Способ получения 1,3,3-трехзаме1ценных 3-азолилпропинов

Способ получения 1,3,3-трехзаме1ценных 3-азолилпропинов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

О П И:С А Н И Е (и) 430551

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистимеских

Реслублик

К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 07.09.71 (21) 1696682/23-4 (51) М. Кл. С 076 49/36 (32) Приоритет 09.09.70 (31) P 2044621.3 (33) ФРГ

Опубликовано 30.05.74. Бюллетень № 20

Гестдаратвеннве комитет

Севвта Министров СССР аа делам изобретений и аткрмтий (53) УДК 547.772 781 79 792.07 (088.8) Дата опубликования описания 12.12.74 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Герхард Егер, Манфред Племпель и Карл Гейнц Бюхель (ФРГ) Иностранная фирма

<Байер АГ> (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

1,3,3-ТРЕХЗАМЕЩЕННЫХ 3-АЗОЛИЛПРОПИНОВ

Изобретение относится к способу получения новых 1, 3, 3-трехзамещенных 3-азолилпропинов, которые обладают улучшенными лекарственными свойствами и могут найти применение в фармацевтической промышленности. S

Известен способ получения производных имидозола, заключающийся в том, что оксисоединение подвергают взаимодействию с тионилбисимидазолом с последующим выделением продуктов известным способом.

15 рз где

25 а также их солей.

Способ получения соединений общей формулы 1 заключается в том, что спирты общей

30 формулы П

Согласно изобретению предлагается основанный на известной реакции способ получения 1, 3, 3-трехзамещенных 3-азолилпропинов общей формулы 1

R — означает водород, хлор, бром, йод или алкильную группу, замешенную, в случае надобности, арильную, арилоксиалкильную, арилтиоалкильную, ариламиноалкильную, арилалыиламиноалкильную грулпу, алкоксиалкильную, алкилмеркаптоалкильную, алкиламиноалкильную или диалкиламиноалкильную группу, причем алкильные радикалы диалкиламиногруппы вместе с атомом азота, аминогруппы могут образовывать пяти-, шестиили семичленное кольцо, которое может содержать дополнительные гетероатомы или гетерогруппы;

R — алкильная группа, замещенная, в случае надобности, циклоал,кильная группа или замещенная, в случае надобности, арильная группа;

R и R — могут быть одинаковыми или различными, означают водород, алкильную, алкокси- или алкилмеркаптогруппу, или электроотрицательные группы, и

Az — замещенный, в случае надобности, азотсодержащий пятичленный гетероциклический радикал, 430551

R-С= — С- С вЂ” ОН

i !

Az — SO — Az, Е, ) 7. (N и N n !л

55 где R — R имеют указанные выше значения, подвергают взаимодействию с тионилбисазолом общей формулы III где Az имеет указанное выше значение, с последующим выделением целевых соединений известными приемами, в свободном виде или в виде солей.

Алкильные группы (R ) содержат от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4, атомов углерода.

Они могут быть неразветвленными или разветвленными и содержат двойную или тройную связь. В качестве особенно предпочитаемых радикалов можно назвать метиловый, этиловый, н-пропиловый, изопропиловый радикалы, а также н-, изо- и трет-бутиловый радикал.

Циклоалкильные группы (R ) состоят из 3 до 7, предпочтительно из 5 или 6, атомов углерода. Они могут содержать одну или несколько, предпочтительно одну, двойную связь и в качестве заместителя — один или несколько, предпочтительно один, из указанных при

R3 У и Рь радикалов

Замещенные, в случае надобности, арильные группы (R2) содержат от 6 до 10 атомов ! I где R, R", R" могут быть одинаковыми или различными, означают водород или низшие алкильные радикалы с числом атомов углерода от 1 до 4, предпочтительно с одним атомом.

В качестве солей соединений формулы 1 предпочитают соли с физиологически переносимыми кислотами. Примерами таких кислот являются галогенводородные, в особенности хлорводородная и бромводородная, фосфорные, моно- и бифункциональные карбоновые, например уксусная, малеиновая, янтарная, фумаровая, винная, лимонная, салициловая, сорбиновая, молочная и 1,5-нафталиндисульфоновая кислоты.

Реакцию получения целевых соединений формулы 1 осуществляют в инертном органическом растворителе предпочтительно с использованием приблизительно эквимолярных количеств исходных веществ.

В качестве подходящих растворителей могут быть использованы ароматические углево15 зо

35 углерода в арильной части и могут быть замещены. одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя (при R, К4 и R ), радикалами В качестве предпочитаемого ароматического радикала R применяют фениловый, в особенности незамещенный или замещенный атомом хлора или брома, или нитро группой, или метильной группой, фениловый радикал.

Алкильные, алкокси- и алкилмеркаптогруппы (Кз, R4 и R ) предпочтительно содержат от

1 до 4, в особенности один атом углерода, Алкильные группы или алкильные компоненты этих радикалов могут быть неразветвленными или разветвленными и содержать двойную или тройную связь.

В качестве примеров для электроотрицательных заместителей (R, R4 и R ) можно назвать галогены — фтор, хлор, бром и йод, предпочтительно хлор и бром, нитро- и галоалкильную группы, предпочтительно с числом атомов углерода от 1 до 4, в особенности 1 или 2, и предпочтительно от 1 до 5 атомами галогена (фтор,: хлор и бром), в особенности трифторметиловую группу, причем алкильные компоненты этих радикалов состоят из 1 — 6 атомов углерода, предпочтительно 1 — 4, и могут быть неразветвленными или разветвленными, насыщенными или ненасыщенными.

В качестве замещенных, в случае надобности, азотсодержащих пятичленных гетероциклических радикалов (Az) можно назвать замещенный, в случае надобности, имидазолиловый, пиразолиловый, 1, 2,4-триазолиловый и 1,3,4-триазолиловый радикал. В особенности можно назвать радикалы следующих их формул:

I м, К

К -(N . H+i +gR

K — N дороды — бензол и толуол, низшие диалкиловые эфиры, например простой диэтиловый эфир и тетрагидрофуран, хлороформ и тетрахлорметан и низшие алкилнитрилы, например ацетонитрилы. Предпочтительно ацетонитрил.

Реакцию обычно проводят при температурах приблизительно 0 — 120 С, предпочтительно 20 — 80 С.

Пример 1. 1, 3, 3-Трифенил-3- (имидазолил- (1) -) -пропин.

В раствор 18,2 г (0,1 моль) тионилбисимидазола в 300 мл ацетонитрила прикапывают в течение 10 мин при температуре 25 С 28,4 г (0,1 моль) 1, 3, 3-трифенилпропинола- (3); т. пл. 83 С, растворенного в 200 мл ацетонитрила.

Сразу же начинается образование двуокиси серы. Для завершения реакции дополнительно размешивают в течение 4 час приблизительно при 80 С. После охлаждения растворитель отгоняют в вакууме, остаток поглощают в

300 мл простого эфира и основательно промы430551

60

5 вают водой. Из высушенной над карбонатом калия эфирной фазы, после обработки с активным углем, осаждают основные компоненты посредством добавления эфира, насыщенного соляной кислотой. Выделившийся гидрохлорид растворяют затем в 300 мл воды. Для получения свободного основания, в водный раствор гидрохлорида добавляют приблизительно 100 мл 20%-ного раствора NaOH. Выделившийся продукт растворяют в простом эфире, эфирный раствор сушат над карбонатом калия и в вакууме освобождают от растворителя. После повторного растворения остатка в смеси эфира уксусной кислоты и петролейного эфира получают 1, 3, 3-трифенил-3(имидазолил-(1) ) - пропин в виде бесцветных кристаллов, т. пл. 103 — 104 С.

Нижеследующие соединения получают способом, описанным в примере 1.,Пример 2. 1,3-Дифенил - 3 - (4 - хлорфенил) - 3 - (имидазолил-(1))-пропнн.

Получают из 1,3-дифенил-Ç- (4-хлорфенил)пропинола- (3) и тионилбисимидазола в ацетонитриле; т. пл. 87 — 87,5 С.

Пример 3. 1,3-Дифенил-3- (2-хлорфенил)3- (имидазолил- (1) ) -пропин.

Получают из 1,3-дифенил-3- (2-хлорфенил)пропинола- (3) и тионилбиси.; идазола в ацетонитриле; т. пл. 50 — 53 С.

Пример 4. 1,3-Дифенил-З- (3-нитрофенил)3- (имидазолил- (1) ) -пропин.

Получают из 1,3-дифенил-3- (З.нитрофенил)пропинола-(3) и тионилбисимидазола в ацетонитриле; т. пл. 44 — 46 С.

Пример 5. 1,3-Дифенил-3-(2-метилфенил)З-(имидазолил-(1))-пропин.

Получают из 1,3-дифенил-3- (2-метилфенил)— пропинола- (3) и тионилбисимидазола в ацетонитриле; т. пл. 46 — 48 C.

Пример 6. 1,3-Дифенил-3- (3-метилфенил) - 3 - (имидазолил-(1))-пронин.

В раствор 59,6 г (0,2 моль) 1,3-дифенил-З(3-метилфенил) -пропинола- (3) в 200 мл ацетонитрила добавляют свежеприготовленный раствор 36,4 г (0,2 моль) тионилбисимидазола в

300 мл ацетонитрила. Исключая влажность, реакционную смесь храчят в течение 6 дней при комнатной температуре и затем ее освобождают в вакууме от растворителя. Остающийся масляный остаток поглощают 300 мл простого эфира, тщательно промывают водой, сушат над сульфатом натрия и смешивают с эфиром, насыщенным соляной кислбтой..

Находящуюся наверху жидкость декантируют от выделившегося гидрохлорида, дополнительно промывают простым эфиром, соль поглощают в 300 мл воды, освобождают основание посредством добавки 20%-ного раствора NaOH и экстрагируют эфиром уксусной кислоты. Оставшееся после упаривания высушенного над карбонатом калия раствора ..масло освобождают от остатков растворителя при

80 С (0,1 мм рт: ст.).

ЗО

Таким образом получают 1,3-дифенил-3- (3метилфенил) -3- (имидазолил- (1) ) -пропин в зо качестве высоковязкого масла; п р 1,6294.

Для получения гидрохлорида в раствор из

12 г основания в 100 мл безводного простого эфира вводят сухой хлористый водород при

0ОС

Затем находящуюся наверху жидкость декантируют от выпадающей маслянистой соли, повторно смешивают с простым эфиром и растворяют. Таким образом получают 12,1 г гидрохлорида в виде бесцветных кристаллов, т. пл. 114 — 115 С.

Нижеследующие соединения получают аналогично примеру 6.

Пример 7. 1,3-Дифенил - 3 - (имидазолил-(1))-бутин.

Получают из 1,3-дифенилбутинола - (3) и тионилбисимидазола в ацетонитриле; масло; й, р 1,6113.

Пример 8. 1,3-Дифенил - 4, 4 - диметил3-(имидазолил - (1))-пентин.

Получают из 1,3-дифенил-4,4-диметилпентинола- (3) и тионилбисимидазола в ацетонитриле; вязкое масло; п р 1,6019.

26

Используемый в качестве исходного материала карбинол получают следующим образом.

B раствор 51 г (0,5 моль) фенилацетилена в

200 мл сухого простого эфира добавляют

11,5 г металлического натрия. Смесь размешивают при комнатной температуре до окончания выделения водорода (приб изительно

4 час). Затем, сильно размешивая, в эфирную суспензию натрийфенилацетилида прикапывают раствор 81,1 г (0,5 моль) фенил-трет-бутилкетона в 200 мл простого эфира. Дополнительно размешивают в течение ночи при комнатной температуре, гидролизуют с помощью разбавленной соляной кислоты, отделяют эфирную фазу, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме.

Посредством повторного растворения остатка из петролейного эфира получают 1.3-дифенил4,4-диметилпентинол- (3) в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 65 — 66 С.

П ример 9. Ç,Ç-Дифенил-3-(имидазолил(111-пропин, Получают из 3,3-дифенилпропинола- (3) и тионилбисимидазола в ацетонитриле в виде бесцветных кристаллов; т. пл. 136 С (ацетонитрил).

Пример 10. 3-Фенил - 3 - (3-метилфенил) - 3 - (имидазолил- (1) ) -пропин.

Получают из 3-фенил-3- (3-метилфенил) пропинола- (3) и тионилбисимидазола в аце тонитриле в виде бесцветных кристаллов т. пл. 83 —.85 С (петролейный эфир).

П р им ер 11. 3-Фенил-3-(имидазолил-(1)) бутин.

430551

7

Получают из 3-фенилбутинола-(3) и гионилбисимидазола в ацетонитриле в виде не поддающегося дистилляции масла; по 1,5753.

Пример 12. 3-Фенил-4-метил-3- (имидазолил-(1))-пентин.

Получают из 3-фенил-4-метилпентинола(3) и тионилбисимидазола в ацетонитриле в качестве не поддающегося дистилляции масла; и р 1,5715.

Используемый в качестве исходноГо продукта карбинол получают следующим образом.

В раствор 144 г (3 моль) ацетилида натрия в 2000 мл N,N-диметилформамида прибавляют в течение 30 мин 148,i2 r (1 моль) фенилизопропилкетона, растворенного в 300 мл

N,N-диметилформамнда. По истечении 12 час, охлаждая снаружи с помощью ледяной воды, гидролизуют при помощи 1000 мл 20%-ной серной кислоты. В гидролизат подают воду до получения общего объема 10 л и затем дважды экстрагируют с помощью 1000 мл простого эфира. Остающийся после сгущения высушенной над сульфатом натрия эфирной фазы остаток дает при дистилляции 3-фенил-4-метилпентинол-(3) в виде бесцветного масла; т. кип. 117 — 120 С (6 мм рт. ст.).

Пример 13. 1,1-Дифенил-1- (имидазолил(1))-октин-(2).

Получают из 1,1-дифенилоктин- (2) -ола (т. кип. 160 — 165 С при 0,5 мм рт. ст.) и гионилбисимидазола в ацетонитриле согласно примеру 6 в виде вязкого масла; IlD 1,5755.

Пример 14. 1-(2-Эгилфенокси)-4-фенил4- (имидазолил- (1) ) пенгин- (2) .

Получают из 1- (2-этилфенокси) -4-фенилпентин- (2) -ола- (4) и тионилбисимидазола в ацегокитриле в виде вязкого масла; п о 1,5852.

П ри м е р 15. 1,1-Дифенил-4- (пирролидил(1) ) - 1 - (имидазолил- (1) ) -бутин- (2) .

Получают из 1,1-дифенил-4-(пирролидинил(1) ) -бутин- (2) -ол а; т. кип. 151 — 152 С; и тионилбиоимидазола в ацетонитриле в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 66 — 68 С.

Пример 16. 1,1-Дифенил-4-морфолино-1(имидазолил- (1) ) -бутин- (2) .

Получают из 1,1-днфенил-4-морфолинобутин-(2)-ола и тионилбисимидазола в ацетонитриле в виде бесцветных кристаллов; т. пл.

63 — 64 С (простой эфир) .

Требуемый в качестве исходного продукта карбинол получают следующим образом.

К раствору 33,5 r (0,45 моль) пропаргилхлорида в 200 мл сухого простого эфира, размешивая, при температуре от — 20 до — 30 С прикапывают раствор 28 г (0,44 моль) и бутиллития в 200 мл гексана. Размешивают еще в течение 10 мин при этой температуре и затем прикапывают в течение 45 мин раствор

63,7 г (0,35 моль) бензофенона в 250 мл простого эфира.

После нагревания до комнатной температуры дополнительно размешивают еще в течение 2 час, при охлаждении льдом гидролизуют с 200 мл 20%-ной серной кислоты, отделяют эфирную фазу, высушивают над сульфатом натрия и сгущают в вакууме. К остатку, размешивая, добавляют 180 мл (2,1 моль) морфолина. По окончании сильно экзотермической реакции смесь, размешивая, выливаюг в 1000 мл воды, кристаллы отделяют, несколько раз промывают водой и высушивают в вакууме. После повторной кристаллизации из ацетонитрила получают 1,1-дифенил-4-морфолинобугин-(2)-ол в виде бесцветных кристаллов; т. пл. 1 50 — 151 С.

Пример 17. 1,1-Дифенил-4- (N N-диэтиламино) -1- (имидазолил- (1) ) -бутин- (2) .

Получают из 1,1-дифенил-4- (N,N-диэгиламино) -бутик- (2) -ола; т. пл. 94,5 — 95 С и тионилбисимидазола в ацетонитриле в виде бесцветных кристаллов; т. пл. 83 — 84 С.

Пример 18. 1-Бром-3,3-дифеиил-3-(имидазолил- (1) ) -пропин.

Получают из 1- бром-3,3-дифенилпропинола(3) и тионилбисимидазола в ацетонитриле в виде бледно-желтых кристаллов; т. пл. 186,5—

187 "С.

Пример 19. 1-йод-3,3-дифенил-З- (имидазолил- (1) ) -пропин.

Получают из 1-йод-3,3-дифенилпропинола(3) и тионилбисимидазола в ацетонитриле в виде бесцветных кристаллов; т. пл. 198 †1 С (разложение), Пример 20. З,З-Дифенил - 3 - (имидазолил- (1) ) -пропиннитрат.

В раствор 25,8 г (0,1 моль) З,З-дифенил-3(имидазолил- (1) ) -пропина (пример 9) в

100 мл хлороформа постепенно прикапывают

7 мл 95%-ной азотной кислоты, растворенной в 25 мл хлороформа. Выделившийся после разбавления с простым эфиром осадок дважды кристаллизуют из ацетонитрила. Таким образом получают 24,9 r (77,5% от теоретического) соли с т. пл. 146 — 147 С.

П,р и м е р 21. З,З-Дифенил-З-(имидазолил(1) )-.пронин-1,5-нафталиндисульфонат.

К раствору 25,8 r ((00,1 моль) 3,3-дифекил-З(имидазолил-(1) -пропина (пример 9) в 100 мл

1 н. соляной кислоты добавляют 33,2 г (0,1 моль) соли 1,5-нафталинсульфоната натрия, растворенной в 150 мл воды. Выделившийся осадок отсасывают и повторно растворяют из 800 мл эганола. Получают таким образом 29 г (72,2% от теоретического) соли с т. пл. 180 — 181 С.

Предмет изобретения

Способ получения 1,3,3-трехзамещенных

3-азолил пропинов общей формулы 1

430551

R к-С= — С вЂ” С вЂ” А2

1„

R" Х или их солей, где

Az — SO — Az, Составитель Ф. Михайлицын

Редактор Л. Герасимова Техред Л. Богданова Корректор Е. Кашина

Заказ 3168/7 Изд. № 1878 Тираж 506 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

R — означает водород, хлор, бром, йод или алкильную группу, за- 10 мещенную, в случае надобности, арильную, арилоксиалкильную, арилтиоалкильную, ариламиноалкильную, арилалкиламиноалкильную группу, алкоксиалкиль- 15 ную, алкилмеркаптоалкильную, алкиламиноалкильную или даалкиламиноалкильную группу, причем алкильные радикалы диалкиламиногруппы вместе с 20 атомом азота аминогруппы могут образовывать пяги-, шестиили семичленное кольцо, которое может содержать дополнительные гетероатомы или гете- 25 рогруппы;

R — алкильная группа, замешенная, в случае надобности, циклоалкильная группа или замещенная, в случае надобности, 30 арильная группа;

R, R4 и R могут быть одинаковыми или различными, означают водород, алкильную, алкокси- или алкилмеркаптогруппу, а также электроотрицательные заместители и

Az — замещенный, в случае надобности, азотсодержащий пятичленный гетероциклический радикал, отличающийся тем, что спирты общей формулы 11 де R — R имеют указанные выше значения, подвергают взаимодействию с тионилбисазолом общей формулы III где Az имеет указанное выше значение, с последующим выделением целевых соединений известными приемами в свободном виде или в виде солей.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что реакцию проводят в среде инертного органического растворителя при температурах от 0 до 120 С.