Способ получения производных 3-формил-5-окси-(ацилокси)- индолов

Способ получения производных 3-формил-5-окси-(ацилокси)- индолов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

<п1 436820

Союз Советских

Социалистических

Республик (51) М. Кл. С 07d 27/56

Гасударственный комитет

Совета Министров СССР ао делам изобретений и открытий (53) УДК 547.751.07 (088.8) (72) Авторы изобретения (71) Заявитель

А. Н. Гринев, В. И. Шведов, А. К. Чижов и P. А. Зиновьева

Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический институт им. Серго Орджоникидзе (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 3-ФОРМИЛ5-ОКСИ-(АЦИЛОКСИ) ИНДОЛОВ ч) н

С вЂ” H

ВО

Предлагается способ получения новых производных индольного,ряда, которые могут найти применение в качестве промежуточных продуктов в синтезе биологически активных веществ.

Известен способ получения 3-ацетил-5-оксииндолов конденсацией и-бензохинона с иминами ацетилацетона. Однако в л итературе отсутствуют сведения о получении произ водных 3-формил-5-окси (ацилокси) индолов.

Предлагаемый способ получения производных 3-формил-5-дикси- (ацилокси) индолов общей формулы где R — водород, алкил, арил, а ралиил, ацил;

R — водород, ацил, заключается в том, что соответствующие производные 5-ацилоксииндолов формилируют по Вильсмейеру действием хлорокиси фосфора и диметилформамида, полученную реакционную смесь обрабатывают водным раствором едкой щелочи и образовавшийся при этом целевой продукт или выделяют в свободном виде, или гидролизу ют действием, например, спиртовой щелочи, Строение получен ных соединений подтверждается в ИК- и ПМР-спектрами, 5 Пример 1. В реакционную колбу, снабженную мешалкой с затвором, термометром, капельной воронкой и хлоркальциевой трубкой вносят 3,6 мл (3,38 r, 0,04627 моль) сухого диметилформамида и прибавляют по кап10 лям при перемешивании при 11 С 1,0 мл (1,67 г, 0,01087 моль) свежеперегнанной хлорокиси фосфора. Реакционную смесь перемешивают при 20 С 30 мин. К образовавшемуся красновато-коричневому раствору прикапыва15 ют при перемешивании и 20 С раствор 2,0 г (0,00984 моль) 1,2-диметил-5-ацетоксииндола в 3,7 мл (3,46 г, О, 0475 моль) диметилформамида, Реакционную массу перемешивают

30 мин при 20 С, 45 мин при 40 С, охлажда20 ют и выливают на смесь льда с водой (около

15 г). К смеси прибавляют по каплям при перемешивании раствор 1,31 r (0,03265 моль) едкого натра в 21 мл воды, разбавляют реакционную массу с вьшавшим осадком 20 мл во25 ды, осадок отфильтровывают, на фильтре промывают водой,и сушат в вакуум-эксикаторе над хлористым кальцием. Выход технического

1,2-диметил-З-формил-5-ацетоксииндола 1,85 г (81,4 /о), т. пл. 181 — 182 С. После кристалли30 зации из этилового спирта получают 1,54 г

60

3 (67,9%) 1,2-диметил-3-форм ил-5-ацетоксииндола, т. пл. 189,5 — 190,5 С, белые кристаллы, трудно растворимые в воде, умеренно расгворимые в метиловом и этиловом спиртах, ацетоне, хорошо растворимые в диметилформамиде и диметилсульфоксиде.

Найдено, %: С 67,44; Н 5,71; N 6,18.

С- з 4з з1 1.

Вычислено, %: С 67,52; Н 5,67; N 6,06.

ИК-спектр вещества имеет полосы поглощения хар а ктер Hыe для С НО-группы (1645 см — ), СНЗСО-группы (1740 см — ) ..Полоса поглощен ия, характерная для ОН-группы, отсутствует.

П р и мер 2. Аналогично примеру 1 проводят реакцию с 2,8 мл (2,68 r, 0,03668 моль) диметилформамида, 0,8 мл (1,32 г, 0,00862 моль) свежеперегнанной хлорокиси фосфора и раствором 2,0 г (0,00780 моль) 1фенил-2-метил-5-ацетоксииндола в 4,8 мл (4,50 r, 0,0617 моль) диметилформамида. После перемешивания реакционной смеси в течение 30 мин при 20 С перемешивают еще

2 час при 40 С, охлаждают до 20 С, выливают на смесь льда с водой (около 10 г). К массе прибавляют по каплям при перемешивании раствор З,О г (0,0750 моль) едкого натра в 17 мл воды,,разбавляют реакционную смесь с выпавшим осад ком 51 мл воды, осадок отфильтровывают, на фильтре промывают водой и сушат в вакуумном эксикаторе над хлористым кальцием. После кристаллизации из этилового спирта получают 1,14 г (49,8%) 1-фенил-2-метил 3- формил-5-ацетоксииндола, т. пл. 205,7 — 206,7 С, белые кристаллы, умеренно растворимые в метиловом и этиловом спиртах, хорошо растворимые в ацетоне, диметилформамиде и .диметилсульфоксиде.

Найдено, %: С 73,96; Н 5,10.

С is@tsOaN.

Вычислено, %: С 73,71; Н 5,15.

ИК-спектр вещества имеет полосы поглощения, характерные для СНО-группы (1657 см — ), CH3CO-группы (1754 см — ). Полоса поглощения, характерная для ОН-группы, отсутствует.

Пример 3. Аналогично примеру 1 проводят реакцию с 2,6 мл (2,55 г, 0,0337 моль) ди метил фар мамида, 0,7 мл (1,21 r, 0,00791 моль) свежеперегнанной хлорокиси фосфора,и раствором 2,0 r (0,00716 моль)

1-бензил-2-метил-5-ацетоксииндола в 4,4 мл (4,14 r, 0,0567 моль) диметилформамида. После охлаждения от 40 до 20 С реакционную смесь выливают на смесь льда и воды (около

10 г), прибавляют к ней по каплям при перемешивании раствор 2,75 г (0,0689 моль) едкого патра в 16 мл воды, разбавляют реакционную массу 47 мл воды, отделяют масло тем но-вишневого цвета от водного слоя и вызывают его кристаллизацию растиранием с петролейным эфиром. Кристаллический продукт отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакуумном эксикаторе над хлористым кальцием. После кристаллизации из этилового

50 спирта получают 1,04 r (46,7%) 1-бензопил-2метил - З-формил-5-ацетоксииндола, т. пл.

212,7 — 213,7 С, белые кристаллы, умеренно растворимые в метиловом и этиловом спиртах, хорошо растворимые в ацетоне, димегилформамиде, диметилсульфоксиде.

Найдено, %: С 74,58; Н 6,00.

С19НдОЭК.

Вычислено, %: С 74,25; Н 5,58, ИК-спектр вещества имеет полосы поглощения, характерные для СНО-группы .(1657 см — ), СНЗСО-группы (1754 см ). Полоса поглощения, характерная для ОН-группы, отсутствует. ,Пример 4. В реа|кционную колбу с обратным холодильником, снабженным трубкой с натронной известью, вносят 0,5 г (0,002165 моль) 1,2-диметил-З-формил-5-ацетоксииндола и 29 мл 10%-ного раствора едкого кали в метиловом спирте. Смесь к ипятят на бане с температурой 70 С 30 мин, охлаждают, фильтруют о бразовавшийся лимонножелтый раствор, разбавляют фильтрат 360 мл воды и подкисляют уксусной кислотой до слабокислой реакции (рН 6). Выделившийся белый осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакуумном эксикаторе над хлористым кальцием. Выход 1,2-диметил-3формил-5-оксииндола 0,35 г (85,4%) т. Пл.

264,5 — 265,5 С, белые кристаллы, умеренно растворимые в метиловом и этиловом спиртах, хорошо растворимые в ацетоне, диметилфо рмамиде и диметилсульфоксиде. Вещество не дает депрессии температуры плавления в смеси с чистым 1,2-диметил-З-формил-5-оксииндолом, полученном в примере 7, который также имеет т. пл. 264,5 — 265, 5 С.

ИК-спектр вещества имеет полосы поглощения, характерные для СН-группы (1610 см — ) и ОН-группы (3190 см — ), Полоса поглощения, характерная для СН СО-группы, отсутствует. ИК-спектр вещества полностью совпадает с ИК-спектром 1,2-диметил-3формил-5-оксииндола, полученного в примере 7, Пример 5. Аналогично примеру 4 проводят реакцию щелочного гидролиза с 0,22 г (0,000751 моль) 1-фенил-2-метил-3-формил-5ацетоксииндола и 10 мл 10% -ного раствора едкого кали в метиловом спирте, раз|бавляя реакционную смесь перед подкислен ием уксусной кислотой до рН 6 125 мл воды. После кристаллизации из этилового спирта получают 0,09 г (53,0%) 1-фенил-2-метил-3-формил5-оксииндола, т .пл. 261,3 — 262,3 С, белые к ристаллы, умеренно растворимые в метиловом и этиловом спиртах, ацетоне и бензоле, хорошо растворимые в диметилформамиде и диметилсульфоксиде.

Найдено, %: С 76,25; Н 5,05; N 5,56.

С еН зОяК.

Вычислено, %: С 7i6,48; Н 5,22; N 5, 57.

ИК-спектр вещества имеет полосы поглощения, характерные для СНО-груггпы (1620 см — ) и ОН-группы (3220 см — ). Полоса поглоще436820

5 ния, характерная для СНЭСО-группы, отсутствует. ИК-спектр вещества полезностью совпадает с ИК-спектром 1-фенил-2-метил-3-формил-5-оксииндола, полученного в примере 8. ,Спектр ПМР в D-ДМСΠ— СС14 (1: 1), б, м. д.: дублет Н7 6,80 (1Н7Нб 8,5 гц); квартет Н„. 6,60 (JH H42,5 гц, 1Н Н78,5 гц), мультиплсг Н» и протоны Ph ядра в интервале 7,30 — 7,75; сиглеты 2,50 (2-СНЗ), 10,09 (3-CH0) .

Пример 6. Аналогично примеру 4 проводят реакцию щелочного гидролиза с 0,5 г (0,00163 моль) 1-бензил-2-метил-3-формил-5ацетоксииндола и 21,7 мл 10 /о-ного раствора едкого кали в метиловом спирте и разбавляют реакционную смесь перед подкислением уксусной кислотой до рН 6 271 мл воды.

После иристаллизации из этилового спирта получают 0,30 г (69, 5 /о) 1-бензил-2-метил-3формил-5-оксииндола, т. пл. 251,9 †2,9 С, светлые кристаллы с сероватым оттенком, умеренно растворимые в метиловом и этиловом спиртах, хорошо растворимые в ацетоне, диметилформамиде и диметилсульфоксиде.

Найдено, /о. -С 77,16; Н 5,54; N 5,35; 5, 44.

С 7Н д021х1.

Вычислено. о/,: С 76,96; Н 5,70; N 5,28.

ИК-спектр вещества имеет полосы поглощения, характерные для СНО-группы (1630 см — ) и ОН-группы (3i190 см — ). Полоса поглощения, характерная для СНЗСО-группы, отсутствует. ИК-спектр вещества полностью совпадает с ИК-спекром 1-бензил-2-метил-.3-формил- 5-оксииндола, полученного в примере 9.

Спектр ПМР в D-ДМСО, б, и. д.: дублет

Н4 7,53 (JH4Ht;-2,5 гц); квартет Нб 6,62 (JHgH4- 2,5 гц, 1Н Н7-8,5 гц); дублет

Н7 7,11 (1Н Н 8,5 гц); мультиплет Ph

6,90 — 7,45; синглеты 5,40 (N-СН2), 2,61 (2-СНз), 1 0,03 (З-СНО).

П р и м eip 7. Аналогично примеру 1 проводят реакцию с 3,6 мл (3,38 г, 0,0463 моль) диметилформамида, 1,0 мл (1,67 r, 0,01087 моль) свежеперегнанной хлорокиси фосфора и раствором 2,0 г (0,00984 моль) 1,2-диметило-ацетоксииндола в 4,1 мл (3,88г, 0,0533 моль) диметилформамида. Реакционную смесь после охлаждения до 20 С выливают на смесь льда с водой (около 14 г), к смеси прибавляют по каплям при перемешивании раствор 3,78 г (0,0945 моль) едкого натра в 21 мл воды, в результате чего выделяется белый осадок.

Реакционную массу разбавляют 21 мл воды.

Спустя непродолжительное время (около

15 мин) осадок полностью растворяется. Раствор отфильтровывают, подкисляют уксусной кислотой до рН 6, выделившийся осадок отфильтровывают, на фильтре промывают водой и сушат в вакуумном эксикаторе над хлористым кальцием. После кристаллизации из этилового спирта получают 1,12 г (60,1 /о) 1,2диметил-3-формил-5-оксииндола, т. пл. 264,5—

265,5 С, белые кристаллы, трудно растворимые в эфире, умеренно растворимые в метиловом и этиловом спиртах, хорошо раствори5

З0

65 мые в ацетоне, диметилформамиде, диметилсульфоксиде.

Найдено, %. С 70,06; Н 5,54; N 7,17.

С„Н„О,Х.

Вычислено, о/о. С 69,83; Н 5,86; N 7,40.

ИК-спектр вещества имеет полосы поглощения, характерные для СНО-группы (1 610 см — ) и ОН-группы (3190 см — ). Полоса поглощения, характерная для СНзСО-группы, отсутствует.

Спектр ПМР в D-ДМСО, б, м. д.: дублет

Н4 7,51 (JH4Hq2,5 гц); квартет Н 6,69 (JHgH4 2,5 гц, 1Н Н7 8,5 гц); дублет

Н7 7,30 (1НбНТ 8,5 гц); синглеты 2,62 (N-СНз), 3,64 (2-СНз), 9,95 (НСО).

Пример 8. Проводят реакцию так, как описано в примере 2, с теми же количествами реагентов, но после прибавления водного раствора едкого натра и разбавления водой реакционную смесь нагревают до 100 С при перемешивании. При этом осадок 1-фенил-2метил — 3 - формил-5-ацетоксииндола частично переходит в раствор. При охлаждении реакционной смеси выделяется 1-фенил-2-метил-3формил-5-окси индол, который отфильтровывают, на фильтре промывают водой и сушат в вакууме над хлористым кальцием. После кристаллизации из этилового спирта получают

1,6 г (55,0 /о ) 1-фенил-2-метил-3-формил-5-оксииндола, т. пл. 261,4 — 262,4 С. Вещество не дает депрессии температуры плавлен ия в смеси с 1-фенил-2-метил-3-формил-5-оксииндолом, полученным в примере 5. ИК-спектр вещества полностью совпадает с ИК-спектром 1-фенил2-метил-З-фор мил-б-оксииндола, полученного в примере 5. ИК-спектр вещества имеет полосы поглощения, характерные для СНО-группы (1620 см — ) и ОН-группы (3220 см — ). Полоса поглощения, характерная для СНЗСОгруппы, отсутствует.

Пример 9. Проводят реакцию та к, как описано в примере 3, с теми же количествами реагентов, но после прибавления водного раствора едкого натра и разбавления водой реакционную смесь нагревают до 100 С при пе ремешивании. При этом осадок 1-бензил2-метил-3-формил-5-ацетоксииндола частично переходит в раствор темно-вишневого цвета, при охлаждении реакционной смеси выделяется 1-бензил-2-иетил-3-формил-5-оксииндол, который отфильтровывают, на фильтре промывают водой и сушат в вакууме над хлористым кальцием. После кристаллизации из этилового спирта получают 0,91 г (48,0 /О) 1-бензил-2метил-3-формил-5-оксииндола, т. пл. 251,9—

252,9 С. Вещество не дает депрессии температуры плавления в смеси с 1-бензил-2-метил-3формил-5-оксииндолом, полученным в примере 6. ИК-спектр вещества полностью совпадает с ИК-спектром 1-бензил-2-метил-3-формил5-окоииндола, полученного в примере 6. ИКспектр вещества имеет полосы поглощения, характерные для СНО-группы (1630 см — ) и

ОН-группы (3190 см — ). Полоса поглощения, характерная для СН СО-группы, отсутствует.

436820

Предмет изобретения

Составитель И. Бочарова

Техред А. Дроздова

Корректоры: Л. Котова и Н. Ау к

Редактор О. Кузнецова

Заказ 3468/13 Изд. М 91 Тираж 506 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская наб,,д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

Способ получения производных 3- формил5-о кси- (ацилокси) индолов общей формулы где Я вЂ” водород, алкил, арил, аралкил, ацил;

R — водород, ацил, отличающийся тем, что соответствующие производные 5-ацилоксииндолов формилируют действием хлорокиси фосфора и диметилформамидом, полученную,реакционную смесь обрабатывают водным раствором едкой щелочи и образовавшийся при этом целевой продукт выделяют в свободном виде или гидролизуют в присутст30 вии щелочных агентов.