Способ получения производных 7-аминоцефалоспорановой кислоты

Способ получения производных 7-аминоцефалоспорановой кислоты

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

I, О П ИЛ;А Н-И Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ (») 432723

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕИТУ (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 08.12.69 (21) 1383890/23-4 (51) М. Кл. С Oid 99/24 (32) Приоритет 11.12.68 (31) 18498/68 (33) Швей авария

Гасударственный комитет.

Саеета Министрее СССР па делам изабретений и открытий

Опубликовано 15.06.74. Бюллетень ¹ 22 (53) УДК 547.86.07 (088.8) Дата опубликования описания 27.11.74 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Ханс Биккель, Иоханнес Мюллер, Рольф Боссхардт, Хейнрих Петер и Бруно Фехтиг (Швейцария) Иностранная фирма

«Циба-Гейги АГ» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

7-АМИНОЦЕФАЛОСПОРАНОВОЙ КИСЛОТЫ

В

R1HiCOCHN

Mg

О

COOH

<0011.

Изобретение относится к получешпо новых производных цефалоспорина. обладающих фармакологической активностью.

Описывается основанный на известной реакции способ получения производных 7-аминоцефалоспорановой кислоты общей форму IbI 1 где R> — тетразолилостаток, присоединенный атомом азота к цефалоспорановой кислоте;

Ке — водород, этерифицированная в простой или в сложный эфир оксигруппа, в которой атомы кислорода сложного эфира, кроме ацетоксигруппы, могут быть заменены атомами серы, N — замещенная карбамоилоксигруппа общей формулы — OCONHR3, в которой R3 — незамещенный или замещенный одним или несколькими атомами галоида низший алкил и в которой атомы кислорода также могут быть заменены атомами серы, четвертичная аминогруппа, в которой четвертичный атом азота является частью пирпдиновоГо, хинолпнового, изохпнолпнового, ппримпдинового, незамещенного илп замещепного низшим алкилом. низшим алкоксикарб0Hплом, карбамоилом, карбокспло". пли атомом галогена.

Способ заключается в том, что цефалоспорин общей формулы

I где Ке — ацетоксигруппа или вышеуказанный радикал Rz,.

Z — галоидацетплостаток, предпочтительно бромацетилостаток, подвергают взаимодействию с тетразолом. Полученное при этом соединение, в случае, если Rz — ацетоксигруппа, переводят известными приемами в соединение, содержащее радикал R>, зна25 чения которого приведены выше, т. е. в соединение, содержащее оксигруппу пли содержащее атом водорода, или N-замещенную

432723

15 карбамоилоксигруппу, или четвертичную аминогруппу.

Процесс рекомендуется вести в среде органического растворителя. Продукты выделяют известным способом в свободном виде или в виде соли.

Соли полученных соединений представляют собой соли щелочных или щелочноземельных металлов, таких, как натрий, калий, кальций, аммоний, соли органических оснований такого типа, как соли с триэтиламином, N-этилпиперидином, дибензиламином, N-бензил-Р-фенетиламином, N,N -дибензил-этилендиамином, прокаином, эфенамином. Если в формуле 1 — остаток основного характера, то могут образовываться внутренние соли.

Реакцию ведут при комнатной, пониженной или повышенной температуре, предпочтительно при 20 — 40 С. желательно присутствие агента, связывающего выделяющийся при реакции галогенводород. Таким агентом может быть слабое неорганическое основание, как карбонат, бикарбонат или ацетат щелочного металла или третичного амина, в частности три-низшего алкиламина, предпочтительно диизопропилэтила мина (основание

Гюнига).

В тонкослойной хроматографии на плитках из силикагеля применяются следующие системы: система 52 — н-бутанол: ледяная уксусная кислота: вода (75: 7,5: 21); система 101А — н-бутанол: пиридин: ледяная уксусная кислота: вода (42: 34: 4: 30) .

Пример 1. 3,93 г 7-бромацетиламиноцефалоспорановой кислоты растворяют в 25 мл метиленхлорида и прибавляют 3,45 мл N,N-диизопропилэтиламина. К полученной смеси добавляют раствор, который был приготовлен растворением 0,84 г тетразола в 5 мл диметилформамида, с последующим разбавлением

10 мл метиленхлорида. Во избежание потерь сосуд ополаскивают 7 мл метиленхлорида, Через 30 час к реакционной смеси прибавляют 40 мл 10 /О-ного раствора дигидрофосфата калия и прибавлением небольшого количества раствора 2 н. карбоната натрия доводят рН водной фазы до 5,2. Смесь взбалтывают; затем она разделяется на две фазы. Водную фазу дважды экстрагируют 100 мл сложного эфира уксусной кислоты и соединенные органические растворы, дважды промытые

1 (по 20 мл) раствором — М фосфата в каче15 стве буфера с рН 5, отбрасывают. Соединенные водные фазы расслаивают 500 мл сложного эфира уксусной кислоты, при взбалтывании доводят их н-соляной кислотой до рН 2,6 и насыщают их поваренной солью. После отделения органической фазы водный раствор экстрагируют 200, 100 и 100 мл сложного эфира уксусной кислоты. Растворы сложного эфира уксусной кислоты промывают

40 мл насыщенного раствора поваренной соли, сушат над сульфатом натрия и выпари20

65 вают в вакууме досуха. Получают 3,5 r жел. товатой смолы, которую растворяют в 15 мл метанола, добавляют 4,0 мл 3 М метанольного раствора натрий-N-этил-гексаноата и затем медленно добавляют простой эфир. После выдержки в течение 30 мип при 0 С отфильтровывают 3,6 г кристаллической натриевой соли 7- (тетразолил- (1) -ацетиламино) -цефалоспорановой кислоты. Кристаллическую кислоту получают повторной экстракцией сложным эфиром уксусной кислоты при рН 2.

R ь 0,17; Кпо 0,47; (а) о = + 157 1 (с= 1 в воде, как натриевая соль). Ультрафиолетовый спектр в воде натриевой соли

Х„,„, 260 ммк (в=7900).

Ядерный спектр магнитного резонанса в дейтероокиси сернистого метила (100 мГц): кроме характерных для 7 = АСА сигналов имеются синглет у 6=5,35 РРМ, который может быть отнесен к — CH> — группе тетразолилацетилостатка, и синглет у 6 = 9,35 PPM для

= СН =группы в тетразолкольце. Нет замены

D" в тетразолилостатке.

8,8 r 7- (тетразолил- (1) -ацетиламино) - цефалоспорановой кислоты и 5,0 г тиоцианата калия суспендируют в 35 мл воды в атмосфере азота и растворяют при интенсивном перемешивании нагреванием до 60 С. После этого прибавляют 5,0 мл пиридина и еще перемешивают под азотом при 60 С в течение

6,5 час. Полученную реакционную смесь экстрагируют сначала 300, а затем 200 мл метилизобутилкетона. После этого следует шестикратная экстракция (по 120 мл) раствором Амберлит LA — 1 — ацетата в метилизобутилкетоне. Этот раствор получают путем смешивания 200 мл Амберлит LA — 1, 24 мл ледяной уксусной кислоты и 600 мл метилизобутилкетона в течение 30 мин с 160 мл воды и отделения органической фазы. После этого реакционную смесь экстрагируют еще два раза, используя по 120 мл метилизобутилкетона. Сначала водный раствор сгущают в вакууме (примерно 0,05 мм рт. ст.) до половины объема, затем к нему прибавляют 70 мл диметилформамида и смесь вновь сгущают в вакууме (примерно 0,05 мм рт. ст.) до половины объема. При этом получается осадок, который отсасывают на нутче и сушат в глубоком вакууме. 3-(Дезацетоксиметил)-3-пиридинометил-7- (тетразолил- (1) - ацетиламино)цефалоспорановую кислоту можно перекристаллизовать, если ее растворить в небольшом количестве воды и оставить стоять при 0 С. (а) =+40+1 (с=0,92 в воде). К 0,01;

R gpgA 0 11

Ультрафиолетовый спектр: Maze=256 ммк (в=13700) .

Пример 2. 14,1 г 3-(дезацетоксиметил)-3бензоилтиометил-7-бромацетила мино - цефалоспорановой кислоты растворяют в 60 мл ди432723

5 метилформамида, прибавляя 10,5 мл К,N-диизопропилэтиламина. К полученному раствору добавляют раствор 2,52 г тетразола в 10 мл диметилформамида. Сосуд ополаскивают 5 мл диметилформамида. После выдержки в течение 46 час при комнатной температуре в охлаждаемую льдом реакционную смесь прибавляют при интенсивном перемешивании

95 мл — н. соляной кислоты. Выпадающии 1р

12 при этом бурый хлопьевидный осадок отфHJIbTpoBIIBBIOT и отбрасывают. К фильтрату приливают, как описано выше, еще 505 мл

1 — н. солянои кислоты и отделяют почти бес- 15

12 цветный осадок фильтрацией и промыванием

20 мл воды. Этот сырой продукт чистят хроматографически на колонне (диаметр 5 см), заполненной 340 г силикагеля, смесью хлоро- 20 форма и ацетона. Элюаты с объемным соотношением между хлороформом и ацетоном от

3: 1 до 1: 1 выпаривают в вакууме досуха, растворяют полученные продукты в метаноле и переводят их натрий-N-этилгексаноатом в 25 чистую натриевую соль 3- (дезацетоксиметил)3-бензоилтиометил-7- (тетразолил- (1) - ацетиламино)-цефалоспорановой кислоты.

Ультрафиолетовый спектр в воде: Х„,„,-.

243 ммк (e=15800) и 275 ммк (s=20100). Зр

Rf5$ 0,36; Rf101À 0,48.

Исходный продукт готовят, например, следующим образом.

Раствор 17,5 г 3- (дезацетоксиметил) -3-бензоилметил-7-аминоцефалоспорановой кислоты 35 и 12,5 мл триэтиламина в 1 л диметилформамида прикапывают в течение 1 час при перемешивании в раствор 9,2 мл бромистого бромацетила в 100 мл метиленхлорида (атмосфера азота), который выдерживают при температу- 40 ре минус 13 — минус 15 С. В течение 90 мин дают температуре подняться до 10 и выдерживают ее еще 30 мин. Затем наибольшую часть растворителей отгоняют в вакууме при

0,5 — 1 мм рт. ст. при охлаждении смесью су- 45 хой лед — ацетон. Маслянистый продукт выливают на фосфатный буфер рН 6 и взбалтывают с 1 л сложного эфира уксусной кислоты.

На границе образующихся двух фаз возникает осадок, который отделяют фильтрованием или центрифугированием. Затем рН водной фазы доводят до 2, водную фазу насыщают поваренной солью и отделяют. Водную фазу дополнительно экстрагируют 600 и 400 мл сложного эфира уксусной кислоты. После промывания насыщенным раствором поваренной соли органические фазы сушат над сульфатом натрия и пропускают их через колонну, заполненную 100 мг силикагеля. Фильтраты упаривают в вакууме досуха, к полученному 60 остатку добавляют 30 мл этанола и перекристаллизовывают его при температуре минус 20 С.

Получают 7,8 г 3- (дезацетоксиметил) -3бензоилтиометил-7 - бромацетиламиноцефало- 65

6 кислоты с т. пл. 137 — 138 С спорановой

Р,5д 0,55.

Ультрафиолетогый спектр натрпевой соли в воде: i.„;;;, 243 ммк (в=16800) и 275 ммк (в=20600). (a(p = — 47+ 1 (c= 1; в смеси

0,1 М бикарбонат натрия — ацетон 1: 1).

П р и м ер 3. 4.32 г натриевой соли 3-(дезацетоксиметил) - 3 - бензоплтиометил-7- (тетразолил- (1) — ацетиламино) - цефалоспорановой кислоты растворяют в 35 мл пиридина и прибавля от 35 мл диоксана. Затем приливают 20,9 мл 40 Д-ного раствора перхлората ртути и хорошо перемешивают при нагревании 45 мин в атмосфере азота. Полученную смесь охлаждают, прибавляют 11,1 in тиобензойной кислоты и взбалтывают 5 мин. Растворители отгоняют в вакууме и раствор остатка в 140 мл воды фильтруют через «Celite».

Фильтрат промывают два раза по 90 мл толуола, используя по 55 in Амберлит LA — 2 в 115 мл толуол"., и два раза. используя по

90 мл толуола. Затем водную фазу фильтруют через колонну, заполненн .ю слоями снизу вверх, 8,5 мл «Sephadex» СМ-25 (Н+-форма), 34 мл «А!ох». 8,5 мл «Leo-I(arb» 226 (Н+-форма), 34 мл «А1ох». 8,5 мл «Doivez-1» (ацетатная форма) и 8.5 мл «Sephadex» CM С-25 (Н+-форма). «Celite», органические и колонную фазы дополнительно экстрагируют два раза водой по 30 мл и еще раз элюируют колонну 200 мл воды. Соединенные элюаты сгущают в вакууме. фильтрацией удаляют небольшое . оличество осадка и выпаривают досуха. Остаток дегерир ют в 100 ..:л спирта и получа от чист, ю 3- (дезацетоксиметил) -3пиридпнометил-7- (тетразолил - (1) — ацетила TIIHO)-цефалоспорановую кислоту. (а) О =+68+1 (c=0,92 2в воде).

Ультрdôèo IåòoâüTII спектр: Х,,;,,;„—— 257 ммK (е=!0950). Rf5 0,01; Я 1щА 0,11.

Пример 4. 10,2 r натриевой соли 7-(тетразолff l — (1) -ацегиламино) -цефазоспорановой кислоты растворяют в 300 мл воды, нагревают до 37 С и прп помощи 0,2 н. раствора едкого натра доводят рН раствора до 7.5. Затем взмучивают 240 ifr ацетилэстеразы (пз

Bacillus subtilis ATCC 6633) при ерно в 5 мл воды и образующуюся уксусную кислоту непрерывно нейтрализуют 0.2 н. раствором едкого натра (рН доводят до 7.5; температура

37 С). Через 5,5 час реакция окончена. Доводят рН до 6,5, фильтруют раствор через стеклянную фритту G4 и годвергают его лиофильной сушке.

Получают 11.49 г желтоватой смолы натриевой соли 7- (тетразолил- (1) -ацетиламино) - Одезацетилцефалоспорановой кислоты.

9.61 г этого сырого продукта суспендируют в 100 мл абсолютного pffifeTITлформамида и затем прибавляют 0,15 мл (Вц,Sn).0 (трибутилокись олова). Затем прибавляют по каплям в течение 15 мин раствор 10,6 мл Р-хлорэтил-изоцианата в 45 мл диметилформамида и перемешивают еще 1 час. Фильтруют реак432723 ционную смссь и выпаривают фильтрат в высоком вакууме досуха. Смолообразный остаток трижды растирают (по 500 мл) с абсолютнь: л простым эфиром (растворимую в простом эфире часть — 4,03 r масла — отбрасывают) и смешивают его с 250 мл 10 /р-ного фосфатного буфера рН 6,7. Экстрагируют, последовательно употребляя 1,5 и 0,5 л сложного эфира уксусной кислоты. Органические фазы экстрагируют еще два раза, употребляя по 100 мл буфера рН 6,7, и затем отбрасывают их. Соединяют водные фазы, расслаивают их 1,5 л сложного эфира уксусной кислоты, прибавлением 2 и. соляной кислоты и взбалтыванием доводят их до рН 2.4 и разделяют фазы. После насыщения поваренной солью водную фазу экстрагируют еще два раза, применяя по 1 л сложного эфира уксусной кислоты, промывают органические фазы два раза, употребляя по 200 мл насыщенного раствора поваренной соли, сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме досуха.

Получают 6,32 г аморфного остатка, из которого можно получать натриевую соль (сырой продукт) с помощью натрий-N-этилгексаноата.

Подкислением и экстракцией сложным эфиром уксусной кислоты ее опять переводят в кристаллическую кислотную форму.

Описанным способом можно получать из него чистую кристаллическую натриевую соль

О-дезацетил-Π— (P-хлорэтилкарбамоил) - 7(тетразолил- (1) -ацетиламино) - цефалоспорановой кислоты.

Ультрафиолетовый спектр: Х„„„=260 нм (в=9200) .

Вращение плоскости поляризации (а) р

= +121+ -1 (с= l в воде).

Тонкослойная хроматограмма ца силикагеле: R IOI„0,5; R s2 0,23

Пример 5. 9,15 г натриевой соли 7-(тетразолил (1) -ацетиламино) — цефалоспорановой кислоты растворяют в 270 мл воды и при

37 С переводят раствор при помощи 240 мг ацетилэстеразы в натриевую соль 7-(тетразолил- (1) -ацетиламино) - О - дезацетил-цефалоспораповой кислоты (10,3 г), как было описано в примере 4. Этот сырой продукт суспепдируют в 100 мл абсолютного дпметнлформамида и к нему прибавляют 0,16 мл трн-и-бутплокпси олова ((Bu>SII)qO). Затем в течение

5 мпн прибавляют IIQ каплям при охла>кдении раствор 8,1 г (10,8 мл) метилизоцианата в 45 мл диметилформамида и перемешивают еще 1 час. Фильтруют реакционную смесь и выпаривают фильтрат в высоком вакууме доуха. Смолообразный остаток растирают с абсолютным простым эфиром три раза, используя его каждый раз по 500 мл (отделяют растворимую в простом эфире часть и отбрасывают ее), и затем растворяют в 250 мл

10 / -ного фосфатного буфера рН 6,7. Экстрагируют сначала при помощи 1,5 л и затем

0,5 л сложного эфира уксусной кислоты. Органические фазы экстрагируют два раза, употребляя еще vo 100 мл буфера рН 6,7, и затем отбрасывают их. Водные фазы соеди..яют, расслаивают их 1,5 л сложного эфира уксусной кислоты, прибавлением 5 и. соляной кислоты, взбалтыванием доводят их рН до 2,4 и фазы разделяют. После насыщения поваренной солью водную фазу экстрагируют еще три раза, используя каждый раз по 1 л сложного эфира уксусной кислоты. Органические фазы промывают еще два раза, употребляя по 200 мл насыщенного раствора поваренной соли, сушат их над сульфатом натрия и фильтруют через колонну (диаметр 4,5 cM), заполненную 100 г силикагеля. Дополнительно промывают колонну 500 мл сложного эфира уксусной кислоты и выпаривают соединенные элюаты сложного эфира уксусной кислоты в вакууме досуха.

Получают аморфный остаток (4,7 г), к которому добавляют 20 мл ацетона; в ацетоне большая его часть растворяется. При прибавлении 80 мл хлороформа образуется светлобурый осадок, который отделяют фильтрацией и подвергают еще раз обработке смесью ацетона с хлороформом. Выпадающий при этом осадок (1,2 г) заливают 40 мл метанола и прибавлением 1,7 мл метанольного раствора натрий-а-этилгексаноата (3 М) доводят его до растворения. Активированным углем, взятым на кончик шпателя «Norit», и последующей фильтрацией через «Celite» раствор обесцвечивают и затем сгущают до объема примерно 10 мл.

Выпадает кристаллическая натриевая соль, которую отфильтровывают и промывают ацетоном.

Получающиеся при описанной обработк смесью ацетона с хлороформом фильтраты за. гружают последовательно в колонну, заполненную 100 г силикагеля (диаметр 3 см; высота 27,5 см). Хроматографируют медленным повышением содержания ацетона в элюенте.

При объемном соотношении ацетона к хлороформу 1: 3 элюируют желаемое вещество.

Описанным выше способом переводят его в кристаллическую натриевую соль. Соединенные фракции натриевой соли (чистотой примсрно 90"/ ) псрсводят для дальней; ".й очистки еще раз в кислотную форму. С э,Л целью пх р;створяют в 30 мл воды, расслаипают 300 мл сложного эфира уксусной кислот, прибавлением разбавленной соляной кислоты доводят их рН до 2,4 и насыщают поваренной солью. После разделения фаз дополнительно экстрагируют водную фазу 200 и

100 мл сложного эфира уксусной кислоты.

Соединенные органические фазы промывают насыщенным раствором поваренной соли, сушат их над сульфатом натрия, фильтруют через колонну, заполненную 10 г силикагеля, и выпаривают в вакууме досуха. С помощью

ЗМ метанольного раствора натрий-а-этилгексапоата остаток переводят в кристаллическую

432723

10 натриевую соль О-дезацетил-О-метил-карбамоил-7-(тетразолил-(1)-ацетиламино) - цефалоспорановой кислоты, которую получают в чистом виде.

Ультрафиолетовый спектр: Х,„,„,=262 нм (в=8450) .

Вращение плоскости поляризации: (а) D

= +127+ 1 .

Тонкослойная хроматограмма на силикаге е: Rrq 0,17; RfI01A 0,40.

Пример 6. 9,15 г натриевой соли 7-(тетр азол ил- (1) -ацетиламино) — цеф алоспор ановой кислоты растворяют в 270 мл воды и при температуре 37 С переводят раствор с помощью

240 мг ацетилэстеразы описанным в примере 4 методом в натриевую соль 7-(тетразолил-(1)-ацетиламино)-О - дезацетил - цефалоспорановой кислоты (10,3 г). Этот сырой продукт суспендируют в 100 мл абсолютного диметилформамида и к нему прибавляют 0,16 мл три-н-бутилокиси олова. Затем при охлаждении в течение 5 мин прикапывают суспензию в раствор 11,2 мл этилизоцианата в 45 мл диметилформамида и перемешивают еще 1 час.

Реакционную смесь фильтруют и выпаривают фильтрат в высоком вакууме досуха. Смолообразный остаток растирают трп раза абсолютным простым эфиром, используя его каждый раз по 500 мл, отделяют растворимую в простом эфире часть и отбрасывают ее, затем смешивают его с 250 мл 10 /О-ного фосфатного буфера рН 6,7. Экстрагируют сначала при помощи 1,5 л и затем 0,5 л сложного эфира уксусной кислоты. Органические фазы экстрагируют еще два раза, используя по

100 мл буфера рН 6,7, и отбрасывают их.

Соединяют водные фазы, расслаивают их

1,5 л сложного эфира уксусной кислоты, прибавлением 5 н. соляной кислоты и взбалтыванием доводят их до рН 2,4 и разделяют фазы. После насыщения поваренной солью водную фазу экстрагируют еще три раза, употребляя по 1 л сложного эфира уксусной кислоты. Органические фазы промывают два раза подряд, используя каждый раз по 200 мл насыщенного раствора поваренной соли; сушат их над сульфатом натрия и фильтруют через колонну (диаметр 4,5 см), заполненную

100 г силикагеля. Дополнительно промывают колонну 500 мл свежего сложного эфира уксусной кислоты и выпаривают соединенные элюаты сложного эфира уксусной кислоты в вакууме досуха.

Получают аморфный остаток 5,49 г.

Последний заливают 20 мл ацетона, в котором он частично растворяется. При прибавлении 80 мл хлороформа образуется светлобурый осадок, который отделя.от фильтрацией и подвергают затем еще раз обработке смесью ацетона с хлороформом. Образующийся при этом остаток (2,8 r) заливают 80 мл метанола и прибавлением 3,6 мл метанольного натрий-а-этилгексапоата (3 М) растворяют его. Активированным углем, взятым на кончик шпателя «Norit», фильтрацией через

«Celite» фпльтрат обесцвечивают и сгущают до объема примерно 5 мл.

Выпадает кристаллическая натриевая соль, которую отфильтровывают и промывают хлороформом.

Получающиеся при описишой ооработкс смесью ацетона с xëoðîôoðìoì фильтраты загружают последовательно в колонну, запол10 пенную 100 г силикагсля (диаметр 3 см; высота 27,5 см). Хроматографируют медлешпям повышением содержания ацетона в элюенте.

При объемном отношении ацетона к хлороформу 1: 3 элюируют требуемое вещество.

15 Описанным выше способом переводят его в кристаллическую натриевую соль. Соединенные фракции натрневой соли (содержание примерно 90 О/О ) переводят для дальнейшей очистки еще раз в кислотную форму. С этой

20 целью их растворяют в 35 мл воды, расслаивают 350 мл сложного эфира уксусной кислоты, разбавленной соляной кислотой доводят рН до 2,4 и насыщают поваренной солью. После разделения фаз водную фазу дополни,-ельно экстрагируют при помощи 250 и 150 мл сложного эфира уксусной кислоты. Соединенные органические фазы промывают насыщенным раствором поваренной соли, сушат над сульфатом натрия, фильтруют через колонну, 3О заполненную 1 г силикагеля, и выпаривают в вакууме досуха. Остаток переводят 3 M метанольным раствором натрий-а-этилгексаноата в кристаллическую натриевую соль

О-дезацетил — О - этилкарбамоил - 7-(тетразолил- (1) -ацетиламино) -цефалоспорановой кислоты, которую получают в чистом виде.

Ультрафиолетовый спектр: Х„,. — — 261 нм (е = 8550) .

Вращение плоскости поляризации: (а) р

4О = +124 - 1 (с=0,98 в воде).

Тонкослойная хроматограмма на силикагеле: Ri, 0,21; RrioiA 0,44.

Предмет изобрстсния

Способ получения производных 7-аминоцефалоспорановой кислоты общей формулы

Q н,,СССР <-

1-НЛ

00011 где Ri — тетразолилостаток, присоединенный

55 атомом азота к цефалоспорановой кислоте, R> — водород, этсрпфицированная в простой илп сложный эфир оксигруппа, кроме ацетоксигрунпы, в которой атомы кислорода сложного эфира могут быть заменены атома60 ми серы, N-замешенная карбамоилоксигруппа общеи формулы — OCO — NHRq, где

Rq — незамещенный или замещенный одним или несколькими атомами галоида низший алкил, в котором также атомы кислорода мо65 гут быть заменены атомами серы, четвертич432723

Хна

О 112 2

СООН

Составитель С. Полякова

Техред Л. Акимова

Редактор Л. Струве

Корректор Т. Гревцова

Заказ 2923/12 Изд. № 1779 Тираж 506 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Я-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 ная аминогруппа, в которой четвертичный атом азота является частью пиридинового, хинолинового, изохинолинового, незамещенного или замещенного низшим алкилом, низшим алкоксикарбонилом, карбамоилом, карбоксилом или атомом галоида пиримидинового кольца, отличающийся тем, что цефалоспорип общей формулы

Б где R2 — ацетоксигруппа или радикал имеющий указанные значения, Z — галоидацетил, например бромацетил, подвергают взаимодействию с тетразолом и в случае, если в полученном продукте Rg — ацетоксигруппа, последнюю известными приемами заменяют на оксигруппу или на атом водорода, или

N-замещенную карбамоилоксигруппу, или на четвертичную аминогруппу, с последующим выделением продуктов известным способом в свободном виде или в виде соли.

2. Способ по п. 1, отл ич а ю щ и и ся тем, что процесс ведут в среде органического растворителя.