Способ получения производных тропан-3-ола
Иллюстрации
Реферат
О ll И С А Н И Е (») 434654
ИЗОБРЕТЕНИЯ
Союз Советских
Социалистических
Республик
К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента (51) M. Кл, С 076 43/06 (22) Заявлено 25.05.71 (21) 1663202/1784245/
/23-4 (32) Приоритет 01.06.70 (31) P 2026661,9 (33!) ФРГ
Опубликовано 30.06.74. Бюллетень М 24
Государственный комитет
Совета Министров СССР по делам изооретений и открытий (53) УДК 54 7.834.3.07 (088.8) Дата опубликования описания 20.12.74 (72!) Авторы изобретения
Иностранцы
Герхард Вальтер, Рудольф Бауер, Вернер Шульц и Вальтер Зирреиберг (ФРГ) Иностранная фирма
«К. Х. Берингер Зон» (ФРГ) (71) Заявитель
:1!.: и 1 Ойдо I (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ
ТРОПАН-3-ОЛА
112С С и С11е, о
1ЧЕЕ CH — ОС вЂ” CH !
H. . — CH — CH
10,, Н С вЂ” CH — СН О ! И
N — R СН вЂ” ОС вЂ” СН ! нС вЂ” Сн — сн q H
R> — Х, Изобретение относится к способу получения новых соединений, которые могут найти применение в медицине.
Используя известные в органической химии методы алкилирования гетероциклических соединений, например, алкилгалогенида ми или алкилсульфатами, получают ряд новых соединений, обладающих ценной биологической активностью.
В предлагаемом изобретении описывается способ получения производных тропан-3-ола общей формулы где R означает водород, алкильную или алкоксигруппу с 1 — 4 атомами углерода, атом галогена;
R> — водород, алкильная группа с 2 — 5 атомами углерода, циклоалкильный радикал с
3 — 6 атомами углерода или метильная группа, если К1 означает низшую алкильную или алкоксигруппу или атом галогена, или их четвертичных или кислотноаддитивных солей, или их оптически активных форм, заключающийся в том, что соединение общей формулы где Rt имеет вышеуказанное значение, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы где Ке имеет вышеуказанное значение, Х вЂ” атом галогена, радикал серной или сульфоновой кислоты, и целевой продукт вы20 деляют, или переводят в четвертичную или кислотноаддитивную соль, или разделяют на оптически активные формы известным способом.
Реакцию обычно проводят в инертном органическом растворителе, например ацетоне, 25 низшем спирте, ацетонитриле, бензоле, толуоле, при температурах между комнатной и кипения реакционной смеси, целесообразно в присутствии безводного акцептора кислоты— карбоната натрия или калия.
434654
Ллкилированпе можно проводи и., папр:1мер, также смесью из альдегид» и муравьиной киcлоты или согласно другим обычным методом.
Четвертичные или кислотноаддитивныс соли целевых соединений можно получать обычным образом. Таким образом осуществляют перевод третичных аминов в четвертичныс, причем здесь К имеет вышеуказанные значения, «роме водорода, с обычными алкплнрующими средствами, предпочтительно алкилгалогенидом.
Пример 1. Гидрохлорид Х-изопропилнортропинового эфира а-фенилциклопснтануксусной кислоты.
6,26 г (0,02 моль) нортроциновогo эфира сс-фенилциклопентануксусной кислоты смешивают с 4,92 r (0,04 моль) изопропилбромида, 2,76 г безводного карбоната калия и 30 мл н-бутанола. Смесь нагревают с обратным холодильником, размешивая в течение 49 час.
Затем растворитель отгоняют под вакуумом. остаток смешивают с простым эфиром и неорганические соли отсасывают. В результа"ñ ооработки эфирного раствора метанольпой соляной кислотой получают гидрохлорид, который перекристаллизовываюг из а це 1 оп а — 1lpocT! го эфира; т. пл. 199 — 201 С.
Пример 2. Гидрохлорид iN-э1плдортр1>п11нового эфира а-фепилциклопснтануксуспой кислоты.
6,26 г (0,02 моль) портропинового эфира а-фенилциклопсптанукс c11011 l 2,18 г (0,02 моль) этилбромпда растворя1от в 30 it.t ацетонитрила. В этом растворе сусцепдируют
2,12 г безводного карбоната натрия и затем раствор нагревают до кипения. 110 истечении
90 мин еще раз добавляют 1,1 г этилбромида и 1,1 г безводного карбопата натрия. По истечении трехчасового периода реакции под вакуумом проводят сгущение, остаток смешивают с простым эфиром и неорганические соли отсасывают. Эфирный раствор промывак>т небольшим количеством воды, сушат над безводным сульфатом натрия и обработкой эфирной соляной кислотой получают гидрохлорид. После перекристаллизации из ацетона/простого эфира получают 5,72 г (75,5% от теории) гидрохлорида N ýòèëíîðòðîïèíîâîãî эфира ск-фенил - циклопентануксусной кислоты; т. пл.
198 200 С.
Пример 3. Гидрохлорид тропинового эфира а-о-толилциклопентапуксусной кислоты.
6,55 r (0,02 моль) нортропинового эфира а-о-толилциклопентануксусной кислоты, 2,4 г (0,052 моль) муравьиной кислоты и 0,8 г параформальдегида нагревают в течение 1 час над кипящей водяной баней, После охла>кдсния ocHQBBIIHe освооо>кда10 1 конц. аммиаком 11 экстрагируют простым эфиром. После сгущения высушенного над безводным сульфатом натрия раствора получают 6,08 г (89% от теории) тропинового эфира а-о-толилцик.1опентануксусной кислоты, которую эфирной соляной кислотой обычным образом переводя г в
Я5
65 гидрохлорид, т. пл. 206 †2 С (ацетон — простой эфир).
Л11алогичпы образом получают следующие соединения: гидрохлорид N - изопропилнортропинового эфира ct-фенилциклопентануксусной кислоты; гидрохлорид iN-этилнортропинового эфира
R -фенилциклопснтан уксусной кислоты; гидрохлорид N - этилнорпсевдотропинового эфира а,-фенилциклопентануксусной кислоты; гидрохлорид N - изопропилнортропинового эфира а-(n-хлорфенил)-циклопентануксусной кислоты; гидрохлорид N - изопропилнортропинового эфира а-фенилциклопентануксусной кислоты; гидрохлорид N - циклопропилнортропинового эфира и-фенилциклопентануксусной кислоты.
Пример 4. Метобромид N-изопропилнор I ропинового эфира Ql-фенилциклопентануксусной кислоты.
35,55 г (О, 1моль) N-изопропилнортропинового эфира сс-фенилциклопентануксу сной кислоты (полученный согласно примеру 1) в
200 мл ацетона при размешивании подвергают взаимодействию с 20 г (0,21 моль) метилбромида при комнатной температуре. По истечении 20 час длительности реакции отсасывают отделившийся во время реакции четвертичный продукт. Выход 36 г (80% теории); т. пл.
252 — 254 С (разло>кение из спирта — петролейного эфира).
П р и il е р 5. Метобромид N-этилнортропипового эфира а-фенилциклопентануксусной кислоты.
14,8 г (0,043 моль) N-этилнортропинового эфира п.-фенилциклопентануксусной кислоты с
8,25 г (0,087 моль) метилбромида в 40 мл ацетонитриле при комнатной температуре доводят до реакции. По истечении 2 час кристаллизат отсасывают и несколько раз перекристаллизовывают из ацетона. Белые кристаллы; т. пл. 256 — 257 С (разложение). Выход 7 г (37% от теории).
Пример 6. Метобромид N-изопропилнортропинового эфира а- (n-хлорфенил) -циклопентануксусной кислоты.
Полученное в примере 5 основание с избыточным метилбромидом в ацетонитриле при комнатной температуре оставляют стоять в течение 5 час. Переработка метобромида происходит описанным в примере 2 образом; т. пл. 258,5 — 261,5 С (из ацетонитрила).
Пример 7. Метобромид N-циклопропилнортропинового эфира а-фенилциклопентануксусной кислоты.
4,5 г (0,013 моль) N-циклопропилнортропинового эфира и-фенилциклопентануксусной кислоты растворяют в 30 мл ацетона и с 50 мл
20%-ного ацетонного раствора метилбромида
10,1 моль) в течение 4 дней в закрытом виде оставляют стоять при комнатной температуре.
По истечении дальнейших четырех дней при
50 С отсасывают отделившийся метобромид.
Выход 5 г (87,5% от теории); т. пл. 239 — 241 С (изопропанол).
434654
Аналогично описанным примерам получают приведенные ниже соединения.
Соединение т. пл., С
254 — 256 (разложение) Этобромид N-этилнортропинового эфира а-фенилциклопентануксусной кислоты
Гидрохлорид N-пропилнортропинового эфира а-фенилциклопентануксусной кислоты
Этобромид N-изопропилнортропинового эфира а-фенилциклопентануксусной кислоты
Метобромид iN-изопропилнортропинового эфира а-(птолил) - циклОпснтануксусной
КИСЛОТЪ|
Гидрохлорид М-изопропилнортропинового эфира сс-(Afтолил)- циклопентануксусной кислоты
Метобромид N-изопропилнортропинового эфира а- (я224 †2
250 †2 (разложение) 248 †2 (разложение) 205 †2
251,5 †2 (разложение) 5
Пример 8. Этобромид тропинового эфира а-фенилциклопентануксусной кислоты.
Раствор из 7,9 г (0,024 моль) тропинового эфира а-фенилциклопентануксусной кислоты и
6,55 г (0,06 от моль) этилбромида в 50 мл ацетонитрила размешивают в течение 22 час при комнатной температуре. Образовавшиеся кристаллы б,б г (62,70/о от теории) псрекристаллизовывают из спирта т. пл. 269 — 271 С (разложение) .
Пример 9. Гидрохлорид нортропинового эфира (+) или () -а-фенилциклопентануксусной кислоты.
179 г (0,57 моль) нортропинового эфира рацемичсской а-фенилциклопентануксусной кислоты и 85,5 r (0,57 моль) 1- (+) -винной кислоты в горячем состоянии растворяюг в
1300 мл метанола и ооразовавшиеся при охлаждении кристаллы перекристаллизовывают из метанола до получения постоянной точки плавления и величины угла вращения. Выход
52,2 г; т. пл. 199 — 200 С (р а зл ожен и с): (n) o — 20 (С=5, диметилсульфоксид) .
Из маточных растворов аналогичным образом через основание с Р (†)-винной кислотой получают тартрат (+) -основания. Выход
50 7 г; т. пл. 198 — 200 С (разложение); (а)28 +20 (С = 5, диметилсульфоксид) .
Освобожденные от обоих тартратов энантиомерные основания обычным образом персводят в гидрохлорид.
А. Гидрохлорид портропинового эфира (†)— а-фенилциклопентануксусной кислоты; т. Ил.
225 †2 С (спирт — простой эфир); (n) o
35 (С=5, спирт).
Б. Гидрохлорид нортропинового эфира (+) -а-фенилциклопентануксусной кислоты; т. пл. 224,5 — 226,5 С (спирт — простой эфир); (а) 8+35 (С=5, спирт).
ОДО1жЕНИЕ
201,5 — 203,5 (разложение) 241 — 243 (разложение) 210,5 — 212,5
251,5 — 254 (разложение) 186 †1
217 †2 (разложение) 224,5 — 227,5
224,5 — 227,5
256 (разложение) 264 †2
206 †2
241 †2 (разложение) лоты
Гидрохлорид N-этилнортропинового эфира а- (о-толил)циклопентануксусной кислоты
Гидрохлорид Х-изобутил55
228 †2
181 †1 нортропинового эфира а-фенилциклопентануксусной кислоты
Гидр охлорид псевдотропинового эфира а-фенилцикло60
239 †2
65 пентануксуснои кислоты
Пр
To;IH;I) - циклопентануксусной кислоты
Гидр охлорид N-изопропилнортропинового эфира а-(отолил) - циклопентануксусной
KIICЛ01 Ы
Метобромид М-изопропил10 нортропинового эфира а-(отолил) - циклопентануксусной кислоты
Гидрохлорид N-изопропилнортропинового эфира а-(охлорфенил) - циклопентанукСУСНОй КИСЛОТЫ
Метобромид Х-изопропилнортропинового эфира а-(oхлорфенил) - циклопснтанукСЪСНОИ КИСЛОТЫ
Гидрохлорид N-изопропилнортропинового эфира а-(иметоксифенил) - циклопспт".íуксусной кислоты г5
Метобромид Х-изопро.|илнортроппнового эфир-i а-(.яметоксифенил) - циклопентануксусной кислоты
Гидрохлорид -изопропилнортропинового эфира (+) -афенилциклопентапуксусной кислоты; (а) --, 34= (C=5, этанол)
Гидрохлорид М-пзопропил35 HQPTPQIIHHQBQI О эфиРа (— ) -Rфенилциклопентануксусной кислоты; (a) — 34 (С=5, этанол)
Метобромид N-изопропил40 нортропинового эфира (+) -афенилциклопентануксусной кислоты; (а) +30 (С=5, эта нол)
Гидрохлорид N-циклоге45 ксилнортропинового эфира а(л|-толил)- циклопентануксусной кислоты
Гидрохлорид тропинового эфира а-(o-толил)-циклопентануксусной кислоты
Гидрохлорид N-трет-бутилнортропинового эфира а-фен ил цикл опентануксусной кис434654 родолжеиие
250 †2 (разложение) 256 (разложение) NH СН вЂ” ОС вЂ” Сн ! ) .Н С вЂ” СН вЂ” СН2
H2С Сн СН2 0 Г!
R2 СН ОС СН
Н,С вЂ” СН вЂ” СН
R — Х, Составители Г. Мосина
Редактор Л. Герасимова
Корректор H. Ayx
Техред Н. Куклина
Заказ 3009/13 Изд. Мз 1794 Тираж 506 Подписное
ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий
Москва, К-35, Раушскаи иаб., д. 4/5 типография, пр. Сапунова, 2
П
Метобромид псевдотропи нового эфира а-фенилциклопентануксусной кислоты
Метобромид N-изопропилнортропинового эфира (— )а- фенилциклопентануксусной кислоты; (а)" — 30 (С =5, эта нол) Предмет изобретения
1. Способ получения производных тропан-3ола общей формулы где К1 означает водород, алкильную или алкоксигруппу с 1 — 4 атомами углерода, атом галогена;
Яз — водород, алкильная группа с 2 — 5 атомами углерода, циклоалкильный радикал с
3 — 6 атомами углерода или метильная группа, если Я1 означает низшую алкильную или алкоксигруппу или атом галогена, или их четвертичных или кислотноаддитивных солей, или их оптически активных форм, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что соединение общей формулы
RI
H2С вЂ” СН вЂ” СН2
2 2 О где RI имеет вышеуказанное значение, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы где R> имеет вышеуказанное значение, Х вЂ” атом галогена, радикал серной или сульфоновой кислоты, и целевой продукт выделяют, или переводят в четвертичную или кислотноаддитивную соль, или разделяют на оптически активные формы известным способом.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, 25 что процесс ведут в среде инертного органического растворителя при температуре между комнатной и температурой кипения реакционной смеси в присутствии безводного акцептора кислоты.