнримидил4-амнно) -этил)-пиперазин

N, N -Ди-(в-(2-метил-6-диметила мииопиримиднл-4-акино) -этил)-пиперазин

N, М -Ди-(d -(2-метил-6-днметиламииопиримидил4-амино) -бутил)-пиперазнн

N, N -Ди-(у-(2-метил-6-метиламинопирпмндил4-амино) -пропил)-2,5-диметилпнперазин

М, И -Ди-(у- (2-метил-6-диметнламипопиримиднн-4-амино)-пропил)-2,5-диметилпиперазин

И, И -Ди-(у-(2-метил-6-днметиламинопиримидин-4-амино) -диметилпропил)-пиперазин

Тетрагидрохлорид N, N -Ди-(а-(2-метил-6-диметиламинопиримидил-4-амнно) -пентил)-пиперазина

Для получения исходного продукта 43,6 г

2,4,5,6-тетрахлорпиримидина растворяют в

300 лд этанола и лри комнатной температуре прибавляют ло каплям раствор 20 г N, N -дну-аминолропилпиперазина в 100 .нл этанола, перемешивают 2 час, отсасывают N, М -,ди-(у(2,5,6-трихлорпиримидил-4-ачмино) - пропил)— пилеразин на путч-фильтре и перекрпсталлизовывают из диметилформамида. ) . пл. 280 С (разл.), {Пример 5. Как в примере 4, но используя морфолия, получают Х, N -ди-(у-(2,6-диморфолино-5-хлорпиримидил-4-амино) - пропил)-липеразип, т. пл. 207 — 210 С (метанол).

15 Пример 6. Смесь 7,9 г N, N -ди-(P-(2-»етил-6-хлорлиримидил-4-амина) -эгил) - пиперазина и 40 мл N-метилпиперазина нагревают

4 час в автоклаве при 180 С, отгоняют избыток N-метиллиперазина, растворяют остаток в воде, добавляют 2 н. едкий натр и выделяют

N -ди- (P-(2-метил-6-мегиллиперазинопиримидил-4-амино)-этпл1-пиперазин. Т. пл. 168—

170 С.

Для синтеза исходного продукта 17,29 г

N, N -ди-)з-аминоэтиллилеразина и 28 знг триэтиламина растворяют в 60 мл метанола, прикалывают лри 60 С раствор 32,6 г 2-метил4,6-дихлорпиримидина в 80 нл метанола, нагревают 8 час .с обратным холодильником, отгоняют метанол и растворяют остаток в 200,ял этанола. После обработки активированным углем, отсасывания горячего фильтрата, смешивания его с горячей водой при охлаждении выкристаллизовывается N, N -ди-(р-(2-метил35 6-хлорпиримидил-4-амино)-пиперазин. Т. пл.

166 — 169 С.

427513

Предмет изобретения

А1 1 — — Р

15.1. р

Составитель Л. Малышева

Техред Т. Курилко

Редактор Т. Шарганова

Корректор В. Гутман

Заказ 1685/539 Изд. № 841 Тираж 506 Подписиос

Ц11ИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская наб. д. 4/5

Тип. Харьк. фнл, пред. сПатентэ

Пример 7. Аналогично примеру 6 при использовании морфолина получают N, N -ди1р- (2-метил-6-морфолинопиримидил-4-амино) этил)-пиперазин, который перекристаллизовывают из диметилформамида, т. пл. 227 — 229 С. (Подобным образом получают соединения, перечисленные в таблице.

Способ получения производнык пиримидина общей формулы

I Ëe К1 — Я вЂ” первичная, вторичная или третичная аминогруппа;

Rq — Я вЂ” алкил, алкенил, алкоксиалкил, алкокси- или алкенилоксигруппа, галоген, меркаптогруппа или первичная, вторичная или третичная аминогруппа;

Кз и Кз — водород, галоген или алкил;

Alk u Alk — С вЂ” Св-алкилены, которые разделяют связанные с ними атомы азота;

R4 — водород или алкил; п — 1,2,3 или 4;

Кв и R — водород, алкил или аралкил, отличающийся тем, что соединение общей

1О формулы

1 где R, и Б„— галоген, свободная пли сложноэтерифицированная меркаптогруппа;

Яь и R> имеют те же значения, что и радикалы R, и Rq, а также галоген, свободная или этерифицированная меркаптогруппа; R3, Рз К Кв 5 и а имеют указанн te выше значения, обрабатывают аммиаком, первичным или вторичным амином с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли известными приемами.