Способ получения 3-

Способ получения 3-

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (11) 433677

Г

1 (61) Дополнительный к патенту(22) Заявлено 28.08.70 (21) 1473075/23-4 (51) М. Кл.

С 07с 173/02

С 07с 173/04 (23) Приоритет29.08.6Ф2} Р 1943903.3 (33)ФРГ

Государственный комитет

Совета Министров СССР оо делам изобретений

И OTKPblTHH (53) УДК 547.689.6. .07 (088.8 ) Опубликовано25.06.74 Бюллетень №23

Дата опубликования описания 21.О1.7 (72) Авторы Иностранцы изобРЕтениЯуьрих Штахе, Вернер Фрич, Вернер Хеде, Курт Радшайт и Эрнст Линднер (ФРГ) Иностранная фирма

"Фарбверке Хехст АГ" (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-(2, 3 -ДИДЕЗОКСИГЛИКОЗИДОВ)-КАРДЕНОЛИДА ИЛИ БУФАДИЕНОЛИДА

Изобретение относится к способу получ ения 3-(2, 3 -дидезоксигликозидов)-карденолида или бутадиенолида †ценн физиологически активных соединений ряда 3-окси— карденолида или З-оксибуфадиенолида.

Эти соединения получены соглаоно широко известной в химии стероидов реакции эпоксидирования стероидов перкарбоновыми

В,ОНС

СН

СН

HOOR

Нс

Rg

2 кислотами, которая обычно протекает в мягких условиях при комнатной температуре с выходом от 50 до 90%.

На основе известной в химии стероидов реакции получают новые соединения.

Предлагаемый способ получения 3-(2, 3 -дидезоксигликозидов)-карденолида или буфадиенолида общей формулы I

433677 в которой Р - стероидный остаток ряда 1

3-оксикарденолида или 3-оксибуфадиенолиаа; Р— алифатический, ииклселифатическиф, врали атический или ароматический вцильный или влкильный остаток или водород; одород, метил или группа СН GR2, состоит в том, что 3-(2, 3 -дидезоксиУ / А 2 (3) -гликозид)-карденолида или буфадиенолида общей формулы ll .г

R ÎÍ(.

/ сн

tl

CH

HCORg

НС

В которой Ц1 К2 и R3 имеют приведен ные значения, подвергают взаимодействию с органическими перкарбоновыми (или надкарбоновыми) кислотами и, когда К означает аципьный остаток — ацил, подвергают щелочному омылению если me R — водок

2 род, то OH — группу известными способами аципируют или этерифицируют.

В качестве исходных веществ могут быть использованы. например, 3-(2, 3 - дидезокси- . -гликозиды)-карденолида, получаемые взаимодействием соответ-, ствующего 3 — оксистериода с ацелированными 1,2-гликалями по описанному способу> т. е. исходными веществами могут быть

1 9-карбоксиметилен-периплогенин-5- P —-пактон дигитоксигенина, цитоксигенина, дигоксигенина..пеииплогенина; 3- (2, 3 -дидезокси- p -гликозиды)-19-ци2ю(3) анметилен-перицлогенина, узаригенина ка пари генина, К-строфантидина, К вЂ” строфантипола, оуабагенина и/или опеандригенина, буфапина ипи геплеоригенина общей формулы II причем в основе гпикозида содержатся предпочтительно глюкоза, рамноза, манноза ипи арабиноза. Предпочтительны

I пюкоза и рамноза, последняя кщк в С( (, —, так и в P — ).) -форме.

В качестве органических перкарбоновых кислот могут быть использованы надбензойная, м-хпорнадбензойная, перфтапевая надуксусная, надмуравьиная. Реакцию ведут предпочтительно в среде индифферентно,го растворителя.

В качестве индифферентного или инертного растворителя используют предпочти6 тельно хлороформ, хлористый метилен, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан, бензол, толуол или смеси указанных раство-рителей.

Для осуществления предлагаемого спо10 соба исходное соединение растворяют в растворителе и при температуре в интервале от -20оС до температуры кипения растворителя, предпочтительно в интервале +10 и 30оС, вносят до 10 мольюквивалентов органической надкислоты. Методом иодометрического титрования можно определить расход одного моль-эквивалента надкислоты (или вступление в реакцию одного моль-эквивалента кислоты). После этого реакцию прерывают и далее ведут работу согласно известным способам, например избыточную надкислоту или образовавшуюся кислоту удаляют взбалтыванием органической фазы с водным раствором карбо-

25 ната или бикарбоната щелочного металла или же хроматографически на нейтральной или щелочной окиси алюминия. 11елевые продукты очищают или перекристаллизацией из соответствующих органических

ЗО растворителей, или хроматографией и последующей перекристаллизацией.

Если полученные 2, 3 -дидезоксигликозиды карденолида или буфадиенолида содержат,.в гликозидной части эфирные

35 группы, последние можно омылить обычными способами омыления, например аммиаком в метаноле или карбонатом калия в спиртоводном растворе до свободных спиртовых групп. При наличии в них спиртовых

40 групп последние можно или ацилировать, например взаимодействием с ангидридами карбоновых кислот или хлорангидридами указанных кислот по Шоттен-Бауманну, или этерифицировать, например, взаимо45 действием с гапоидапкипами в присутст вии соединений серебра.

Пример1

М 3 — 1 -(2, 3 -дидезокси-2, 3

-оксидоарабинозид)-дигитоксигенина.

Раствор 250 мг 3 — L, -(2 3 -дидезок2 (3 ) си-, — арабинозидфдигитоксигенинв в 16 мл абсолютного хлористого метилена обрабатывают 136 мг м-хпорнадбензойпой кислоты и оставляют на 24 часа о при 20 С.

После этого йодометрически определяют расход (или поглощение раствором ) моль-эквивалента надкислоты.

I—

433677

Реакционную массу выливают в 50 мл ,полунасыщенного водного раствора бикарбоната натрия и несколько раз экстрагируют хлористым метиленом. Органическую фазу промывают раствором соды и затем водой до нейтральной реакции. После дистилляции остается остаток, который после перетирания с эфиром кристаллизуется.

Получают 217 мг 3- („-(2, 3 -дидезокси-2, 3 -оксидоарабинозида)-дигитоксигецина, который после перекристаллизации из смеси ацетон /хлористый метилен/ эфир плавится при 215-216оС (КофлерБанк) .

Характеристические ИК-полосы (в бромистом калии ): 345 0, 1 780, 1 7 30, 1620, 1025 см 1,;

Исходное соединение получают следуюш))м о&зазом.

Раствор 2,5 г дигитоксигенина в 19,5 мл абсолютного тетрагидрофурана обрабатывают при охлаждении .(внутренняя температура не выше 20оС) 4 -0-диацетил- L

-арабиналя и 0,15 мл хлорокиси, фосфора.

После часового перемешивания при 20 С, реакционную массу выгружают в 75 мл

1 н. раствора бикарбоната натрия экстраУ гируют (исчерпывающе) хлористым метиленом, экстракты промывают водой, суша) и растворитель отгоняют под вакуумом и глубоким вакуумом. В остатке около

6,1 г масла, которое после перетирания .с эфиром постепенно криСталлизуется.

Кристаллы отфильтровывают, промывают небольшим количеством холодного эфира.

Получают 2,3 г;, 3- -(2, 3 -дидезок2 (3 ) си-4 -0-ацетил- g -арабинозида)о

-дигитоксигенина с т. пл. 197-202 С (Кофлер — Банк ) .

Характеристические ИК-полосы (в бро-. мистом калии):3550, 1775, 1735 (щцрокая), 1620, 1235, 1020, 760 см

Я. Раствор 1,2 r полученного описанным способом 3- (, -(2, 3 -дидезоксиI 2 (3 )

-4-0-ацетил- Д -арабинозида)-дигитоксигенина в 35 мл метанола обрабатывают раствором 350 мг бикарбоната калия в 4,0 мл воды и нагревают 25 мин при температуре кипения с обратным холодильником. После охлаждения реакционную массу выливают в 200 мл водного раствора хлористого натра, отфильтровывают выпавший осадок, промывают, сушат. После перекристаллизации из ацетон/эфира полу° шют 0,78 r 3- „-(2, 3 -дидезокси2 (3 )

А -арабинозида-дигитоксигенина с .). пл. 226-227 С (Кофлер-Банк).

Характеристические ИК-полосы (в бромистом калии): 3445, 1775, 1730, 1620, 1020, 760, 745 см-1

Пример 2. 3- — (2, 3 -дидезокси-2, 3 -оксидорамнозид) — дигитоксигенина.

Раствор 3,3 r 3- ). — (2,3 -дидезокси2 (3 )

Д -рамнозида)-дигитоксигенина в

240 мл абсолютного хлористого метилена обрабатывают 1, 8 мг м-хлорнадбензойной кислоты и выдерживают 16 час при

1О с

20 С. После этого иодометрически проверяют потребление реакционным раствором моль-эквивалента надбензойной кислоть). Реакционную массу выливают в 500 мл

15 полунасыщенного водного раствора, бикар-., боната натрия и несколько раз экстрагиру, ют хлористым метиленом. Органическую . фазу промывают раствором соды и затем водой до нейтральной реакции. После отгонки растворителя остается остаток, кото-! рый после перетирания с эфиром закристаллизовывается. При этом полу*)ают 2,78 г

3 — L, -(2, 3 -дидезокси — 2, 3 -оксидорампозида ) -дигитокси генина, который после перекристаллизации из ацетона /хлористого метилена/ эфира плавится при 239-240 С (Кофлер-Банк) .

Характеристические ИК вЂ” полосы (в бро- мистом калии): 3520, 3460, 3360, 1775, 1750 и 1735 (плечо), 1715,,1620, -1

1040, 1025 см

Исходное соединение получают следующим образом.

2 (3 )

3-(2, 3 -дидезокси- g -рамноI зид-4-аце тат ) -ди гитокси генпна.

Раствор 1,1 г дигитоксигенина в 9,6. мл абсолютного тетрагидрофурана обрабатывают 1,8 мл диацетил- L, — рамналя и 0,07 мл хлорокиси фосфора. После 5-часового

40 ,перемешивания при 20-25 С (нагрев вью ше 40 нежелателен из — за образования о трудноотделимого побочного продукта и ухудшения выхода) реакционную массу вы1 ливают в 50 мл воды, содержащей избыток бикарбоната натрия, экстрагируют (исчерпывающе) хлороформом,. экстракт промывают водой, сушат, растворитель отгоняют под вакуумом. Остающиеся 2,5 r масла

50 после растирания с эфиром постепенно закристаллизовываются. Крчсталлы отфильтровывают, промывают небольшим количеством холодного эфира. Получают 1,01 г 3-(2 -дезокси-2, 3 -ангидро- L, -рамнозид-4 -ацетата)-дигитоксигенина с т. пл. 1 37о

140 С (Кофлер-Банк).

Характеристические ИК вЂ” полосы (в бро— мистом калии): 3515, 1780, 1735, 1615, 1230, 1020, 740 см 1.

У<4-спектр (метанол): Я 216-217 макс

433677

3-(2, 3 -дпдезокси- Q L рам н >зпд) -дигитоксигенина.

Для омыления 4 -ацетатной группы растворяют 0,99 г полученного кристаллического продукта реакции в 32 мл метанола и при температуре кипения обраратывают раствором 297 мг бикарбоната калия в

2,97 мл воды. Реакционную смесь кипятят

20 мин с обратным холодильником затем о

Ф охлаждают до 20 С и выливают в 225 мл полунасыщенного водного раствора поваренной соли, выпадают кристаллы. После 16часовой выдержки кристаллы отфильтровывают, промцвают водой и сушат.

2 (3 ) ют 0,84 г 3-(2, 3 -дидезокси-

- L -рамнозида)-дигитоксигенина с т. пл.

188-194 С (Кофлер), который после перекристаллизации из смеси ацетон /эфир/ н. гексан плавится при 198 — 201 С; о(. (С() =+3,0 (хлороформ; c=0,5).

20» о

У аналогично полученного образца (О ) =+4,6 г арактеристические ИК-полосы (в бромистом калии): 3500, 3400, 3040, 1800 (иногда в виде плеча), 1775, 1720, 1620-1625, 1085, 1020, 990, 735см

УФ-спектр: 216-217 ммк; макс 15100 (в метаноле).

Пример 3. Раствор 3 09 г 3-g—

2 (3 )

-(2, 3 -дидезокси- Д -рамнозида)-1 9-карбоксиметилен-периплогенин-5- Р

-лактона в 90 мл хлористого метилена обрабатывают 1,43 г хлорнадбензойной кислоты и после 24-часовой выдержки при 20 С обрабатывают так, как указано о в примере 1. После растирания полученного остатка с эфиром хроматографируют полученный кристаллизат на окиси алюминия (Вельм", нейтральная, ст. акт. Q, колонка 3,5х3 см) смесью хлористый метилен/метанол (99;1) После пропускания

500 мл элюирующего средства его отгоняют под вакуумом, а остаток кристаллизуют из ацетона/эфира. Получают 2,51 г

3- L -(2, 3 -дидезокси-2, 3 -оксидорам. иозида)-1 9-карбоксиметилен-периплогенин-5- Р -лактона с т. пл. 270 С (КофлерБацк).

Характеристические ИК-полосы: 3450, 1775, 1750 (плечо), 1735, 1700 (широкая), 1615, 1065, 1040.см 1-.

Получение исходного соединения: З-L,—

2 (3 )

-2, 3 -дидезокси- Q -рамнозид)— -1 9-карбоксиметилен-периплогенин-5- Р

-лактона.

В суспензию 345 мг гидрида натрия в 19 мл абсолютного тетрагидрофурана приливают по каплям при перемешивании

|,,и охлаждении 3,2 мл карбметоксиметилдиотилфосфоната. По окончании выделения водорода указанный растзор вливают в раствор 2 г К-строфантидина в 30 мл ,абсолютного тетрагидрофурана. Затем пере1 о мешивают 3 час и 35 мин при 23 С, ре10 ак ".ионную массу выливают в 400 мл воды, пять раз экстрагируют хлороформом, экстракты промывают водой, сушат и растворитель отгоняю r. Остающееся масло растворяют в ацетоне/эфире. Через

15 некоторое время первоначально осевшее масло полностью закрис аллизовывается.

Кристаллы отфильтровывают и получают

1,8 г 1 9-карбоксиметилен-периплогенин-5- Р -лактона с т. пл. 240-245 С. 0 Уфспектр: 3 215 ммк; макс (24400., Характеристические ИК-полосы: 3460 (часто также интенсивная полоса при

3560 см ), 1770, 1710-1730 (широ,:кая), 1615, три слабые, но характерные (взаимно связанные) полосы при 1290, 1270, 1250 см 1. Полоса при 27402750 см 1 отсутствует.

З0 В раствор 2 г 19-карбоксиметилен-периплогенин-5- ф -лактона в 14 мл абсолютного тетрагидрофурана (при трудной растворимости в тетрагидрофуране добавляют соответствующее количество абсолют35 ного хлористого метилена) вносят 2,8 мл диацетил-1-рамналя и 4 капли хлорокиси фосфора. После 4-часовой выдержки (или перемешивания) при 20 С темную реакционную массу выливают в 200 мл воды, 40 содержащей избыток бикарбоната натрия.

Экстрагируют несколько раз хлороформом, экстракты промывают до нейтральной реак ции, сушат, растворитель отгоняют. Полу-, ченный остаток обрабатывают эфиром, он

45 закристаллизовывается. Получают 3,05 r

3-(4 -0 — ацетокси-2, 3 -дидезокси2 (3) д L, -рамнозида) -1 9-карбоксиметилен-периплогенин-5- Р --лактона, который после перекристаллизации из хлористого

r> метилена/эфира плавится при 265-267 С, Характеристические ИК-полосы: 3485, 1775, 1730-1740, 1615, 1230 (сильные), 1020 см 1-.

УФ-спектр: $ 215-216 ммк; с 26500. ,цля омыления растворяют 2,2 г полученного по примеру 1Л продукта реакции с т. пл. 265-267оС в 70 мл абсолют60 ного метанола. При температуре кипения приливают раствор 660 мг бикарбоната

433677

Для омыления 4 -ацетатной группы ра- .створяют 5,2 г 3- „-(2, 3 -дидезОКси2 (3)

I рамнозид 4-ацетата ) -К-строфайтидина в-, 168 мл метанола и обраба-, тывают раствором 1,6 г бикарбоната калия в 15 мл воды и кипятят 25 мин с обратным холодильником. Затем смешивают с 1,5 л водного раствора поваренной со; ли и. экстрагируют хлороформом. Хлороформ отгоняют, получают накипь, которуЮ обрабатывают изопропиловым эфиром. Получают 4,4 r аморфнсго 3- -(2,3 2 (3 )

-дидезокси- Д -рамнозида)-К-стро15 фантидина с нехарактерным поведением при плавлении (интервал плавления 150155 С).

Характеристические ИК-,полосы (в бромистом калии): 3470, 2750, 1775, 20 1710 (плечо), 1620, 1020, 990 см макс

6 2,3300; (Я ) «+4 (с = 0,5; хлороформ ) .

Пример 4. Раствор 1,65 г 32 (3 ) — (2, 3 -дидезокси- Д -рамнозида)-К-строфантидина в 120 мл хлористого метилена обрабатывают 0,9 г м-хлорнадбензойной кислоты и после 18 — часовой вы о 25 держки, при 22 С обрабатывают аналоги шо примеру 1. Полученный остаток растирают с эфиром и переосаждают из ацетона/эфира. Получают 1,04 г 3- „-(2, 3 -дидезокси-2, 3 -оксидо — рамнози р)-К—

-строфантидина с т. пл. 165-168 С (Коф30 лер-Банк) .

Характеристические ИК-полосы (в бро. мистом калии): 347 О, 2750, 1 775, 1735, 1710 (плечо), 1615, 1025 см 1

Получение исходного соединения.

Раствор 10 г К-строфантидина в 70 мл абсолютного тетрагидрофурана обрабатывают 15 мл 3,4 -диацетата L -рамналя и 20 каплями хлорокиси фосфора. Пос- 4О ле 5 — часового перемешивания при 20-25 С реакционную массу выливают в воду, содержащую избыток бикарбоната натрия, и экстрагируют хлороформом. Экстракт ПроЪ. мывают водой и сушат сульфатом натрия. 45

Хлороформ отгоняют, получают масло, которое хроматографируют на силикагеле ,"Мерк" (колонка Зх25 см) сначала 1,5 л бензола, затем 4 л эфира в качестве элюирующего средства. После отгонки растворителя из эфирного элюата получают после обработки изопропиловым эфиром

11,2 r аморфного 3-, -(2,3 — дидезокМОНС

СН

1!

СН

НСОЯ

НС

3 (2) калия в 6,6 мл воды и кипятят 15 мин с обратным холодильником. Затем реакционную массу выливают в 250 мл воды и экстрагируют хлороформом. После промывания и сушки хлороформ отгоняют. В остатке получают после обработки эфиром 1,9 г

2 (3 )

3-(2, 3 -дидезокси- g — L -рамнозида ) -1 9-карбоксим етилен-периплогенин-5- ф -лактона, который после переосаждения из ацетона/эфира плавится при 202208 С.

Характеристические ИК-полосы: 3450, 1775, 1070 —,1740 (широкие), 1615, -1

1025 см

УФ-спектр: 3 21 5 — 216 ммк;

2 (3 )-си — -рамнозид — 4 -ацетата)-К-ст ифантидина.

Характеристические ИК-полосы (в бромистом кали): 3500 (острая), 2750, 17 10, 1715 (плечо), 1230, 1030, -1

10(?5 см

Предмет изобретения

Способ получения 3-(2, 3 -дидезоксигликозидов) -карденолида или буфадиенолида общей формулы I

МОНС

/ сн, 1 О

СН/ !

HC0R

HC

0 в которой означает стероидный остаток ряда 3-оксикарденолида .или 3-оксибуфадиенолида, Я -алифатический, циклоалифатический, аралифатический или ароматический ацильный или алкильный остаток,или водород, а R3 представляет собой водород, метил или группу CH OF(,, о т л и ч a— ю шийся тем, что, 3-(2, 3 -дидезок2 (3 ) си- Д -гликозид)-карденолида или буфадиенолида общей формулы

4336 77

Составитель

В.Пастухова едактоР Т.Загребельнафхред р1.Карбид а шова Корректор иронова

Заказ Я ЯЯ

Изд. М 9Ql9

"нраж 5QQ Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, 113035, Раушская наб., 4

Предприятие «Патент», Москва, Г-59, Бережковская наб., 24 в которой Я„, Q u g имеют приведен2 3 ные значении, подвергают взаимодействию с органическими перкарбоновыми кислота ми и целевой продукт выделдот в свободном виде или ацилируют, или зтерифицируют, или омылают известными приемами.