Способ получения производных амино-сял1м-триазоло

Способ получения производных амино-сял1м-триазоло

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

(») 434655

О П И С А Н И Е изовгитяния

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистииеских

Республик (61) Зависимый от патента (51) М. Кл, С 07d 57/24 (22) 3 аявлено 17.08.71 (21) 1691689/23-4 (32) Приоритет 04.03.71 (31) 6029/71 (33) Великобритания

Государстееииый комитет

Совета Миииотроо СССР по делам изооретеиий и открытий

Опубликовано 30.06.74. Бюллетень ¹ 24 (53) УДК 547.792.9.07 (088.8) Дата опубликования описания 20.12.74 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Джеймс Кларк, Митчел Эдвард Макменим, Фрэнсис Лесли Роуз и Аластер Грэхэм Уайли (Великобритания) Иностранная фирма

«Империал Кемикал Индастриз Лимитед» (Великобритания) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

АМ И НО-СОММ-ТР ИАЗОЛ О(4,3-а) П И РАЗИ НА

25

Изобретение касается способа получения новых производных симм-триазоло (4,3-а) пиразина, которые могут найти применение в медицине.

Известен способ получения производных

З-амина-симл-триазоло(4,3-а) пиразина. В качестве исходного вещества по этому способу используется 2-окси-3,5-диалкилпиразин. Спосоо предусматривает осуществление следующих стадий: превращение 2-окси-3,5-диалкилпиразина в соответствующий 2-хлор-3,5-диалкилпиразин путем взаимодействия исходного

2-окси-3,5-диалкилпиразина с хлорокисью фосфора; взаимодействие полученного 2-хлорпроизводного 3,5-диалкилпиразина с гидразином, приводящее к образованию соответствующего 2-гидразипо-3,5-диалкилпиразина и циклизацию полученного таким образом 2-гидразино-3,5-диалкилпиразина с галоидцианом, в результате которой получается желаемый

3- амино-6,8-диалкил-симм - триазоло(4,3-а) пиразин. Однако известный способ, основанный на осуществлении ряда последовательных реакций, дает удовлетворительные результаты лишь в лабораторных условиях. При попытке осуществления в промышленных масштабах этот способ оказался неудовлетворительным, так как реакции, положенные в его основу, имеют ряд недостатков с точки зрения технологического воплощения. Так, например, реакпию хлорирования 2-окси-3,5-диалкилпиразина проводят в течение длительного времени при высокой температуре; реакция же соответствующего 2-хлорпроизводного также должна проводиться при высокой температуре и представляет опасность. Помимо этого выходы соответствующих продуктов на каждой стадии можно назвать лишь умеренными.

10 Цель предлагаемого изобретения состоит в том, чтобы обеспечить способ получения силтмтриазоло(4,3-а) пиразиновых производных со значительно более высоким общим выходом желаемых продуктов по сравнению с извест15 ным способом.

Согласно данному изобретению предлагается способ получения производных амино-симлттриазоло(4,3-а) пиразина общей формулы где R и R могут быть одинаковыми или разными и представляют собой алкильные ра30 дикалы с числом углеродных атомов от 1 до 4, 45

65 зак, ючающийся в TOì, что ироиз1ыдное 1-циа и-2-пира;.:.иопа общей формулы где R и 1 имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с гидразином. Эта реакция может быть проведена в среде многих органических растворителей (полярных и неполярных), а также в воде. Однако следует иметь в виду, что ири проведении реакции производного 1-циано-2-пиразинона с гидразином в среде безгидроксильных растворителей, т. е. в растворителях, отли Iklbix от воды или низших спиртов, продукт реакции получается загрязненным нежелатсльным производным оксиииразина, образующимся из исходного вещества в результате отщеплепия питрильиой группы. Поэтому наиболее предпочтительным растворителем для проведения упомянутой реакции является вода, благодаря чему гидразин можно использовать непосредственно в виде гидразингидрата, что несравненно удобнее и безопаснее использования безводного гидразина. Величина рII реакционной смеси составляет в этом случае 9 — 10, что наиболсс предпочтительно для проведения реакции.

Для того чтобы уменьшить растворимость продукта в реакционной смеси, к ней можно добавлять некоторое количество соли, например хлористого натрия.

Реакция может быть проведена ири температуре от — 10 до +25 С, однако следует иметь в виду, что при более высоких температурах количество примесей оксиииразинового типа в целевом продукте зачетно увеличивас ся, в то время как при более низких температурах, реакция существенно замедляется.

В этой связи предпочтительно начинать реакцию при 0 С, а затем давать возможность реакционной смеси медленно нагреваться до темпсратуры окружающей среды, Производные 1-циано-2-пиразииопа, исиользуемыс в качестве исходных продуктов, получают взаимодействием соо-, встствующсго оксипиразипового производного, общую формулу которого можно представить где К и К имсют зпачсния, указанные выше, с галоидцианом в присутствии основания, роль которого сводится к превращению оксипиразина в его анионную форму.

Упомянутую реакцию можно проводить в среде разбавителя или растворителя, в част5

40 ности, в среде такого полярного растворителя, хорошо смешивающсгося с водой, как диме илфорчамид, диоксан или тстрагидрофуран, а также в любых смесях упомянутых растворителей друг с другом и с водой. Кроме того, реакцию можно проводить в чисто водной среде или в толуоле. Наиболее предпочтительной средой для проведения реакции является смесь диметилформамида с водой.

Особенно пригодными для проведения реакции галоидцианами является хлорциан и бромциан, причем более предпочтительным является хлорциан. Следует отметить также, что выбранный для проведения реакции галоидциан может быть использован в количестве, большем эквимолярного, т. е. в избытке, K числу оснований, пригодных для использования в реакции, следует отнести гидроокиси щелочных металлов, например гидроокись натрия или гидроокись калия; третичные органические алкиламины, в которых алкильные радикалы содержат от 1 до 4 атомов углерода, например триэтиламин; а в тех случаях, когда реакция проводится в безводных условиях,— гидрид щелочных металло3, например гидрид натрия или гидрид калия, или алкоголяты щелочных металлов, например трет-бутилат калия.

Реакцию можно проводить ири температуре в пределах от — 10 до +25 С, однако наиболее предпочтительно проводить реакцию в интервале температур от 0 С до + 10 С.

Таким образом, предпочтительными условиячи для проведения реакции производного оксипиразина с галоидцианом является использование хлорциана, проведение реакции в водном растворе диметилформамида в присутствии гидроокиси натрия при температуре в пределах от 0 С до +10 С.

Изобретение иллюстрируется рядом примеров, где примеры 3 и б представляют предлагаемый способ, а примеры 1, 2, 4 и 5 дают получение неооходимых проме куточных соединений.

П р и м с р 1. В перемешиваемой смеси

4,8 мл диметилформамида и 30 мл воды растворяют 8,2 г хлорциана, поддерживая температуру раствора на уровне 0 — 5 С, и к полученному раствору в течение 5 мип ирибавляюг ири 0 — 5 С раствор 17,0 г 2-окси-5-метил-3-нпропилииразингидрата и 4,4 г гидроокиси натрия в 30 мл воды. Реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин, а затем фильтруют. Твердый продукт на фильтре промывают водой и сушат до постоянного веса. В итоге получено 15,9 г (90% от теоретического)

1-циано-5-метил-3 -и - пропил - 2 — пиразинона с т. пл. б9 — 70 С.

Пример 2. 22,2 г безводного 2-окси-5-метил-3-н-пропилпиразина растворяют в 100 мл димстилформамида и к полученному раствору при перемешивании и охлаждении до 0 С прибавляют небольшими порциями 50%-ную дисперсию гидрида натрия в масле (7,7 г).

434655

Смесь перемешивают в течение 30 мин, поддерживая ее температуру на уровне 0 — 5 С, а затем в течение следующих 30 мин прибавляют к ней раствор 17,0 r бромциана в 20 мл диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают в тече не 1 час и затем выливают в смесь тонкоизмсльченного льда и воды, взятую в количестве примерно 1 кг. Выпавшее при этом в осадок твердое вещество отфильтровывают, промывают водой, а затем петро. лейным эфиром и сушат до постоянного веса.

В итоге получено 8,2 г (32% от теоретического) желаемого 1-циано-4-метил-3-н-пропил-2пиразинона с т. пл. 69 — 70 С.

П р имер 3. 700 г 1-циано-5-метил-3-н-пропил-2-пиразинона прибавляют порциями к перемешиваемому раствору 746 г хлористого натрия и 466 мл 100%-ного гидразингпдрата в

2400 мл воды, поддерживая температуру реакционной смеси на уровне 0 С. Прибавление продолжают в течение 30 мин, после чего отводную трубку сосуда, в котором находится реакционная смесь, запаивают и реакционную смесь перемешивают в течение двух дней, медленно поднимая ее температуру до комнатной (температуры окружающей среды) . После этого реакционную смесь фильтруют, твердое вещество на фильтре промывают 300 мл воды и сушат до постоянного веса. В итоге получено 490 г (65% от теории) желаемого 3-амино-6-метил-3 - н — пропил-силы-триазоло (4,3-а)пиразина с т. пл. 199 — 200 С.

Продукт пригоден для непосредственного превращения в соответствующее ацилированное производное, например 3-ацетамидное производное, которое легко получается ацилированием уксусным ангидридом.

Пример 4, 7,5 г 2-окси-3,5-диметилпиразина растворяют в 70 мл диметилформамида и полученный раствор смешивают с 2,7 г

60%-ной дисперсии гидрида натрия в масле (при перемешивании .и охлаждении до 10—

15 С) . Реакционную смесь перемешивают в этих условиях до прекращения выделения водорода. После этого, поддерживая температуру реакционной смеси на прежнем уровне (10 — 15 С), пропускают в раствор газообразный хлорциан, причем эту операцию продолжают до тех пор, пока привес реакционной смеси не составит 5 г. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 2 час и после этого упаривают в вакууме досуха. В остатке после упаривания получено твердое кристаллическое вещество, перекристаллизация которого из циклогексана дает чистый 1-циано-3.5диметил-2-пиразинон с т. пл. 96 — 96,5 С.

Пример 5. 2,97 г 2-окси-3,5-ди-н-пропилпиразинмоногидрата растворяют в воднощелочном растворе, приготовленном на 0,6 г гидроокиси натрия и 20 мл воды. Полученный раствор перемешивают при 0 С и прибавляют к нему раствоп 0.925 г хлорциана в 5 мл димесилформамида, позволяя температуре повышаться до 20 С. Вьшавшее в осадок вещество отфильтровывают, промывают водой и сушат до постоянного веса. В итоге получен практически чистый 1-циано-3,5-ди-н-пропил-2-пиразинон с т. пл. 42 — -13 С.

Пример б. Раствор 2,25 г 1-пиано-3,5-дни-пропил-2-пиразпнона в 20 мл диэтилового эфира смешивают с раствором 1,1 г гпдразин10 гидрата в 10 мл воды, прибавляя последний из кагельной воронки в течение 6 час. Реакционную смесь при этом энергично перемешивают, поддерживая ее температуру на уровне

0 — 10 С. Выпавший в осадок твердьш продук

15 отфильтровывают, промывают на фильтре Во дой и перекристаллизовывают из этанола.

B итоге получен чистый З-амипо-6,8-ди-í-пропил - сгы lt - триазо 10 (4.3-а) пиразпп с т. пл.

192 †1 C.

Предмет изобретения

1. Способ получения производных амино25 силы-триазоло (4,3-а) пиразина общей формулы

Н Х Х

35 где R и R могут быть одинаковыми или различными и представляют собой алкильпыс радикалы с числом углеродных атомов от 1 до 4, о тл и ч а ю щи и ся тем, что 1-цпано-240 пиразинон общей формулы

С?4 где R и R - имеют значения, указанные выше, подвергают взапмодействшо с гпдразином или гидразингидратом.

2. Способ по и. 1, отличающийся тсм. что реакцию проводят в среде растворителя

55 или разбавителя.

3. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что растворитель или разбавитель представляет собой водную систему. имеющую р!.

9 — 10.

g0 4. Спосоо ?10 I10L3031% из 11II. 1 — 3. o T i и ч аю шийся тем, что процесс ведут при температуре от — 10 до +25=C.