Способ получения -(фурил-метил)морфинанов

Способ получения -(фурил-метил)морфинанов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

н1 -437-285

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕН ИЯ

Ссиоз Созетскии

Социалистическии

Республин

К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 18.05.72 (21) 1785912/23-4 (32) Приоритет (51) M. Кл. С 07d 43/32

С 07й 99/04

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам иэооретений и открытий (53) УДК 547.94.07 (088.8) Опубликовано 25.07.74. Бюллетень № 27

Дата опубликования описания 28.01.75 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Альберт Мерц, Адольф Лангбейн, Гельмут Вик и Клаус Штокхаус (ФРГ) Иностранная фирма

«К. Х. Берингер Зон» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ У-(ФУРИЛ-МЕТИЛ)-МОРФИ НАНОВ (2) 10 в которой R означает атом водорода, алкильную, аралкильную или ацильную группу, 1s подвергают взаимодействию с четвертичной аммониевой солью формулы I II (+) н-,П,н-.сн,- 1: -г A (з>

0 — 11; — — R, 20 в которой R означает атом водорода или метильную, или ацетильную группу, а R> представляет собой атом водорода, метильную или этильную группу, 30

Изобретение относится к способу получения новых производных морфинанов, а именно

N-(фурил-метил) - морфинанов, обладающих ценными терапевтическими свойствами.

Предлагаемый способ основан на известной реакции алкилирования аминов с помощью четвертичных солей аммония.

Применив известную реакцию к соответствующему нор-морфинану и четвертичной аммониевой соли, содержащей в качестве компоненты фурилметильную группу, получают новые N-фурил-метильные производные морфинанов, обладающие высокой физиологической активностью.

Описывается способ получения N- (фурил-метил) -морфинанов общей формулы 1 или их солей, заключающийся в том, что морфинан формулы II в которой Z означает атом водорода, метильную или этильную группу, d, А представляет собой анион неорганической или органической кислоты, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли известными приемами.

437285

25

R 0

50

Если необходимо получить соединения формулы I, где Я означает атом водорода, отщепляют алкильную или ацильную группу в получаемых соединениях. Для получения соединения формулы 1, где К означает метильную или ацетильную группу, метилируют или ацетилируют образующиеся соединения.

Взаимодействие обычно проводят в инертном растворителе, например диметилформамиде, при повышенной температуре, предпочтительно 100 — 200"С. Четвертичную аммониевую соль (или применяемое четвертичное аммониевое основание) берут в рассчитанном количестве или в избытке, предпочтительно до

3 моль»а каждый моль морфинана формулы ll. Обработку реакционной смеси, выделеление и очистку продукта реакции осуществляют обычным способом.

Пример 1. (+) -N- (фурфурил) -3-оксиморфинан.

2,43 г (0,01 моль) (+) -3-оксиморфинана с 8,0 г (0,03 моль) иодида фурфурил-триметиламмония в 5 мл диметилформамида нагревают при перемешивании в течение 1,5 час до 150 C. Затем растворитель отгоняют в вакууме. Остаток встряхивают с 50 мл хлороформа и 25 мл 2н. аммиака. Хлороформную фазу отделяют, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме.

Остаток можно кристаллизовать непосредственно, однако рекомендуется предварительная очистка над окисью алюминия, причем растворяют в 25 мл хлороформа, фильтруют на колонке с 75 г А1 0з (активность III, нейтральная) и дополнительно промывают хлороформом, после чего объединяют с чистым продуктом реакции и упаривают в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из бензола/петролейного эфира.

Выход 1,2 r (37% от теоретического); т. пл.

204 — 206 С, после перекристаллизации 206—

207 С.

Пример 2. N (3-фурил-метил) -3-оксиморфинан. а. Хлорид N- (2-фенил-этил) -N- (3-фурил-метил) -З-оксиморфинана.

1,74 г (5,0 ммоль) N-(2-фенил-этил)-3-оксиморфинана в течение 5 дней кипятят с обратным холодильником в 30 мл абсолютного ацетона с 0,65 r (5,5 ммоль) 3-хлорметилфурана и 01 г К1. Реакционную смесь упаривают и остаток растворяют в 10 мл ацетона. При охлаждении кристаллизуется четвертичная соль, которую отсасывают, промывают ацетоном и сушат при 80 С. Выход 1,5 r (65,5% от теоретического); т. пл. 182 С. б. N- (3-фурил-метил) -З-оксиморфинан.

1,5 г (3,23 ммоль) четвертичной соли в течение 2 час кипятят с обратным холодильником с 50 мл 3 í. NaOH. После охлаждения реакционную смесь подкисляют 2 í. НС1 и затем при помощи концентрированного аммиака делают аммиачно-щелочным. Экстрагируют три раза хлороформом, объединенные хлороформ4 ные экстракты промывают водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме.

Остаток растворяют в 20 мл хлороформа и раствор хроматографируют на колонке с 20 r

5 окиси алюминия -(активность Ш, нейтральная). Сперва элюируют хлороформом, затем хлороформом +1% метанола.

Элюаты объединяют с чистым веществом и упаривают в вакууме. Остаток перекристалли10 зовывают из водного метанола. Выход 0,25 r (24% от теоретического); т. пл. 205 С, после перекристаллизации 206 С, Предмет изобретения

Способ получения N- (фурил-метил) -морфинанов общей формулы 1 в которой R означает атом водорода или метильную, или ацетильную группу, а К представляет собой атом водорода, метильную

30 или этильную группу, или их солей, отличающийся тем, что морфинан формулы II в которой R означает атом водорода, алкильную, аралкильную или ацильную группу, подвергают взаимодействию с четвертичной

45 аммониевой солью формулы III в которой Z означает атом водорода, метильную или этильную группу, а А представляет собой анион неорганической или органи55 ческой кислоты, если хотят получить соединение формулы I, где R означает атом водорода, то образующиеся соединения, содержащие алкильные или ацильные группы, омыляют, если же хо60 тят получить соединение формулы 1, где R означает метильную или ацетильную группу, то образующиеся соединения, имеющие в качестве радикала R атом водорода, подвергают метилированию или ацетилированию, или получа65 ют соли и выделяют известными приемами.